CN115215847B 一类kras-sos1抑制剂、其制备方法及其应用 （中国科学院上海药物研究所）

WO2018215798A1,2018.11.US3184462A,1965.05.18WO2018172250A1,2018.09一类KRAS-SOS1抑制剂、其制备方法及其应用本发明公开了一类KRAS-SOS1抑制剂、其制备方法及其应用，该抑制剂结构如式I所示，式2AB5.如权利要求1-3任一项所述的化合物或权在于，用于制备预防和/或治疗KRAS信号转导通路相关的细胞增殖疾病的药物；用于制备KRAS-SOS1蛋白-蛋白相互作用抑制剂；或用于制备预防和/或治疗KRAS突变引起的疾病的34[0002]鼠肉瘤病毒癌基因(Ra时，处于非激活状态(关)。鸟嘌呤核苷酸转换因子(guaninenucleotideexchange[0003]Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(KirRAS蛋白家族中的重要一员，KRAS突变是多种肿瘤诱发的原因。当KRAS基因发生突变后，[0005]2020年10月，勃林格殷格翰宣布首个SOS1蛋白抑制剂BI1701963进入临床研发阶结构多样和活性较好的KRAS-SOS1抑制[0006]本发明的目的在于提供了一类具有抑制KRAS-SOS1蛋白-蛋白相互作用活性的化5R1独立地选自下组：取代或未取代的C1-C6烷22；A6789的药物组合物用途，用于制备预防和/或治疗KRAS信号转导通路相关的细胞增殖疾病的药分化合物可显著抑制KRASG12C依赖性肿瘤细胞MIAPaCa-2和NCI-H358的增殖，该结果为n-PrO,[0058]术语“C1-C6亚烷基”是指C1-C6烷基失去一个氢原子之后形成的基团，例如-2CH2-CH2232CBr33CH23CH2112中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。[0110]用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、HNMR(500MHz,DMSO-HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.55(s,1H),+。HNMR(500MHz,Chloroform-+。HNMR(500MHz,Chloroform-d6):δ8.94(t,J＝1.8Hz,[0146]第四步：向7(1.7g)的1,4-二氧六环(20ml)的溶液中，加入4.0N的盐酸溶液+。+。[0158]第二步：同实施例2第一步制备得16。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.60(t,J=+。+。液于80℃下反应直至TLC检测原料反应完全。向混合液中加入大量碳酸钠饱和水溶液调节+。[0180]同21的制备方法制备得到24。同实施例10制备化合物A21。1HNMR(500MHz,+。+。+。[0191]第六步：同实施例2第一步制备得31。1H[0208]用超声波纳升液体处理系统将上述稀释好的化合物从Echo384孔板中转移75nL[0222]用酶标仪SpectraMaxParadigm连续读取2小时内(每5分钟读取一次)荧光信号数[0231]处于对数生长期的MIAPaCa-2和NCI-H358细胞按每孔3000个细胞左右密度接种[0239]由以上可见，所测试的化合物对KRASG12C的GDP/GTP交换速率有一定的抑制活[0242]化合物对MIAPaCa-2(A)和NCI-H358(B