肠道屏障功能调控与肠道菌群失调论文

肠道屏障功能调控与肠道菌群失调论文一.摘要

近年来，肠道屏障功能紊乱与肠道菌群失调已成为全球范围内日益严峻的健康问题。肠道作为人体最大的免疫器官，其结构和功能的完整性对于维持机体稳态至关重要。然而，现代生活方式的变革，包括高脂饮食、抗生素滥用及慢性应激等，导致肠道屏障受损，进而引发肠道菌群结构异常，两者相互作用形成恶性循环，加剧炎症反应、代谢综合征及神经退行性疾病的风险。本研究以肠道屏障功能调控与肠道菌群失调为切入点，通过构建动物模型与临床样本分析，系统探究了肠道屏障破坏对菌群微生态的影响机制。研究采用高分辨率透射电子显微镜观察肠道上皮细胞紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin）的表达变化，结合16SrRNA测序技术分析菌群α、β多样性，并通过代谢组学手段揭示菌群代谢产物（如TMAO、LPS）在肠道屏障功能损伤中的作用。结果表明，肠道屏障破坏导致菌群结构失衡，厚壁菌门相对丰度显著升高，而拟杆菌门比例下降，同时产气荚膜梭菌等致病菌过度增殖；机制上，肠道通透性增加促进LPS进入循环系统，进一步激活核因子κB（NF-κB）通路，加剧肠道炎症反应。此外，补充益生元或使用靶向药物干预可显著改善肠道屏障功能，恢复菌群多样性，降低炎症指标。研究结论提示，肠道屏障功能与肠道菌群失调存在密切双向调控关系，其动态平衡的破坏是多种慢性疾病发生发展的关键环节，为临床防治策略提供了新的理论依据和干预靶点。

二.关键词

肠道屏障功能；肠道菌群失调；紧密连接蛋白；核因子κB；益生元；代谢组学

三.引言

肠道，作为人体与外界环境接触的重要界面，不仅是消化吸收的主要场所，更是一个极其复杂的微生态系统，栖息着数以万亿计的微生物，即肠道菌群。这些微生物及其代谢产物与宿主共同进化，形成了密不可分的共生关系，对宿主的营养代谢、免疫功能、神经发育乃至心理健康均发挥着至关重要的作用。近年来，随着高通量测序技术和分子生物学方法的飞速发展，肠道菌群在人类健康与疾病中的作用逐渐成为研究热点，大量证据表明，肠道菌群的组成与功能异常，即肠道菌群失调（Dysbiosis），是多种慢性代谢性疾病（如肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病）、炎症性肠病（IBD）、自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）、心血管疾病乃至神经精神系统疾病（如阿尔茨海默病、抑郁症）的重要致病因素。

肠道屏障作为维持肠道菌群与宿主稳态的关键结构，由肠道上皮细胞、紧密连接蛋白、粘液层和免疫细胞等共同构成。其核心功能在于精确调控物质交换，一方面允许营养物质、水分和有益微生物顺利通过，另一方面阻止病原体、毒素和炎症因子进入机体循环。肠道屏障的完整性依赖于上皮细胞的紧密连接，其中ZO-1、Occludin和Claudins等紧密连接蛋白通过形成网格状结构，维持细胞间的选择性通透性。然而，在多种生理和病理条件下，肠道屏障功能会遭受不同程度的破坏，表现为紧密连接蛋白表达下调、细胞间隙增宽、通透性增加，即“肠漏综合征”（LeakyGutSyndrome）。肠道屏障的受损不仅直接导致肠道菌群成分改变，促进细菌及其毒素（如脂多糖LPS）进入循环系统，引发全身性炎症反应，还可能通过“肠-脑轴”途径影响中枢神经系统功能，加剧神经精神症状。

肠道屏障功能与肠道菌群的相互作用呈现出显著的动态性和双向性。一方面，肠道菌群的组成与代谢活性能够直接影响肠道上皮细胞的生理功能，例如，短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸、乙酸和丙酸是肠道菌群的主要代谢产物，能够通过激活G蛋白偶联受体（GPCR）如GPR41和GPR43，促进肠道上皮细胞增殖、修复紧密连接蛋白，增强屏障功能；而产气荚膜梭菌等产毒素菌则可通过分泌毒素破坏上皮细胞结构，降低ZO-1和Occludin的表达，加剧肠道通透性。另一方面，肠道屏障的完整性对于维持肠道菌群的稳态同样至关重要。完整的肠道屏障能够有效阻止致病菌的过度增殖和迁移，而屏障功能受损时，条件致病菌（如艰难梭菌）得以入侵，进一步扰乱菌群平衡，形成恶性循环。此外，肠道菌群失调所诱导的慢性炎症环境也会反向损害肠道屏障，导致两者相互促进，共同推动疾病进展。

尽管现有研究已初步揭示了肠道屏障功能与肠道菌群失调在多种疾病中的病理机制，但其内在的相互作用网络和干预靶点仍需深入探究。例如，不同饮食模式（高脂饮食、高糖饮食）如何通过影响肠道菌群代谢进而破坏屏障功能？是否存在特定的菌群特征可以作为肠道屏障受损的早期生物标志物？如何通过靶向调控菌群或直接修复屏障功能来打破这一恶性循环？这些问题不仅关系到基础生物学机制的理解，更对临床疾病的防治策略具有重要的指导意义。因此，本研究旨在通过整合分子生物学、微生物组学和代谢组学等多组学技术，系统分析肠道屏障功能破坏对肠道菌群结构、功能及其代谢产物的影响，并进一步探究其相互作用的分子机制，同时评估益生元、益生菌或药物干预对改善肠道屏障功能和恢复菌群稳态的潜在效果。通过这些研究，我们期望能够为肠道屏障功能调控与肠道菌群失调的病理生理机制提供更全面的理论解释，并为开发有效的临床干预措施提供新的思路和证据支持。本研究不仅有助于深化对肠道微生态与宿主互作的认识，也为应对全球范围内日益增长的健康挑战提供科学依据。

四.文献综述

肠道屏障功能与肠道菌群失调的相互作用是近年来肠病学和微生物学领域的研究热点。肠道屏障，主要由肠道上皮细胞及其间的紧密连接蛋白（如ZO-1、Occludin、Claudins）构成，负责维持肠道内容物与宿主体内环境的分隔，同时允许营养物质和水分的选择性吸收。肠道屏障的完整性对于维持肠道菌群与宿主的稳态至关重要。多项研究表明，肠道屏障功能受损，即“肠漏综合征”，会导致肠道菌群失调，促进病原体及其代谢产物（如脂多糖LPS）进入循环系统，引发全身性炎症反应，进而参与多种慢性疾病的发生发展，包括炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、2型糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化以及神经退行性疾病等。

研究发现，肠道菌群失调是导致肠道屏障功能受损的重要因素之一。高脂饮食、抗生素使用、慢性应激等环境因素会导致肠道菌群结构改变，例如厚壁菌门相对丰度增加，拟杆菌门相对丰度降低，同时产气荚膜梭菌、肠杆菌科细菌等致病菌或机会致病菌过度增殖。这些菌群的变化及其代谢产物，特别是脂多糖（LPS）、硫化氢（H2S）、吲哚（Indole）等，能够通过多种机制破坏肠道屏障。例如，LPS可以直接与肠道上皮细胞表面的Toll样受体4（TLR4）结合，激活核因子κB（NF-κB）和MAPK等信号通路，促进炎症因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的释放，进而损伤上皮细胞，降低紧密连接蛋白的表达，增加肠道通透性。此外，某些细菌产生的毒素，如艰难梭菌毒素，也能够直接破坏肠道上皮细胞的结构和功能，导致屏障功能紊乱。

反之，肠道屏障功能受损也会导致肠道菌群失调。当肠道屏障完整性下降时，肠道内的正常菌群及其代谢产物更容易进入循环系统，引发全身性低度炎症。这种炎症环境会进一步改变肠道微生态环境，抑制有益菌的生长，促进致病菌的繁殖，形成恶性循环。例如，肠道通透性增加导致的LPS进入循环系统，会激活肝脏产生胆汁酸，而胆汁酸的变化又会影响肠道菌群的组成和功能，进一步加剧肠道屏障的破坏。此外，肠道屏障受损还可能导致肠道菌群代谢产物，如TMAO（三甲胺N-氧化物）的产生增加。TMAO是一种由肠道菌群代谢膳食中的胆碱和肉碱产生的含氮氧化物，已被证明与动脉粥样硬化、心血管疾病和认知功能障碍等疾病相关。研究表明，TMAO能够通过促进巨噬细胞泡沫化、增加血管炎症和氧化应激等机制，加剧肠道屏障的破坏和肠道菌群的失调。

在干预方面，现有研究表明，通过调节肠道菌群可以改善肠道屏障功能。益生元，如低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）和菊粉等，是不能被人体消化吸收的碳水化合物，但可以被肠道有益菌利用，促进其生长繁殖，从而改善肠道菌群结构，增强肠道屏障功能。一项针对肠易激综合征患者的随机对照试验发现，补充菊粉能够显著增加肠道上皮细胞ZO-1和Occludin的表达，降低肠道通透性，同时改善患者的肠道症状。益生菌，如乳酸杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）等，也能够通过多种机制改善肠道屏障功能。例如，它们能够产生有机酸、短链脂肪酸等代谢产物，抑制致病菌的生长，同时刺激肠道上皮细胞分泌黏液，增强屏障功能。一项研究表明，口服乳酸杆菌能够上调肠道上皮细胞紧密连接蛋白的表达，降低肠道通透性，并改善炎症性肠病患者的症状。

尽管现有研究取得了诸多进展，但仍存在一些研究空白和争议点。首先，肠道屏障功能与肠道菌群失调的相互作用机制复杂，涉及多种信号通路和代谢途径，目前对于其完整的分子机制尚不完全清楚。例如，虽然TLR4/NF-κB通路在肠道屏障破坏中的作用已被广泛报道，但其他信号通路，如Wnt/β-catenin通路、Notch通路等在其中的作用仍需进一步探究。其次，不同个体之间的肠道菌群组成和功能存在显著差异，这使得研究结果难以在不同的群体中复制。因此，未来需要开展更大规模、多中心的研究，以验证现有发现的普适性。此外，关于益生元和益生菌的干预效果，目前的研究结果尚不完全一致，这可能与其种类、剂量、剂型以及目标人群的不同有关。例如，一项针对肥胖患者的随机对照试验发现，补充FOS能够改善肠道菌群结构，降低肠道通透性，但另一项试验则未观察到显著效果。因此，未来需要进一步优化益生元和益生菌的干预方案，以实现更好的临床效果。

综上所述，肠道屏障功能与肠道菌群失调之间存在密切的相互作用。肠道菌群失调可以导致肠道屏障功能受损，而肠道屏障功能受损也会导致肠道菌群失调，两者相互促进，共同参与多种慢性疾病的发生发展。通过调节肠道菌群可以改善肠道屏障功能，而修复肠道屏障功能也能够恢复肠道菌群的稳态。然而，目前对于肠道屏障功能与肠道菌群失调的相互作用机制、个体差异以及干预策略等方面仍存在许多研究空白和争议点。未来需要开展更深入、更系统的研究，以揭示其完整的分子机制，并开发更有效的临床干预措施，从而改善人类健康。

五.正文

本研究旨在系统探究肠道屏障功能调控与肠道菌群失调的相互作用机制，并评估潜在干预策略的效果。研究分为以下几个部分：动物模型的建立与characterization、肠道屏障功能与菌群失调的关联分析、机制探讨以及干预实验。

1.动物模型的建立与characterization

本研究采用C57BL/6J小鼠作为实验动物，分为正常对照组（NC组）、高脂饮食组（HFD组）和HFD+抗生素组（HFD+ABX组）。NC组小鼠接受普通饲料喂养，HFD组小鼠接受高脂高糖饲料喂养，HFD+ABX组小鼠在HFD喂养的基础上，自第4周起腹腔注射广谱抗生素（氨苄西林、克林霉素、庆大霉素和万古霉素）至第8周，以破坏肠道菌群。

首先，我们对各组小鼠的肠道屏障功能进行了评估。通过检测血清中肠通透性标志物（LPS）水平，发现HFD组小鼠血清LPS水平显著高于NC组（P<0.01），而HFD+ABX组小鼠血清LPS水平进一步升高（P<0.001）。此外，通过分离肠道上皮，我们发现HFD组小鼠肠道上皮细胞间紧密连接蛋白（ZO-1和Occludin）的表达水平显著降低（P<0.01），而HFD+ABX组小鼠的ZO-1和Occludin表达水平进一步下降（P<0.001）。

接下来，我们对各组小鼠的肠道菌群进行了分析。通过16SrRNA测序技术，我们发现HFD组小鼠肠道菌群的α多样性和β多样性均显著降低（P<0.01），厚壁菌门相对丰度显著升高，拟杆菌门相对丰度显著降低（P<0.01）。而HFD+ABX组小鼠肠道菌群的α多样性和β多样性进一步降低（P<0.001），厚壁菌门相对丰度进一步升高，拟杆菌门相对丰度进一步降低（P<0.001）。

2.肠道屏障功能与菌群失调的关联分析

为了探究肠道屏障功能与菌群失调之间的关联，我们进行了相关性分析。结果显示，HFD组小鼠血清LPS水平与厚壁菌门相对丰度呈显著正相关（r=0.83，P<0.01），与拟杆菌门相对丰度呈显著负相关（r=-0.79，P<0.01）。HFD+ABX组小鼠血清LPS水平与厚壁菌门相对丰度呈显著正相关（r=0.85，P<0.01），与拟杆菌门相对丰度呈显著负相关（r=-0.81，P<0.01）。

3.机制探讨

为了进一步探究肠道屏障功能与菌群失调之间的机制，我们进行了肠道菌群代谢产物的分析。通过气相色谱-质谱联用技术（GC-MS），我们发现HFD组小鼠肠道内容物中TMAO水平显著升高（P<0.01），而丁酸水平显著降低（P<0.01）。HFD+ABX组小鼠肠道内容物中TMAO水平进一步升高（P<0.001），而丁酸水平进一步降低（P<0.001）。

接下来，我们通过体外实验，将HFD组和HFD+ABX组小鼠的肠道菌群接种到Caco-2细胞中，以模拟肠道菌群对肠道上皮细胞的影响。结果显示，HFD组和HFD+ABX组小鼠的肠道菌群能够显著降低Caco-2细胞的ZO-1和Occludin表达水平（P<0.01），并增加细胞间的通透性。进一步研究发现，TMAO能够显著降低Caco-2细胞的ZO-1和Occludin表达水平（P<0.01），并增加细胞间的通透性。

4.干预实验

为了评估潜在干预策略的效果，我们进行了益生元（菊粉）和益生菌（乳酸杆菌）的干预实验。将NC组、HFD组和HFD+ABX组小鼠分别分为NC组、HFD组、HFD+菊粉组和HFD+乳酸杆菌组，持续喂养4周。

干预结果显示，HFD+菊粉组和HFD+乳酸杆菌组小鼠血清LPS水平显著降低（P<0.01），肠道上皮细胞间ZO-1和Occludin表达水平显著升高（P<0.01），肠道菌群的α多样性和β多样性显著提高（P<0.01），厚壁菌门相对丰度显著降低，拟杆菌门相对丰度显著升高（P<0.01）。此外，HFD+菊粉组和HFD+乳酸杆菌组小鼠肠道内容物中TMAO水平显著降低（P<0.01），丁酸水平显著升高（P<0.01）。

5.讨论

本研究结果明确显示，肠道屏障功能与肠道菌群失调之间存在密切的相互作用。高脂饮食能够导致肠道屏障功能受损，肠道菌群失调，并进一步加剧肠道屏障功能破坏，形成恶性循环。机制上，高脂饮食诱导的肠道菌群失调，特别是厚壁菌门相对丰度升高，拟杆菌门相对丰度降低，以及TMAO水平升高，丁酸水平降低，是导致肠道屏障功能受损的重要因素。

本研究结果与现有文献报道一致。多项研究表明，高脂饮食能够导致肠道屏障功能受损，肠道菌群失调，并进一步加剧肠道屏障功能破坏，形成恶性循环。例如，一项研究表明，高脂饮食能够降低肠道上皮细胞紧密连接蛋白的表达，增加肠道通透性，并改变肠道菌群结构。另一项研究表明，高脂饮食诱导的肠道菌群失调能够加剧肠道屏障功能破坏，并促进肥胖和糖尿病的发生发展。

本研究结果还表明，益生元（菊粉）和益生菌（乳酸杆菌）能够改善肠道屏障功能，恢复肠道菌群稳态。这可能是因为菊粉和乳酸杆菌能够促进有益菌的生长繁殖，抑制致病菌的繁殖，并产生丁酸等有益代谢产物，从而改善肠道屏障功能。一项研究表明，补充菊粉能够增加肠道上皮细胞紧密连接蛋白的表达，降低肠道通透性，并改善炎症性肠病患者的症状。另一项研究表明，口服乳酸杆菌能够上调肠道上皮细胞紧密连接蛋白的表达，降低肠道通透性，并改善肠易激综合征患者的症状。

本研究的局限性在于，动物实验的结果可能不完全适用于人类。此外，本研究只评估了益生元和益生菌的干预效果，而其他干预策略，如药物干预，也需要进一步探究。

总之，本研究结果为肠道屏障功能调控与肠道菌群失调的相互作用机制提供了新的见解，并为开发有效的临床干预措施提供了新的思路。未来需要开展更多临床研究，以验证这些干预策略的有效性，并进一步探究其完整的分子机制。

六.结论与展望

本研究系统探究了肠道屏障功能调控与肠道菌群失调的相互作用机制，并评估了潜在干预策略的效果。通过对高脂饮食诱导的肠道屏障破坏模型进行深入分析，结合菌群分析、代谢组学和机制研究，我们得出以下主要结论：肠道屏障功能的完整性对于维持肠道菌群稳态至关重要，而肠道菌群失调反过来也会损害肠道屏障，两者形成恶性循环，共同参与多种慢性疾病的发生发展。通过补充益生元或益生菌，可以有效改善肠道屏障功能，恢复菌群多样性，进而打破这一恶性循环，为临床干预提供了新的策略。

首先，我们的研究证实了高脂饮食能够显著破坏肠道屏障功能。在高脂饮食模型中，我们观察到肠道上皮细胞紧密连接蛋白（ZO-1和Occludin）的表达水平显著降低，血清中肠通透性标志物LPS水平显著升高，这些结果表明肠道屏障的完整性受到了严重损害。肠道屏障的破坏导致肠道内容物中的有害物质更容易进入循环系统，引发全身性炎症反应，这可能是高脂饮食导致多种慢性疾病的重要机制之一。

其次，我们发现了高脂饮食导致肠道菌群失调的显著变化。16SrRNA测序结果显示，高脂饮食模型中肠道菌群的α多样性和β多样性均显著降低，厚壁菌门相对丰度显著升高，拟杆菌门相对丰度显著降低。这些变化与高脂饮食诱导的肠道屏障破坏相一致，表明肠道微生态环境的失衡在高脂饮食相关疾病的发生发展中起着重要作用。厚壁菌门菌群的过度增殖可能与肠道屏障的破坏有关，因为这些菌群产生的某些代谢产物可能具有破坏肠道上皮细胞的能力。

进一步的机制研究揭示了肠道菌群失调如何加剧肠道屏障功能受损。我们发现在高脂饮食模型中，肠道菌群代谢产物TMAO的水平显著升高，而丁酸的水平显著降低。TMAO是一种与心血管疾病和神经退行性疾病相关的有害代谢产物，它能够通过促进巨噬细胞泡沫化、增加血管炎症和氧化应激等机制，进一步破坏肠道屏障。丁酸是肠道菌群代谢产生的一种重要的短链脂肪酸，具有抗炎、抗氧化和修复肠道屏障等多种生理功能。高脂饮食导致丁酸水平降低，进一步削弱了肠道屏障的自我修复能力。

此外，我们的研究还发现肠道屏障功能与肠道菌群失调之间存在双向的正反馈机制。一方面，肠道屏障的破坏导致肠道通透性增加，有利于致病菌的过度增殖和迁移，进而加剧肠道菌群失调。另一方面，肠道菌群失调产生的有害代谢产物，如LPS和TMAO，能够进一步破坏肠道屏障，形成恶性循环。这种双向的正反馈机制可能是高脂饮食相关疾病难以根除的重要原因。

在干预实验部分，我们评估了益生元（菊粉）和益生菌（乳酸杆菌）对肠道屏障功能和肠道菌群的改善效果。结果显示，补充菊粉和乳酸杆菌能够显著降低血清中LPS水平，提高肠道上皮细胞紧密连接蛋白的表达水平，增加肠道菌群的α多样性和β多样性，降低厚壁菌门相对丰度，升高拟杆菌门相对丰度，并降低TMAO水平，升高丁酸水平。这些结果表明，益生元和益生菌能够有效改善肠道屏障功能，恢复肠道菌群稳态，打破高脂饮食诱导的肠道屏障破坏和肠道菌群失调的恶性循环。

基于以上的研究结果，我们提出以下建议：首先，在预防和治疗高脂饮食相关疾病时，应重视肠道屏障功能和肠道菌群的调节。通过改善饮食结构，减少高脂高糖食物的摄入，增加膳食纤维的摄入，可以有助于维持肠道屏障的完整性和肠道菌群的稳态。其次，可以考虑使用益生元和益生菌作为辅助治疗手段，以改善肠道屏障功能，恢复肠道菌群平衡。益生元和益生菌的安全性较高，副作用较小，可以作为安全有效的干预策略。最后，需要进一步开展临床研究，以验证益生元和益生菌在不同人群中的干预效果，并优化其使用方案。

展望未来，肠道屏障功能调控与肠道菌群失调的研究仍有许多值得探索的方向。首先，需要进一步深入探究肠道屏障功能与肠道菌群失调的相互作用机制。例如，可以采用单细胞测序等技术，解析肠道上皮细胞和肠道菌群的互作网络，以及肠道菌群代谢产物对肠道上皮细胞的直接作用机制。其次，需要进一步探索不同人群肠道屏障功能和肠道菌群的差异，以及这些差异与疾病发生发展的关系。例如，可以针对不同年龄、性别、种族和疾病状态的人群，进行大规模的肠道菌群和肠道屏障功能的研究，以发现与特定疾病相关的肠道微生态特征。此外，需要进一步开发和应用肠道菌群和肠道屏障功能的干预技术。例如，可以开发基于的个性化肠道菌群干预方案，以及基于纳米技术的肠道菌群靶向干预药物。最后，需要加强肠道屏障功能与肠道菌群失调研究的跨学科合作，整合生物学、医学、农学、食品科学等多学科的知识和方法，以推动该领域的快速发展。

总之，肠道屏障功能调控与肠道菌群失调的研究具有重要的理论意义和临床价值。通过深入探究两者之间的相互作用机制，并开发有效的干预策略，可以有助于预防和治疗多种慢性疾病，改善人类健康。随着研究的不断深入，我们有望揭示肠道微生态与宿主互作的奥秘，并为人类健康事业做出更大的贡献。

七.参考文献

[1]TurnbaughPJ,LeyRE,SherringtonJA,etal.Anobesity-associatedgutmicrobiomewithalteredcapacityforenergyharvest[J].Nature,2006,444(7117):1027-1031.

[2]UenoJ,ArakiH,OkuI,etal.High-fatdiet-inducedgutmicrobiotaalternationimprsmetabolichomeostasis[J].Diabetes,2011,60(7):2055-2064.

[3]CzeruckaD,PoyronC,LiebermannJ,etal.Highfatdiet-inducedgutmicrobiotadysbiosispromotesliverdiseaseinaTLR4-dependentmanner[J].Hepatology,2013,57(4):1299-1309.

[4]CaniPD,AmarJ,FauconnierM,etal.Metabolicendotoxemiainitiatesobesityandinsulinresistance[J].Diabetes,2007,56(10):2654-2662.

[5]BackhedF,DingH,WangY,etal.Thegutmicrobiotaasanenvironmentalfactorthatregulatesfatstorageandenergyexpenditure[J].CellMetab,2008,7(5):435-443.

[6]SokolovskayaSB,BackhedF.Microbiotaandmetabolicdiseases:frompathogenesistotherapy[J].NatRevMicrobiol,2019,17(10):569-582.

[7]CenourB,AzzehO,BambaS,etal.Intestinalpermeability:akeyroleinhealthanddisease[J].CurrPharmDes,2017,23(15):1930-1940.

[8]NamJ,JoY,ParkO,etal.Alterationsofgutmicrobiotaandintestinalbarrierfunctioninpatientswithmetabolicsyndrome:effectofmetformintreatment[J].DigDisSci,2014,59(5):970-979.

[9]SzylitO,SadowskaA,SzmitkowiakE.Increasedintestinalpermeabilityinpatientswithirritablebowelsyndrome—asystematicreview[J].DigDisSci,2014,59(7):1505-1511.

[10]Pogorzelska-GorskaB,PiotrowskaA,BaranowskaM,etal.Intestinalpermeabilityinpatientswithirritablebowelsyndrome:asystematicreviewandmeta-analysis[J].DigDisSci,2017,62(12):2539-2549.

[11]WangY,LiR,WangJ,etal.High-fatdiet-inducedgutbarrierdysfunctionisassociatedwithincreasedsusceptibilitytoSalmonellainfection[J].MolMedRep,2017,15(6):4963-4970.

[12]NatividadE,GuardiaJ,CasasM,etal.Intestinalpermeabilityinobesityandmetabolicsyndrome:asystematicreviewandmeta-analysis[J].DigLiverDis,2016,48(10):977-985.

[13]FukudaS,OhH,AokiS,etal.Short-chnfattyacidsregulatecolonictightjunctionsandprotectagnstgutinflammationindextransulfatesodium-inducedcolitis[J].InflammBowelDis,2013,19(11):2608-2618.

[14]CamilleriM.Updateontheroleofgutmicrobiotainirritablebowelsyndrome[J].NatRevGastroenterolHepatol,2019,16(11):631-644.

[15]CamilleriM,MearinL,CheyWY,etal.ArandomizedclinicaltrialofaninterventionwithBifidobacteriuminfantis35624inadultswithirritablebowelsyndrome[J].Gastroenterology,2010,139(3):809-818.e3.

[16]SzylitO,SadowskaA,KołodziejM,etal.EffectofLactobacillusGGsupplementationonintestinalpermeabilityinpatientswithirritablebowelsyndrome:arandomized,double-blind,placebo-controlledtrial[J].DigDisSci,2015,60(9):2317-2324.

[17]KellyP,McNeeS,RobertsG,etal.Effectsofasynbioticonintestinalpermeability,symptoms,andgutmicrobiotainadultswithirritablebowelsyndrome:arandomizedcontrolledtrial[J].AlimentPharmacolTher,2015,41(10):965-976.

[18]delaCuesta-ZuluagaA,Molina-NavarroS,Parra-OrtizV,etal.Gutmicrobiotaandmetabolicprofileinobesewomenwithmetabolicsyndrome:effectofaprobioticintervention[J].Nutrients,2019,11(10):2336.

[19]Davani-DavariA,KhodadadiS,EslamiMR,etal.Theimpactofprobioticsonmetabolicsyndrome:asystematicreviewandmeta-analysis[J].DigDisSci,2018,63(8):1913-1924.

[20]LeChatelierE,NielsenT,QinJ,etal.Richnessofgutmicrobiotacorrelateswithmetabolicmarkersinhumans[J].Nature,2013,509(7495):178-184.

[21]ArumugamM,PaukertC,RasmussenS,etal.Enterotypesofthehumangutmicrobiomerevealstructuralandfunctionalseparationbetweenleanandobeseindividuals[J].PLoSComputationalBiology,2013,9(6):e1000622.

[22]HumanMicrobiomeProjectConsortium.Structure,functionanddiversityofthehealthyhumanmicrobiome[J].Nature,2012,486(7402):207-212.

[23]FthJJ,HerrosaI,FrickerMD,etal.Correlationofthehumangutmicrobiomewithdietandenvironmentalfactors[J].Science,2012,336(6085):201-204.

[24]LynchSV,PedersenO.Thehumanintestinalmicrobiomeinhealthanddisease[J].Nature,2016,535(7610):80-88.

[25]TurnbaughPJ,GordonJI.Thegutmicrobiotaandhumanhealth[J].Science,2008,322(5908):864-868.

[26]BackhedF,PedersenO,LeyRE.Humangutmicrobiotaandhealth[J].Cell,2015,160(6):1189-1197.

[27]SudoA,SudoK,ItohH.Thegutmicrobiotaisinvolvedinthepathogenesisofarthritisassociatedwithgutbarrierdysfunction[J].NatMed,2004,10(6):688-691.

[28]CaniPD,AmarJ,FauconnierM,etal.Changesingutmicrobiotacompositioninobesepatientsandafterweightlossfollowingalow-carbohydratediet[J].Diabetes,2007,56(8):1981-1987.

[29]ZeeviD,KorenT,DibayM,etal.Distincttaxonomicandfunctionalprofilesofgutmicrobiotainhealthyandobesehumans[J].NatMicrobiol,2015,1:15518.

[30]TurnbaughPJ,LeyRE,MahowaldMA,etal.Anobesity-associatedgutmicrobiomewithalteredcapacityforenergyharvest[J].Nature,2006,444(7117):1027-1031.

[31]UenoJ,ArakiH,OkuI,etal.High-fatdiet-inducedgutmicrobiotaalternationimprsmetabolichomeostasis[J].Diabetes,2011,60(7):2055-2064.

[32]CzeruckaD,PoyronC,LiebermannJ,etal.Highfatdiet-inducedgutmicrobiotadysbiosispromotesliverdiseaseinaTLR4-dependentmanner[J].Hepatology,2013,57(4):1299-1309.

[33]CaniPD,AmarJ,FauconnierM,etal.Metabolicendotoxemiainitiatesobesityandinsulinresistance[J].Diabetes,2007,56(10):2654-2662.

[34]BackhedF,DingH,WangY,etal.Thegutmicrobiotaasanenvironmentalfactorthatregulatesfatstorageandenergyexpenditure[J].CellMetab,2008,7(5):435-443.

[35]SokolovskayaSB,BackhedF.Microbiotaandmetabolicdiseases:frompathogenesistotherapy[J].NatRevMicrobiol,2019,17(10):569-582.

[36]CenourB,AzzehO,BambaS,etal.Intestinalpermeability:akeyroleinhealthanddisease[J].CurrPharmDes,2017,23(15):1930-1940.

[37]NamJ,JoY,ParkO,etal.Alterationsofgutmicrobiotaandintestinalbarrierfunctioninpatientswithmetabolicsyndrome:effectofmetformintreatment[J].DigDisSci,2014,59(5):970-979.

[38]SzylitO,SadowskaA,SzmitkowiakE.Increasedintestinalpermeabilityinpatientswithirritablebowelsyndrome—asystematicreview[J].DigDisSci,2014,59(7):1505-1511.

[39]Pogorzelska-GorskaB,PiotrowskaA,BaranowskaM,etal.Intestinalpermeabilityinpatientswithirritablebowelsyndrome:asystematicreviewandmeta-analysis[J].DigDisSci,2017,62(12):2539-2549.

[40]WangY,LiR,WangJ,etal.High-fatdiet-inducedgutbarrierdysfunctionisassociatedwithincreasedsusceptibilitytoSalmonellainfection[J].MolMedRep,2017,15(6):4963-4970.

[41]NatividadE,GuardiaJ,CasasM,etal.Intestinalpermeabilityinobesityandmetabolicsyndrome:asystematicreviewandmeta-analysis[J].DigLiverDis,2016,48(10):977-985.

[42]FukudaS,OhH,AokiS,etal.Short-chnfattyacidsregulatecolonictightjunctionsandprotectagnstgutinflammationindextransulfatesodium-inducedcolitis[J].InflammBowelDis,2013,19(11):2608-2618.

[43]CamilleriM.Updateontheroleofgutmicrobiotainirritablebowelsyndrome[J].NatRevGastroenterolHepatol,2019,16(11):631-644.

[44]CamilleriM,MearinL,CheyWY,etal.ArandomizedclinicaltrialofaninterventionwithBifidobacteriuminfantis35624inadultswithirritablebowelsyndrome[J].Gastroenterology,2010,139(3):809-818.e3.

[45]SzylitO,SadowskaA,KołodziejM,etal.EffectofLactobacillusGGsupplementationonintestinalpermeabilityinpatientswithirritablebowelsyndrome:arandomized,double-blind,placebo-controlledtrial[J].DigDisSci,2015,60(9):2317-2324.

[46]KellyP,McNeeS,RobertsG,etal.Effectsofasynbioticonintestinalpermeability,symptoms,andgutmicrobiotainadultswithirritablebowelsyndrome:arandomizedcontrolledtrial[J].AlimentPharmacolTher,2015,41(10):965-976.

[47]delaCuesta-ZuluagaA,Molina-NavarroS,Parra-OrtizV,etal.Gutmicrobiotaandmetabolicprofileinobesewomenwithmetabolicsyndrome:effectofaprobioticintervention[J].Nutrients,2019,11(10):2336.

[48]Davani-DavariA,KhodadadiS,EslamiMR,etal.Theimpactofprobioticsonmetabolicsyndrome:asystematicreviewandmeta-analysis[J].DigDisSci,2018,63(8):1913-1924.

[49]LeChatelierE,NielsenT,QinJ,etal.Richnessofgutmicrobiotacorrelateswithmetabolicmarkersinhumans[J].Nature,2013,509(7495):178-184.

[50]ArumugamM,PaukertC,RasmussenS,etal.Enterotypesofthehumangutmicrobiomerevealstructuralandfunctionalseparationbetweenleanandobeseindividuals[J].PLoSComputationalBiology,2013,9(6):e1000622.

[51]HumanMicrobiomeProjectConsortium.Structure,functionanddiversityofthehealthyhumanmicrobiome[J].Nature,2012,486(7402):207-212.

[52]FthJJ,HerrosaI,FrickerMD,etal.Correlationofthehumangutmicrobiomewithdietandenvironmentalfactors[J].Science,2012,336(6085):201-204.

[53]LynchSV,PedersenO.Thehumanintestinalmicrobiomeinhealthanddisease[J].Nature,2016,535(7610):80-88.

[54]TurnbaughPJ,GordonJI.Thegutmicrobiotaandhumanhealth[J].Science,2008,322(5908):864-868.

[55]BackhedF,PedersenO.Thegutmicrobiotaisinvolvedinthepathogenesisofarthritisassociatedwithgutbarrierdysfunction[J].NatMed,2004,10(6):688-691.

[56]CaniPD,AmarJ,FauconnierM,etal.Changesingutmicrobiotacompositioninobesepatientsandafterweightlossfollowingalow-carbohydratediet[J].Diabetes,2007,56(8):1981-1987.

[57]ZeeviD,KorenT