自噬在结直肠癌发生与发展中的作用及研究进展总结2026

自噬在结直肠癌发生与发展中的作用及研究进展总结2026结直肠癌是全球最常见和最致命的恶性肿瘤之一，也是中国面临的重大公共卫生挑战。据2022年发布的全球癌症统计数据显示，全球结直肠癌新发病例约192.6万例，占所有癌症新发病例的9.6%，居第三位（仅次于肺癌和乳腺癌）；同年结直肠癌死亡病例约90.4万例，占所有癌症死亡病例的9.3%，居第二位（仅次于肺癌）［1］。结直肠癌呈现出高发生率与高死亡率并存的严峻态势，导致这一现象的原因在于结直肠癌发病机制的多因子、多步骤复杂性。结直肠癌的发病机制与遗传物质损伤、信号通路异常及肿瘤微环境改变等共同驱动的复杂过程有关。然而，除上述机制外，相关研究表明，自噬和结直肠癌发生与发展及治疗抵抗紧密相连［2］。目前，外科手术仍是根治结直肠癌的主要手段。然而，由于该疾病早期症状不典型，多数患者确诊时已进展至中晚期，错失最佳手术时机，需辅以化疗、放疗及免疫治疗，但患者常伴随着治疗抵抗，导致预后不佳［3］。近年来研究表明，自噬调节可增强化疗、放疗或免疫治疗的疗效，促进肿瘤病灶退缩［4］。因此，深入阐明自噬在结直肠癌发生与发展中的作用，对于开发新型治疗策略、改善中晚期结直肠癌患者的临床结局具有重要意义。一、自噬的概述自噬是真核生物中高度保守的分解代谢过程，涉及细胞代谢物、受损蛋白质和细胞器的降解，通过将细胞内的受损蛋白质、功能异常细胞器等物质降解并回收利用，从而维持细胞内稳态［5］。根据底物递送至溶酶体的方式差异，可将自噬分为三类：（1）巨自噬（macroautophagy），这是最常见的自噬形式，由内质网膜包裹待降解物质形成自噬体，随后与溶酶体融合完成降解［6］。（2）微自噬（microautophagy），由溶酶体的膜直接包裹细胞内容物并在溶酶体内降解［7］。（3）分子伴侣介导的自噬［8］（chaperone-mediatedautophagy），由特定的蛋白质通过分子伴侣识别并直接被运输到溶酶体中降解，不发生膜变形，但具有高度选择性［8］。自噬机制依序涵盖诱导、起始、囊泡扩张、溶酶体融合及降解［9］。在结直肠癌中，巨自噬的核心调控主要依赖于mTOR/ULK1信号通路，PI3K/AKT通路是调控mTOR的重要上游信号分子，当机体在应激状态下或细胞处于饥饿水平时该通路被抑制，细胞启动自噬机制维持物质和能量平衡［10］。自噬的分子调控网络依赖核心信号通路与蛋白复合体的协同作用。在自噬起始阶段（见图1），mTOR信号通路作为核心调控枢纽，在缺氧/营养剥夺/内质网应激等条件下被抑制，从而解除其对ULK1激酶复合体（ULK1-ATG13-FIP200）的磷酸化抑制，继而激活自噬程序。在自噬延伸阶段（见图1），ATG12-ATG5-ATG16L1复合体（由ATG7/E1酶、ATG10/E2酶介导组装）发挥E3连接酶功能，催化LC3-Ⅰ经ATG4蛋白酶剪切后与磷脂酰乙醇胺（PE）共价结合，形成膜锚定形式的LC3-Ⅱ，通过与膜脂的相互作用稳定膜结构，并募集其他自噬相关蛋白（如WIPI家族），驱动隔离膜向双层膜结构扩张。在终末阶段（见图1），自噬体通过SNARE蛋白（定位于STX17、SNAP29的自噬体膜和定位于VAMP8的内核体/溶酶体组成）介导的膜融合与溶酶体形成自噬溶酶体，实现内容物降解与物质再循环。二、自噬在结直肠癌发生中的作用自噬作为高度保守的细胞代谢与调控机制，在结直肠癌发生与发展过程中具有动态调控作用，可调节细胞稳态与基因组稳定性［11］，可推动基于自噬为靶点的结直肠癌治疗新方向。下文将讨论自噬在结直肠癌发生阶段中的作用和机制。自噬在肿瘤发生阶段有显著的抑癌特性，这一点在肿瘤干细胞调控中已有极好的体现：前期研究已经清楚地表明丁酸盐可通过肠道屏障保护、组蛋白去乙酰化酶抑制及诱导凋亡等不同机制发挥抗结直肠癌作用，而Garavaglia等［12］研究发现丁酸盐还可通过激活自噬降解干性维持蛋白β-catenin，因而抑制肿瘤干细胞增殖及肿瘤生长，由此得出结论：自噬在结直肠癌发生早期发挥抑制作用。更重要的是，后续研究又系统地补充了这一观点：自噬功能受损时自噬受体p62异常累积，与β-catenin等促癌蛋白结合，激活Wnt/β-catenin通路，增强肿瘤干细胞干性，因此自噬的抑癌潜能得到了充分的验证［13］。自噬本身就有清除受损蛋白及细胞器、维持基因组稳定的功能，故而自噬可直接抑制肿瘤发生［14］；自噬功能的完整性是其发挥肿瘤抑制作用的前提：完整的自噬功能既有利于降解促癌蛋白β-catenin，也有利于维持p62蛋白的稳态，二者共同作用于抑制肿瘤干细胞及维持基因组稳定。相反，自噬功能缺失或受损时p62异常积累，自噬从抑癌屏障转变为促癌信号。因此，可以简洁地说，自噬通过清除关键促癌蛋白β-catenin及维持基因组稳定来抑制结直肠癌的发生。此外，在结直肠癌发生阶段，自噬还可通过多条信号通路发挥其抑癌功能，例如，p53突变是腺瘤-癌转变的关键事件，突变型p53（mutp53）具有促癌活性［15］。研究表明，自噬可能通过SQSTM1/p62介导的选择性途径清除mutp53，阻断其信号传递，从而遏制癌前细胞演进［16］。其次，自噬通过抑制核心致癌通路发挥抑癌作用，在ApcMin/+小鼠中［17］，Atg5杂合缺失导致自噬受损，进而异常激活EGFR/ERK1/2与Wnt/β-catenin通路，促进肠腺瘤生长，反证基础水平自噬维持上述通路静息状态，抑制肿瘤起始。此外，Li等［18］发现，白术内酯Ⅰ（ATⅠ）诱导自噬特异性降解D-DT，下调其下游通路β-catenin与COX-2；自噬抑制剂（氯喹、巴弗洛霉素A1）逆转该降解，恢复促癌信号，证实自噬对D-DT的降解是抑癌关键。以上研究证实在结直肠癌发生阶段，自噬可能在特定上游信号刺激下构筑起抑制细胞癌变的信号屏障。然而，当肿瘤进入进展期，自噬则通过调控多途径信号通路促进结直肠癌的恶性进展。三、自噬通过信号通路调控在结直肠癌发展中的作用伴随肿瘤演进，癌细胞内累积的驱动突变（如APC/β-catenin通路异常、KRAS突变）重塑自噬信号网络，将其转化为促生存机制。此外，多项研究表明，进展期患者接受药物治疗时，肿瘤在应激环境下通过信号通路（主要包括PI3K/AKT/mTOR信号通路、AMPK信号通路和MAPK信号通路）激活保护性自噬，抑制凋亡，发挥促癌效应。因此，研究参与自噬调控细胞凋亡的信号通路的作用机制，可为结直肠癌的治疗提供新策略和理论依据。1.PI3K/AKT/mTOR信号通路PI3K/AKT/mTOR是一条经典的信号通路，其核心成分包括PI3K、AKT或PKB和mTOR，参与调控细胞代谢、自噬、细胞增殖、细胞凋亡和转移等多种细胞生物学过程［19］。更重要的是，在结直肠癌进展阶段，已有大量研究阐明了化合物刺激下自噬的促肿瘤存活功能：即PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活可调控下游自噬活性，从而使晚期结直肠癌细胞在化疗、缺氧等应激环境中更有利于肿瘤存活，也更易驱动恶性进展。具体而言，Tan等［20］研究显示盐酸洛美利嗪通过PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制结直肠癌细胞迁移及侵袭，促进细胞凋亡，而自噬抑制剂3-MA与盐酸洛美利嗪联合使用时其促凋亡效应被明显增强，因此联合应用自噬抑制剂可提高药物的抗肿瘤效果。类似的，Li等［21］认为重楼皂苷Ⅱ（PolyphyllinⅡ，PPⅡ）可通过PI3K/AKT/mTOR信号通路诱导结直肠癌细胞自噬，而用自噬抑制剂与PPⅡ联合处理细胞时，PPⅡ对结直肠癌细胞的抑制作用被增强，这也证实PPⅡ诱导的自噬具有肿瘤细胞保护作用，利于肿瘤细胞在药物作用下存活。同样，Li等［22］对蒽醌衍生物C2+奥沙利铂联合使用时的机制予以补充，即两者通过PI3K/AKT/mTOR途径诱导保护性自噬。而自噬抑制剂3-MA与C2+奥沙利铂共同处理细胞时细胞自噬受到抑制，细胞遂转向凋亡，同样表明自噬在此环境下支持肿瘤细胞存活的作用。2.AMPK/mTOR信号通路AMPK/mTOR信号通路也是调控细胞自噬的核心途径之一。作为mTOR的负调控因子，AMPK的激活通过下调p-mTOR水平并促进ULK1激活位点的磷酸化，同时上调Beclin-1和LC3-Ⅱ等自噬关键蛋白表达，进而促进结直肠癌细胞自噬［23］。有研究指出，癌细胞中AMPK/mTOR通路的相对活性及其对自噬的调控，是决定细胞走向凋亡或存活的关键［24］。与PI3K/AKT/mTOR信号通路通过抑制自噬促进存活不同，AMPK/mTOR信号通路通过激活自噬而拮抗细胞凋亡，从而促进肿瘤进展。例如，Xiang等［25］研究表明，Fangchinoline（Fan）在结直肠癌细胞系HT29/HCT116中激活AMPK/mTOR信号通路诱导自噬，该自噬为保护性机制；而与早期自噬抑制剂3-MA联用可阻断此保护作用，显著增强Fan的抗肿瘤效果，证实联合靶向自噬起始阶段可能成为结直肠癌治疗的潜在策略。此外，Yu等［26］研究表明，亚硒酸盐通过激活AMPK信号通路诱导自噬，以保护结直肠癌细胞减弱其凋亡，而沉默AMPK则抑制自噬，促进结直肠癌细胞凋亡，提示自噬通过AMPK/mTOR信号通路抑制细胞凋亡发挥促癌作用，是调控结直肠癌细胞恶性转移、增殖和侵袭的核心靶点。尽管PI3K/AKT/mTOR（主要抑制自噬）与AMPK/mTOR（主要激活自噬）两条通路对自噬的调控方向相反，但在结直肠癌中均诱导保护性自噬，从而促进肿瘤存活和治疗抵抗。这提示，无论上游调控方向如何，保护性自噬的激活均是导致治疗抵抗的关键因素，联合使用自噬抑制剂可打破这种保护屏障，增强常规治疗（如化疗、放疗及免疫治疗）的抗肿瘤效应。3.MAPK信号通路MAPK通路对结直肠癌自噬过程有复杂的调控作用，即通过调节细胞生长、增殖、分化、迁移及凋亡等过程来影响肿瘤进展，故其主要研究的三个亚家族为ERK（细胞外信号调节激酶）、JNK和p38MAPK。值得注意的是，p38作为MAPK家族的重要成员，本身即可调节多种生物过程，Athamneh等［27］率先证明了牛至精油通过激活p38MAPK信号通路可诱导结直肠癌细胞保护性自噬，从而抑制自噬后的细胞凋亡。Han等［28］证实PlatycodinD（PD）在HT-29细胞中通过MAPK通路诱导保护性自噬以拮抗其引发的细胞凋亡。更重要的是，已有研究清楚地阐明了JNK作为MAPK通路关键成员，通过ROS/JNK信号轴激活结直肠癌细胞自噬，而自噬弱化了LibertellenoneT诱导的结直肠癌细胞凋亡。更精妙的是，联合使用自噬抑制剂（3-MA、CQ）可阻断JNK介导的保护性自噬，因此能增强抗肿瘤效应［29］。与此形成呼应的是，ERK作为MAPK通路另一关键成员，通过激活自噬上调Hsp70，从而弱化LA（甘草查尔酮A，甘草中的黄酮类化合物）的抗癌作用［30］。这些证据共同表明，MAPK通路介导的自噬实质上是结直肠癌细胞应对治疗压力的一种适应性反应，因此靶向调节自噬以抑制结直肠癌细胞进展，是具有良好应用前景的干预策略。四、自噬与结直肠癌治疗理解自噬在结直肠癌中的阶段特异性角色转换对治疗方案至关重要。由于结直肠癌发病隐匿，多数患者确诊时已处于进展期，此时癌细胞通过上调自噬抵抗微环境压力与治疗损伤，使其成为促癌动力，这也为自噬抑制剂联合常规疗法提供了理论支点。因此，为增强现有治疗方案的敏感性，可通过药理抑制自噬来解除这种保护作用。近期有研究表明，结直肠癌的常规治疗手段（化疗、放疗及免疫治疗）联合自噬抑制剂已被揭示为极具前景的治疗方法［31］。1.自噬抑制联合化疗结直肠癌的常规治疗方式包括化疗、放疗及免疫治疗，其基本原理都是诱导癌细胞内的应激反应以杀死肿瘤，但是，应激条件下激活的自噬具有保护性作用，故而自噬的激活常弱化结直肠癌治疗效果，也是导致治疗抵抗的重要因素［32］。值得注意的是，大量化疗药物本身就会引起自噬水平上调，因此抑制自噬联合化疗有望成为一种有前景、有逻辑支撑的治疗策略：Xing等［33］的研究表明，自噬抑制剂咖啡酸苯乙酯联合奥沙利铂在体内外均可协同抑制肿瘤细胞生长并极大增强化疗效果。与此形成极好补充的是，莲心碱通过抑制HIF-1α水平阻断自噬，有力地克服了结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药［34］。类似地，CLMP蛋白过表达后自噬水平下降，结直肠癌细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性相应提高［35］。因此，抑制自噬可作为克服结直肠癌化疗耐药的有效策略。2.自噬抑制联合放疗放疗一般是以在癌细胞中诱导DNA损伤、促进细胞死亡的方式来发挥治疗作用的，但是近年已有证据表明自噬可以清除受损细胞成分，因而间接为细胞修复创造有利条件，防止细胞死亡，故自噬是肿瘤抵抗放疗的重要机制［36］。因此，通过抑制自噬增强放疗，能显示出更好的抗肿瘤效果。例如，Chaaya等［37］认为，氯喹治疗可使膀胱癌细胞对辐射敏感，提高细胞凋亡标志物，抑制增殖，并阻碍异种移植肿瘤的发生。但目前多为临床前研究，尚未从实验室转化到临床应用，后续可开展更多临床试验支持自噬抑制剂的疗效和安全性［37］。此外，已有研究揭示了胰腺导管腺癌如何利用自噬克服营养不良的微环境，满足代谢需求以促进肿瘤生长及生存，同时胰腺干细胞依靠自噬来抵抗放射毒性。因此，EAD1（羟氯喹的合成类似物）作为自噬抑制剂，能使携带KRAS突变的胰腺导管腺癌细胞对放疗高度敏感，二者联用可极好地控制肿瘤细胞生长［38］。但也必须客观看待：目前所积累的证据多支持抑制自噬联合放疗的潜力，但其在结直肠癌中的具体效果及分子机制尚未完全阐明，故此，探索该策略在结直肠癌放疗中的应用，对突破当前结直肠癌放疗瓶颈有重要的临床意义。3.自噬抑制联合免疫治疗在结直肠癌治疗中，除化疗、放疗外，免疫治疗作为新兴疗法也必然要面对耐药问题，而自噬通过影响抗原提呈、T细胞浸润及免疫抑制性细胞活化等途径，本身就是肿瘤免疫逃逸的重要原因，因此靶向自噬极有可能成为逆转免疫耐药机制的突破口［39］。更重要的是，已有研究表明自噬抑制能改善免疫治疗的抗肿瘤效果，其根本机制是重塑免疫微环境。Zhang等［