ESCMID念珠菌病诊治指南及相关思考

ESCMID念珠菌病诊治指南(2012)

及相关思考主要内容ESCMID念珠菌病诊断处理指南(2012)的解读与IDSA念珠菌诊治指南(2009)的比较分为6个专题小组EFISG分为5个工作小组ESCMID*

guideline

forthe

diagnosis

and

management

of

Candida

diseases2012:developingEuropeanguidelinesinclinicalmicrobiologyandinfectiousdiseases.

ESCMID*念珠菌病诊断处理指南2012:开发临床微生物和感染性疾病的欧洲指南ESCMID*

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Candida

diseases2012:diagnosticprocedures.ESCMID*念珠菌病诊断处理指南2012:诊断规程ESCMID*

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forthe

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and

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Candida

diseases2012:patientswithHIVinfectionorAIDS.

ESCMID*念珠菌病诊断处理指南2012:HIV感染或AIDS患者ESCMID*

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forthe

diagnosis

and

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diseases2012:adultswithhaematologicalmalignanciesandafterhaematopoieticstemcelltransplantation(HCT).ESCMID*念珠菌病诊断处理指南2012:血液系恶性肿瘤/造血干细胞移植后ESCMID*

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forthe

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Candida

diseases2012:preventionand

management

ofinvasiveinfectionsinneonatesandchildrencausedby

Candida

spp.

ESCMID*念珠菌病诊断处理指南2012:念珠菌致新生儿和小儿侵袭性感染的预防处理ESCMID*

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forthe

diagnosis

and

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Candida

diseases2012:non-neutropenicadultpatients.

ESCMID*念珠菌病诊断处理指南2012:非粒缺成人患者EFISG的推荐力度证据等级

推荐强度

A级ESCMID强烈支持推荐使用

B级ESCMID中度支持推荐使用

C级ESCMID边缘支持推荐使用

D级ESCMID反对推荐使用*附注：r:meta-分析(或随机对照试验的系统性综述)。t:转移的证据，即来自不同的患者队列的结果或有相似免疫状态的情况。h:比较组：历史对照u:非对照试验a:出版的文献摘要(在国际论坛或会议上发表的)证据质量等级I证据来自≥1项设计合理的、随机对照试验等级II*证据来自≥1项设计优良的非随机临床试验；来自队列或病例对照分析研究(多中心更好)；来自多重时间序列；或来自非对照试验的大量结果等级III证据来自受尊重的权威机构或人士的观点，基于临床试验，描述性病例研究人群目的治疗SoRQoE近期腹部手术及反复的胃肠穿孔或吻合口瘘预防腹腔内念珠菌感染氟康唑

400mg/dBI卡泊芬净

70/50mg/dCIIu重症手术患者预期ICU留住≥3天延迟真菌感染发生时间氟康唑

400mg/dCI机械性通气48h并预期可能继续通气≥72h预防侵袭性念珠菌病/念珠菌血症氟康唑

100mg/dCI机械通气、住院≥3d、抗生素应用,CVC、并有以下≥1项

:PN,透析,大手术,胰腺炎,全身性应用激素,免疫抑制预防确诊或疑似侵袭性念珠菌病卡泊芬净50mg/dCIIa手术的ICU患者预防侵袭性念珠菌病/念珠菌血症酮康唑

200mg/dDI有侵袭性念珠菌病/念珠菌血症高危因素的重症患者伊曲康唑

400mg/dDI有分解代谢的手术患者制霉菌素

4MioIU/dDISoR,推荐强度;QoE,证据等级;ICU,重症监护病房;CVC,中央静脉插管;IU,国际单位;ICU患者的抗真菌预防建议抗真菌治疗：Fever-drivenapproach(empiric)依据发热启动治疗的方式(经验性治疗)定义经验性治疗为：重症患者存在侵袭性念珠菌病风险、持续发热而无感染的微生物学证据Diagnosis-drivenapproach(pre-emptive)

依据诊断启动治疗的方式(抢先治疗)我们定义抢先治疗为：存在念珠菌病微生物学证据而无侵袭性真菌感染证据时启动的治疗依据发热和诊断启动的治疗(经验性和抢先治疗)人群目的目的治疗SoRQoE成人ICU患者广谱抗生素应用仍发热和APACHEII>16减少发热氟康唑

800mg/dDIIuICU患者持续发热而无微生物血证据降低总体病死率氟康唑或棘白菌素CIICU患者有来自呼吸道分泌物念珠菌分离株早期治疗侵袭性念珠菌病/念珠菌血症任一抗真菌药物DIIuICU患者(1,3)-ß-D-葡聚糖检测阳性早期治疗侵袭性念珠菌病/念珠菌血症任一抗真菌药物CIIu任何患者血培养分离出念珠菌治疗侵袭性念珠菌病抗真菌治疗AII

侵袭性念珠菌病和念珠菌血症的初始靶向治疗单个外周血培养或单个中心静脉导管培养分离出念珠菌，即定义为念珠菌血症所有念珠菌血症，即使无症状患者的调查性血培养，均需靶向治疗念珠菌血症目标治疗疗程、降级至口服治疗及诊断人群目的治疗SoRQoE念珠血症无器官累及的患者为避免累及器官念珠菌血症终止后治疗14天BII每天至少1次血培养直至阴性BIII为检测有无器官累及食管超声心动图BIIa眼底检查BII若有CVC,PICC或血管内装置,查找有无血栓BIII所有念珠血症患者为了简化治疗静脉治疗10天后若为敏感分离株、患者可耐受口服且病情稳定，降级为氟康唑口服BIIIfC.parapsilosisisidentified,step-downtofluconazolemayoccurearlier.导管相关性念珠菌血症的处理建议人群治疗SoRQoE可拔除CVC者拔除留置的血管导管(不得经导丝更换导)AIir不可拔除CVC者棘白菌素，L-AmB或两性霉素B脂质复合物BIir唑类或AmB-脱氧胆酸盐DIIr治疗的目的为清除念珠菌血症并提高存活率Recommendations.Incandidaemia,removalofindwellingintra-vascularcathetersisstronglyrecommended.Whencatheterremovalisnotpossible,lipid-basedamphotericinBformula-tionoranechinocandinispreferable.念珠菌血症是强烈推荐拔除留置的血管内导管若不可能拔除导管，优先使用脂质两性霉素B制剂和棘百菌素药ESCMID(2012):非粒缺患者念珠菌病的治疗

强烈推荐:棘白菌素

(AI)中度推荐:L-AMB或伏立康唑

(BI)边缘推荐:氟康唑/ABLC(CI)不推荐(D):传统两性霉B/伊曲康唑/泊沙康唑/联合治疗念珠血症起始抗真菌治疗(AII)

ESCMID(2012):非粒缺患者念珠菌病的治疗

棘白菌素治疗(AI)是口服降级氟康唑治疗(BII)否

疗程：念珠菌血症消除后至少14天(BII)

检测：每日血培养一次直到阴性(BIII)眼底检查

(BII)食管超声心动图(BII)治疗10天后:病情稳定分离株对氟康唑敏感

适合口服给药

继续持棘白菌素治疗主要内容ESCMID念珠菌病诊断处理指南(2012)的解读与IDSA念珠菌诊治指南(2009)的比较ESCMID与IDSA指南：对于非粒缺成人患者念珠菌血症诊治推荐有所不同ESCMIDIDSA念珠菌血症的一线治疗棘白菌素棘白菌素或氟康唑一线治疗药物选择标准只推荐棘白菌素棘白菌素：中重症患者，近期唑类暴露氟康唑：轻症患者导管管理接受唑类或两性霉素B治疗时建议移除导管接受棘白菌素或脂质体两性霉素B时可以不移除导管强烈建议移除导管治疗后的血培养监测建议每天一次建议每天或隔天一次降阶梯到口服氟康唑治疗10天静脉抗真菌治疗后，如果：致病菌对氟康唑敏感可接受口服治疗病情稳定病情稳定的患者可以在3-5天棘白菌素治疗后，降阶梯到口服氟康唑（或伏立康唑）Mycoses,2013,56,11–20带着常见的临床问题在ESCMID和IDSA指南中找“答案”什么时候启动抗真菌治疗？选择一线抗真菌药物应该考虑哪些因素？如何做好感染源控制？如何确定抗真菌治疗疗程？抗真菌降阶梯治疗是否可行？念珠菌血培养报阳后24h内

启动抗真菌治疗可能太迟IDSA指南1：念珠菌血培养阳性后，24h内启动抗真菌治疗。时间（小时）患者数念珠菌血培养阳性的中位数时间是32h2早期启动抗真菌治疗改善患者生存率(<12h)31.CID,

2009;48:503–352.AAC,Jan.2010,p.184–1903.AAC,Sept.2005,p.3640–3645发热驱动的抗真菌治疗策略

存在争议ESCMID指南1：不建议对广谱抗生素治疗无效发热的非粒缺成人危重患者（APACHEII>16)进行氟康唑经验性治疗。但是，对于严重脓毒血症或感染性休克的患者，经验性抗真菌治疗似乎是合理的。FluconazolePlacebo95%CI/P-valuen(ITT) 133137治疗有效率

44(36%)48(38%)0.69–1.32;P=0.78真菌感染率

6(5%)11(9%)RR0.57;0.22–1.4930天死亡率

29(24%)22(17%)RR1.36;0.82–2.24一项随机，氟康唑安慰剂对照，双盲临床试验（1995-2000）21.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–372.AnnInternMed2008;149;83–90诊断驱动的抗真菌治疗策略

有待完善临床预测方法1,2,3：生物标记物：G实验：ESCMID指南推荐（C-II）假阳性问题，混杂因素控制困难（抗生素治疗，血透，外科手术等）PCR：高敏感性缺乏临床使用的标准，目前仅用于实验室1.AnnSurg1994;220;751-7582.CritCareMed2006;34(3):730-7373.Mycoses

2009;54,46–51在日常临床工作中

启动抗真菌治疗时机的几点建议1对于非粒缺的危重患者，在等待血培养结果的同时，基于高危因素启动抗真菌治疗。对于感染性休克的患者，在低血压发生的2-6h内启动抗真菌治疗2。拯救生命（livesaving）争取明确诊断的时间（buytime)1.Mycoses,2013,56,11–202.ICAAC2007;abstractK-2174带着常见的临床问题在ESCMID和IDSA指南中找“答案”什么时候启动抗真菌治疗？选择一线抗真菌药物应该考虑哪些因素？如何做好感染源控制？如何确定抗真菌治疗疗程？抗真菌降阶梯治疗是否可行？病情的严重程度是选择一线药物

首要需要考虑的因素IDSA指南1：中重症患者，血流动力学不稳定的患者首选棘白菌素。如何定义“中重症患者”？血流动力学不稳定简单的说是指需要升压药治疗局限性：仅仅集中在严重感染的某一个特征，而不是考虑患者的整体状况和器官功能衰竭

一个或多个器官功能急性衰竭的念珠菌血症患者都应该被认为是危重患者2。1.CID,2009;48:503–352.Mycoses,2013,56,11–20在日常临床工作中

评估病情严重程度的几点建议1所有入住ICU的患者应该被认为是危重患者，从而选择棘白菌素作为抗真菌的一线治疗。ESCMID指南2：对于念珠菌血症的一线治疗棘白菌素：A-I氟康唑：C-I询证医学证据：阿尼芬净vs氟康唑3,41.Mycoses,2013,56,11–202.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–373.NEJM2007;356:2472-824.CritCare2011;15:R253阿尼芬净治疗IC的总有效率

高于氟康唑一项随机，对照，双盲的临床试验，全球47个医疗机构参与，历时1年半（2003.3-2004.10），旨在评估阿尼芬净和氟康唑治疗IC的有效性和安全性NEJM2007;356:2472-82第一观察终点：静脉治疗结束时的总有效率阿尼芬净治疗危重患者IC的总有效率

高于氟康唑一项随机，对照，双盲临床试验的事后分析，比较阿尼芬净和氟康唑治疗危重患者IC的有效性p=0.034p=0.022p=0.092p=0.122CritCare2011;15:R253阿尼芬净治疗危重患者IC的有效率高于氟康唑，特别是APACHEII≥15，或严重脓毒血症伴有呼吸衰竭或多脏器衰竭的患者一项随机，对照，双盲临床试验的事后分析，比较阿尼芬净和氟康唑治疗危重患者IC的有效性CritCare2011;15:R253唑类药物暴露史是选择一线药物

其次需要考虑的因素IDSA指南1：对于近期有过唑类药物暴露的患者首选棘白菌素。如何定义“近期唑类药物暴露”？ESCMID指南2：完全不推荐唑类药物的一线治疗。1.CID,2009;48:503–352.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–37在日常临床工作中

评估唑类暴露史的几点建议1曾经接受过唑类预防的念珠菌血症患者避免首选唑类进行抗真菌治疗。至少对于在最近一个月有过唑类暴露史的患者避免首选氟康唑2。1.Mycoses,2013,56,11–202.AAC,Feb.2011,p.532–538选择一线药物时其他需要考虑的因素：

致病菌对氟康唑的敏感性（1/3）光滑或克柔念珠菌：IDSA1和ESCMID2指南都推荐首选棘白菌素光滑念珠菌的高危患者群：老年1恶性肿瘤1糖尿病1近期住院史31.CID,2009;48:503–352.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–373.ICAAC2002;PosterM-874选择一线药物时其他需要考虑的因素：

致病菌对氟康唑的敏感性（2/3）近平滑念珠菌：IDSA1指南推荐首选氟康唑ESCMID2指南推荐：在缺乏致病菌属信息时，危重患者首选棘白菌素；在明确近平滑念珠菌血症时，可以考虑氟康唑治疗。临床研究3：棘白菌素治疗近平滑引起的IC和其他念珠菌属引起的IC的有效率无差异。流行病学监测4：未发现对棘白菌素耐药的近平滑念珠菌属（SENTRY08-09）1.CID,2009;48:503–352.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–373.AAC,May2010,p.1864–18714.IntJAntimicrobAgents2011;38:65–9AAC.2010;54(5):1864-71卡泊芬净治疗近平滑念珠菌引起的血流感染具有与其他念珠菌相似的有效率荟萃分析5个使用卡泊芬净单药治疗确诊侵袭性念珠菌病的临床试验数据选择一线药物时其他需要考虑的因素：

致病菌对氟康唑的敏感性（3/3）白念或热带念珠菌：IDSA1指南：对于轻症患者，白念或热带引起的念珠菌血症可以接受氟康唑治疗。需要注意：念珠菌属不一定能完全预测氟康唑的敏感性体外研究2：OxmanJAC2010临床试验3：阿尼芬净vs氟康唑1.CID,2009;48:503–352.JAC,2010;65:1460–14653.NEJM2007;356:2472-82氟康唑耐药的菌株中，白念、热带和近平滑念珠菌占到接近一半（48%）在波士顿地区2家教学医院对于2001-2007年期间发生的243次念珠菌血症的回顾性研究JAC,2010;65:1460–1465阿尼芬净治疗由白念或热带念珠菌

导致IC的有效率高于氟康唑p=0.02p=0.04NEJM2007;356:2472-82一项随机，对照，双盲的临床试验，全球47个医疗机构参与，历时1年半（2003.3-2004.10），旨在评估阿尼芬净和氟康唑治疗IC的有效性和安全性带着常见的临床问题在ESCMID和IDSA指南中找“答案”什么时候启动抗真菌治疗？选择一线抗真菌药物应该考虑哪些因素？如何做好感染源控制？如何确定抗真菌治疗疗程？抗真菌降阶梯治疗是否可行？需要“理性”的控制感染源IDSA1指南：尽可能拔除中央静脉插管ESCMID2指南：接受唑类或两性霉素B治疗时建议移除导管接受棘白菌素治疗时不是至关重要的一项关于2个RCT研究的多变量分析显示早期移除导管没有改善患者的预后3治疗药物：卡泊芬净，米卡芬净，脂质体两性霉素B生物膜活性1.CID,2009;48:503–352.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–373.CID,2010;51(3):295–303早期移除导管没有改善患者的预后治疗成功率28天生存率42天生存率OR(95%CI)POR(95%CI)POR(95%CI)P抗真菌治疗开始24h内移除CVCCVC移除NTNT1.15(0.79–1.67).451.19(0.84–1.67).33抗真菌治疗开始48h内移除CVCCVC移除1.20(0.86–1.69).261.23(0.85–1.75).271.25(0.88–1.75).202个RCT研究中接受抗真菌治疗（卡泊芬净、米卡芬净和脂质体两性霉素B）的842名念珠菌血症患者关于早期移除中央静脉导管（CVC）与临床预后关系的多变量分析CID,2010;51(3):295–303NT,nottestedbecausethisvariablewasnotsignificantbyunivariateanalysis在日常临床工作中

导管管理的几点建议尽早移除或重新放置导管。如果导管必须保留在原位的情况下，选择棘白菌素或脂质体两性霉素B。ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–37带着常见的临床问题在ESCMID和IDSA指南中找“答案”什么时候启动抗真菌治疗？选择一线抗真菌药物应该考虑哪些因素？如何做好感染源控制？如何确定抗真菌治疗疗程？抗真菌降阶梯治疗是否可行？开始抗真菌治疗后需要进行严密的血培养监测IDSA1指南：建议每天或隔天一次ESCMID2指南：倾向于每天一次一般在治疗开始5天后，采血的频率会降低在RCT研究中，80%的患者在5天后血培养转阴血培养转阴的时间是确定抗真菌治疗疗程和启动降阶梯治疗的关键1.CID,2009;48:503–352.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–37建议血培养转阴后继续治疗14天IDSA1和ESCMID2指南关于抗真菌治疗疗程的推荐一致：临床症状缓解并且第一次血培养转阴后继续治疗14天。1.CID,2009;48:503–352.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–37带着常见的临床问题在ESCMID和IDSA指南中找“答案”什么时候启动抗真菌治疗？选择一线抗真菌药物应该考虑哪些因素？如何做好感染源控制？如何确定抗真菌治疗疗程？抗真菌降阶梯治疗是否可行？抗真菌降阶梯治疗似乎是可行的IDSA1指南：棘白菌素可以降阶梯到口服氟康唑治疗，如果临床症状改善，并且

致病菌是可能对氟康唑敏感的念珠菌属（白念，近平滑，热带念珠菌）ESCMID2指南：静脉抗真菌治疗10天后可以考虑降阶梯到口服氟康唑治疗，如果临床症状稳定致病菌对氟康唑敏感可以耐受口服药物1.CID,2009;48:503–352.Cli