β-内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识

一、引言β-内酰胺类抗生素自问世以来，在临床抗感染治疗中发挥了不可替代的重要作用。然而，细菌产生β-内酰胺酶（以下简称“β-内酰胺酶”）是导致该类抗生素耐药的主要机制之一，严重威胁着临床治疗效果。为应对这一挑战，β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂（以下简称“β-内酰胺类复方制剂”）应运而生。此类复方制剂通过β-内酰胺酶抑制剂与细菌产生的β-内酰胺酶结合，保护β-内酰胺类抗生素免受水解，从而恢复其抗菌活性。随着临床需求的增长，β-内酰胺类复方制剂的种类日益丰富，其临床应用也愈发广泛。但与此同时，不合理使用的问题亦随之出现，不仅可能导致治疗失败、不良反应增加，更会加速细菌耐药性的产生与传播。因此，为规范β-内酰胺类复方制剂的临床应用，优化治疗方案，提高感染性疾病的治疗效果，同时有效遏制细菌耐药，我们组织国内相关领域专家，在总结现有循证医学证据和临床实践经验的基础上，共同制定本专家共识，旨在为临床医师、药师等专业人员提供权威的用药指导。二、β-内酰胺类复方制剂概述（一）定义与组成β-内酰胺类复方制剂是由一种或多种β-内酰胺类抗生素与一种或多种β-内酰胺酶抑制剂按特定比例组成的联合制剂。其中，β-内酰胺类抗生素主要提供抗菌活性，而β-内酰胺酶抑制剂本身通常无显著或仅有微弱的抗菌活性，其主要作用是不可逆或可逆地抑制细菌产生的β-内酰胺酶，从而保护β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环不被水解破坏。（二）作用机制β-内酰胺酶抑制剂的作用机制主要是与β-内酰胺酶的活性位点共价结合，使酶失活，从而保护β-内酰胺类抗生素能够到达细菌细胞壁的作用靶点（青霉素结合蛋白，PBPs），发挥杀菌作用。不同种类的β-内酰胺酶抑制剂对不同类型β-内酰胺酶的抑制谱和抑制效力存在差异。（三）常用品种及其特点目前临床常用的β-内酰胺酶抑制剂主要包括克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦及阿维巴坦等。与之组成的复方制剂种类繁多，各具特点：1.阿莫西林/克拉维酸：对多数革兰阳性菌（如链球菌属）和部分革兰阴性菌（如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌等）产生的广谱β-内酰胺酶（如TEM-1、SHV-1）有抑制作用，但对染色体介导的Ⅰ型β-内酰胺酶（如AmpC酶）及部分超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的稳定性较差。口服吸收较好，适用于轻中度社区获得性感染。2.氨苄西林/舒巴坦：抗菌谱与阿莫西林/克拉维酸相似，舒巴坦除了抑酶作用外，对不动杆菌属具有一定的内在抗菌活性。有口服和注射剂型，注射剂在临床中应用更为广泛。3.哌拉西林/他唑巴坦：他唑巴坦的抑酶谱较克拉维酸和舒巴坦更广，对部分ESBLs和染色体介导的β-内酰胺酶也有一定抑制作用。哌拉西林本身具有广谱抗假单胞菌活性，因此该复方制剂对包括铜绿假单胞菌在内的多种革兰阴性杆菌具有良好抗菌活性，是临床治疗中重度感染的常用药物。4.头孢哌酮/舒巴坦：头孢哌酮具有广谱抗菌活性，尤其对革兰阴性菌作用强，且对铜绿假单胞菌有效。舒巴坦不仅能保护头孢哌酮免受部分β-内酰胺酶水解，其本身对不动杆菌属也有较好活性。该复方制剂在治疗由产酶菌（包括部分ESBLs和AmpC酶生产者）引起的感染中具有重要地位。5.新型复方制剂：如头孢他啶/阿维巴坦等，阿维巴坦是一种新型非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，对A类（包括ESBLs、KPC酶）、C类（AmpC酶）以及部分D类β-内酰胺酶均有较强抑制作用，显著拓宽了头孢他啶的抗菌谱，对多重耐药革兰阴性菌（包括碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌）感染提供了新的治疗选择。三、临床应用原则与策略（一）适用人群与感染类型β-内酰胺类复方制剂主要适用于治疗或预防由产β-内酰胺酶的敏感细菌引起的感染。在经验治疗时，应主要用于那些预计可能由产β-内酰胺酶细菌所致的感染，或患者存在产酶菌感染的高危因素时。1.社区获得性感染：对于轻、中度社区获得性呼吸道感染（如急性中耳炎、鼻窦炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重、社区获得性肺炎）、泌尿道感染、皮肤软组织感染等，若考虑存在产β-内酰胺酶菌株（如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、葡萄球菌属等）感染风险，可选用口服或注射用β-内酰胺类复方制剂。2.医院获得性感染：对于医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP）、复杂性泌尿道感染、复杂性腹腔内感染、严重皮肤软组织感染以及血流感染等，当怀疑或确认由产ESBLs、AmpC酶或其他耐药β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌（如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等）所致时，可根据病原菌种类和药敏结果选用相应的注射用β-内酰胺类复方制剂，如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦，必要时考虑新型复方制剂。（二）合理选用原则1.依据病原菌种类及药敏试验结果：尽可能在使用抗菌药物前留取合格标本进行病原学检查和药敏试验，根据结果针对性选用敏感的β-内酰胺类复方制剂。对于产酶类型明确的菌株，应选择对该类型酶有抑制作用的复方制剂。2.考虑感染部位与严重程度：对于严重感染或血流感染，应选择抗菌活性强、组织穿透力好、剂量足够的注射用复方制剂。对于中枢神经系统感染，需谨慎评估所选复方制剂的脑脊液穿透能力。3.结合患者病理生理状态：*肝肾功能状态：多数β-内酰胺类复方制剂经肾排泄，肾功能不全患者需根据肌酐清除率调整剂量；部分药物（如头孢哌酮）经肝脏代谢或肝胆系统排泄，肝功能不全或胆道梗阻患者需慎用或调整剂量。*年龄与体重：儿童、老年人及肥胖患者的剂量应个体化调整。*免疫状态：免疫功能低下患者可能需要更高剂量或更长疗程。4.避免不必要的联合用药：β-内酰胺类复方制剂本身已具有广谱抗菌活性，若无明确指征，不宜与其他广谱抗菌药物（如氟喹诺酮类、氨基糖苷类）盲目联合使用，以减少不良反应和耐药性发生风险。（三）给药方案优化1.剂量与给药途径：应根据感染严重程度、病原菌敏感性、患者体重及肝肾功能状况确定合适剂量。口服制剂适用于轻中度感染或注射治疗后的序贯治疗；注射制剂适用于中重度感染。2.给药间隔：β-内酰胺类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，其杀菌效果主要取决于药物浓度高于细菌最低抑菌浓度（MIC）的时间（T>MIC）。因此，应根据药物半衰期和PAE（抗生素后效应）特点，适当缩短给药间隔或采用持续/延长输注方式（如哌拉西林/他唑巴坦），以提高T>MIC百分比，增强疗效。3.疗程：一般感染的疗程为体温正常、症状消退后72-96小时；对于严重感染（如血流感染、感染性心内膜炎、骨髓炎等），疗程应适当延长，具体需根据临床疗效和病原菌清除情况而定。（四）注意事项与不良反应防治1.过敏反应：使用前需详细询问过敏史，对青霉素类或头孢菌素类过敏患者应禁用或慎用同类β-内酰胺类复方制剂。用药过程中密切观察，一旦发生过敏反应，立即停药并采取相应救治措施。2.胃肠道反应：如腹泻、恶心、呕吐等较为常见，一般程度较轻。严重腹泻需警惕艰难梭菌相关性腹泻的可能。3.肝功能损害：少数患者可能出现转氨酶升高，通常为一过性，停药后可恢复。用药期间注意监测肝功能。4.肾功能损害：大剂量或长期使用时需关注肾功能变化，尤其是联合使用其他肾毒性药物时。5.血液系统异常：如白细胞减少、血小板减少等，长期用药需监测血常规。6.中枢神经系统反应：罕见，但肾功能不全患者若剂量调整不当，可能出现惊厥、意识障碍等。7.双硫仑样反应：含有头孢哌酮等成分的复方制剂可引起双硫仑样反应，用药期间及停药后数日应避免饮酒或使用含酒精制品。四、细菌耐药防控β-内酰胺类复方制剂的广泛应用，也面临着细菌耐药性不断演变的挑战。为有效延缓和控制耐药菌的产生与传播，必须强调合理使用：1.严格掌握适应证：避免无指征或预防用药，减少不必要的暴露。2.目标治疗优先：在获得病原学结果后，尽快由经验治疗转为目标治疗，缩小抗菌谱。3.加强微生物检测与耐药监测：及时掌握本地区、本医院的细菌耐药变迁趋势，为临床合理选药提供依据。4.推行抗菌药物分级管理：根据复方制剂的抗菌谱、耐药风险等因素进行分级，限制高级别复方制剂的滥用。5.手卫生与感染控制：严格执行手卫生和医院感染控制措施，防止耐药菌在患者间传播。五、临床应用管理与监测1.建立健全处方审核与点评制度：对β-内酰胺类复方制剂的处方进行专项点评，重点关注适应证、用法用量、疗程、联合用药等合理性。2.加强医务人员培训：提高临床医师和药师对β-内酰胺类复方制剂药理特点、适用范围、耐药风险及合理使用原则的认识。3.开展治疗药物监测（TDM）：对于治疗窗窄或在特殊人群中药动学个体差异大的复方制剂，有条件时可开展TDM，以实现个体化给药，提高疗效并减少不良反应。4.药物警戒与不良反应报告：密切关注药品不良反应信息，及时上报严重或新的不良反应。β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识一、引言β-内酰胺类抗生素自问世以来，在临床抗感染治疗中发挥了不可替代的重要作用。然而，细菌产生β-内酰胺酶（以下简称“β-内酰胺酶”）是导致该类抗生素耐药的主要机制之一，严重威胁着临床治疗效果。为应对这一挑战，β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂（以下简称“β-内酰胺类复方制剂”）应运而生。此类复方制剂通过β-内酰胺酶抑制剂与细菌产生的β-内酰胺酶结合，保护β-内酰胺类抗生素免受水解，从而恢复其抗菌活性。随着临床需求的增长，β-内酰胺类复方制剂的种类日益丰富，其临床应用也愈发广泛。但与此同时，不合理使用的问题亦随之出现，不仅可能导致治疗失败、不良反应增加，更会加速细菌耐药性的产生与传播。因此，为规范β-内酰胺类复方制剂的临床应用，优化治疗方案，提高感染性疾病的治疗效果，同时有效遏制细菌耐药，我们组织国内相关领域专家，在总结现有循证医学证据和临床实践经验的基础上，共同制定本专家共识，旨在为临床医师、药师等专业人员提供权威的用药指导。二、β-内酰胺类复方制剂概述（一）定义与组成β-内酰胺类复方制剂是由一种或多种β-内酰胺类抗生素与一种或多种β-内酰胺酶抑制剂按特定比例组成的联合制剂。其中，β-内酰胺类抗生素主要提供抗菌活性，而β-内酰胺酶抑制剂本身通常无显著或仅有微弱的抗菌活性，其主要作用是不可逆或可逆地抑制细菌产生的β-内酰胺酶，从而保护β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环不被水解破坏。（二）作用机制β-内酰胺酶抑制剂的作用机制主要是与β-内酰胺酶的活性位点共价结合，使酶失活，从而保护β-内酰胺类抗生素能够到达细菌细胞壁的作用靶点（青霉素结合蛋白，PBPs），发挥杀菌作用。不同种类的β-内酰胺酶抑制剂对不同类型β-内酰胺酶的抑制谱和抑制效力存在差异。（三）常用品种及其特点目前临床常用的β-内酰胺酶抑制剂主要包括克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦及阿维巴坦等。与之组成的复方制剂种类繁多，各具特点：1.阿莫西林/克拉维酸：对多数革兰阳性菌（如链球菌属）和部分革兰阴性菌（如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌等）产生的广谱β-内酰胺酶（如TEM-1、SHV-1）有抑制作用，但对染色体介导的Ⅰ型β-内酰胺酶（如AmpC酶）及部分超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的稳定性较差。口服吸收较好，适用于轻中度社区获得性感染。2.氨苄西林/舒巴坦：抗菌谱与阿莫西林/克拉维酸相似，舒巴坦除了抑酶作用外，对不动杆菌属具有一定的内在抗菌活性。有口服和注射剂型，注射剂在临床中应用更为广泛。3.哌拉西林/他唑巴坦：他唑巴坦的抑酶谱较克拉维酸和舒巴坦更广，对部分ESBLs和染色体介导的β-内酰胺酶也有一定抑制作用。哌拉西林本身具有广谱抗假单胞菌活性，因此该复方制剂对包括铜绿假单胞菌在内的多种革兰阴性杆菌具有良好抗菌活性，是临床治疗中重度感染的常用药物。4.头孢哌酮/舒巴坦：头孢哌酮具有广谱抗菌活性，尤其对革兰阴性菌作用强，且对铜绿假单胞菌有效。舒巴坦不仅能保护头孢哌酮免受部分β-内酰胺酶水解，其本身对不动杆菌属也有较好活性。该复方制剂在治疗由产酶菌（包括部分ESBLs和AmpC酶生产者）引起的感染中具有重要地位。5.新型复方制剂：如头孢他啶/阿维巴坦等，阿维巴坦是一种新型非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，对A类（包括ESBLs、KPC酶）、C类（AmpC酶）以及部分D类β-内酰胺酶均有较强抑制作用，显著拓宽了头孢他啶的抗菌谱，对多重耐药革兰阴性菌（包括碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌）感染提供了新的治疗选择。三、临床应用原则与策略（一）适用人群与感染类型β-内酰胺类复方制剂主要适用于治疗或预防由产β-内酰胺酶的敏感细菌引起的感染。在经验治疗时，应主要用于那些预计可能由产β-内酰胺酶细菌所致的感染，或患者存在产酶菌感染的高危因素时。1.社区获得性感染：对于轻、中度社区获得性呼吸道感染（如急性中耳炎、鼻窦炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重、社区获得性肺炎）、泌尿道感染、皮肤软组织感染等，若考虑存在产β-内酰胺酶菌株（如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、葡萄球菌属等）感染风险，可选用口服或注射用β-内酰胺类复方制剂。2.医院获得性感染：对于医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP）、复杂性泌尿道感染、复杂性腹腔内感染、严重皮肤软组织感染以及血流感染等，当怀疑或确认由产ESBLs、AmpC酶或其他耐药β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌（如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等）所致时，可根据病原菌种类和药敏结果选用相应的注射用β-内酰胺类复方制剂，如哌拉西林/他唑巴