CN115368310B 合成甲磺酸酚妥拉明的方法 （奥库菲尔医药公司）

本发明提供了在有丙酮和水存在下从酚妥2(e)干燥所述分离的甲磺酸酚妥拉明以提供干燥的甲磺酸酚妥拉明，其为按重量计超2.权利要求1所述的方法，其中使甲磺酸酚妥拉明从所述第二混合物中沉淀包括将所3.权利要求1所述的方法，其中使甲磺酸酚妥拉明从所述第二混合物中沉淀包括将所5.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的第一混合物中丙酮与水之比是按体积计约9.权利要求2所述的方法，其中使甲磺酸酚妥拉明从所述第二混合物中沉淀包括将所3(4甲基苯基)氨基]乙酰胺、2氯甲基4,5二氢1H咪唑或3羟基4'甲基二苯基胺或16.权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中的所述混合包括将甲基叔丁基醚加入所述17.权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中的所述混合包括将所述第一混合物加入甲4[0001]本发明提供了在有丙酮和水存在下从酚妥拉明和甲磺酸合成甲磺酸酚妥拉明的[0002]甲磺酸酚妥拉明是被食品和药物管理局(FDA)批准用于逆转软组织麻醉的非选择的患者中的高血压性发作和用于治疗在去甲肾上腺素的静脉内施用或外渗以后的真皮坏[0005](a)在有效地制备包含甲磺酸酚妥拉明的第一混合物的条件下，在有丙酮和水存5明的化合物的分子或离子的组合)形成，或溶剂化物可以是包含溶质离子或分子或溶剂分6[0027](a)在有效地制备包含甲磺酸酚妥拉明的第一混合物的条件下，在有丙酮和水存约30℃至约50℃的温度干燥所述分离的酚妥拉明或过滤的酚妥拉明。在某些实施方案中，使用旋转蒸发器并在约30℃至约40℃的温度干燥所述分离的酚妥拉明或过滤的酚妥拉明。[0033]在本发明的方法的某些实施方案中，丙酮与水之比是约5:1(按体积计)至约15:1[0034]在本发明的方法的某些实施方案中，化7[0038]在本发明的方法的某些实施方案中，化合物1与丙酮和水形成溶液且将甲磺酸加℃加热并将其在约45℃搅拌直到所述第一混8[0043]在本发明的方法的某些实施方案中，所述方法包括使1摩尔当量的化合物1与约妥拉明从所述第二混合物中沉淀包括将所述第二混合物冷却至约15℃至约8℃的温度。在所述第一温度冷却至所述第二温度。在某些实施方案中，将所述第二混合物以约0.75℃/9将所述第二混合物以约1℃/min的平均速率从所述第一温度冷却至所述第二温度。在某些实施方案中，将所述第二混合物从所述第一温度冷却至所述第二温度需要约5分钟至约60[0050]在本发明的方法的某些实施方案中，本发明的化合物的纯度是至少约98%(重合物的纯度是约95.0%至100%，且本发明的化合物包含0%至约5%的杂质。在某些实施方案的方法得到的本发明的化合物与具有经检验的纯度的甲磺酸酚妥拉明的参考样品进行对[0055]在本发明的方法的某些实施方案中，在没有甲磺酸烷基酯存在下执行所述方[0058]在本发明的方法的某些实施方案中，本发明的化合物在干燥以后包含小于约8重[0059]在本发明的方法的某些实施方案中，本发明的化合物在干燥以后包含小于约2重的纯度是至少约99%(重量%)且所述甲磺酸包含不超过约1%的杂质(重量%)。在某些实施方叔丁基醚的纯度是至少约98%(重量%)且甲基叔丁基醚包含不超过约2%的杂质(重量%)。在甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明不酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含小于5000ppm的量的丙酮，如通过GC所确定的。酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明包含不超过5000ppm的量的丙酮，如通过GC所确定的甲磺酸酚妥拉明、过滤的甲磺酸酚妥拉明或干燥的甲磺酸酚妥拉明的纯度是约98%、约小于约2重量%、小于约1.5重量%、小于约1重量%或小于约0.5重量%的水，如通过Karl且化合物1包含0重量%至约2重量%的杂质。在某些实施方案中，化合物1的纯度是约98重供了减小瞳孔直径的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的本发明的化合[0158]在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗或逆转药理学上诱导的瞳孔散[0168]在某些实施方案中，所述药学上可接受的载体或媒介物包含或是甘露醇或醋酸基]苯酚(化合物1;145g,515.35mmol)在丙酮(1560m℃。反应混合物变成澄清溶液，并将反应混合物继续在室温搅拌0.5h。将甲将得到的过滤的固体使用1一L旋转蒸发器在43℃在减压下干燥以产生作为白色固体的3一[[(4,5二氢1H咪唑2基)甲基](4甲基苯基)氨基]苯酚甲磺酸盐(甲磺酸酚妥拉明;181g，含有丙酮)，将其冻干以提供作为白色固体的甲磺酸酚妥拉明(171g,收率：NMR(75MHz,DMSOd6/TMS):δ170.2,158.6,149.2,144.5,133.9,130.5,130.3,124.3,108.7,108.6,105.4,49.3,44.9,20.8。基]苯酚(化合物1;828g,2.91mmol)在丙酮(8900