原发性高草酸尿症的治疗进展总结2026

原发性高草酸尿症的治疗进展总结2026原发性高草酸尿症（PH）是一组与乙醛酸代谢缺陷相关的遗传性疾病，多合并肾结石或发生不可逆的肾功能损伤。当前多种新型药物对优化PH治疗策略、延缓疾病进展、改善远期预后方面展现出独特优势。本文聚焦于PH治疗策略，梳理常规疗法，重点阐述RNA干扰及基因编辑治疗方面药物应用的最新进展与研究热点，并就透析、器官移植的适应证以及前沿药物的发展前景进行探讨，系统整理PH从常规管理到创新疗法的综合诊疗路径，旨在为不同分型PH的临床治疗提供精准的决策参考。原发性高草酸尿症（primaryhyperoxaluria，PH）是一组与乙醛酸代谢酶缺陷相关的常染色体隐性遗传病，于1957年由Archer等首次界定为区别于继发性高草酸尿症的独立疾病实体，其特征是内源性尿草酸排泄增加导致反复的肾钙质沉着、结石形成，乃至进行性肾功能损害。既往的基础治疗措施如强化水化、枸橼酸盐和维生素B6等难以从根本上纠正草酸负荷。近年来，PH的相关临床治疗策略取得突破性进展，以Lumasiran等为代表的新型疗法已获批进入临床，显著重塑了PH的治疗格局。然而，针对不同亚型间的疗效差异、长期肾脏获益及未来研究方向等方面目前仍缺乏系统性梳理。为此，本文旨在结合PH的分型特点与治疗机制，对其现有治疗手段及研究进展进行系统综述。01PH分型与特征PH包括Ⅰ型（PH1）、Ⅱ型（PH2）和Ⅲ型（PH3）三种亚型，分别由丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶（alanine-glyoxylatetransferase，AGXT）基因、乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶（glyoxylate/hydroxypyruvatereductase，GR/HPR）基因和4-羟基-2-氧代戊二酸醛缩酶1（4-hydroxy-2-oxoglutaratealdolase1，HOGA1）基因突变引起相应草酸代谢酶功能缺陷所致。PH1是最常见和最严重的亚型，由AGXT基因突变造成丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶（alanineglyoxalateaminotransferase，AGT）缺乏或功能丧失，导致乙醛酸无法转化为甘氨酸而在胞质中堆积，并受乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）作用生成草酸。一般认为尿中乙醇酸升高是PH1的特征，但这一特点在PH3患者中也偶见报道。PH2由GR/HPR基因突变导致酶功能缺陷所致，其缺乏会导致乙醛酸不能转化为乙醇酸，转而被LDH代谢为草酸盐，导致草酸盐过量产生与排泄；同时，羟基丙酮酸在体内积累被LDHA代谢为L-甘油酸盐，因此PH2还具有高甘油尿症的特点。与PH1相比，PH2的肾钙质沉着症发生率相对较低。PH3亚型于2010年得到证实，其由肝脏特异性的线粒体酶4-羟基-2-氧代戊二酸醛缩酶（4-hydroxy-2-oxoglutaratealdolase，HOGA）缺乏或功能丧失所致。PH3临床表现较其他亚型轻。许多患者尽管存在严重的高草酸尿症，但因无明显症状而未确诊，因此观察到的PH3患病率实际上低于基因预测值。30%的PH3患者在第一次超声检查时仅发现有肾钙质沉着症。大多数PH3患者估算肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）维持正常，罕见进展为慢性肾病（chronickidneydisease，CKD）。目前仅检索到1例PH3患者因反复取石手术损伤而进展为终末期肾病（end-stagekidneydisease，ESKD）的报道。任何草酸钙结石反复发作的成人均应考虑PH的可能。对于具有尿石症症状或相关家族史的婴幼儿，更应警惕。由于早期未予以重视，30%~50％的患者在诊断时就已发展为CKD甚至ESKD，也有部分患者直到肾移植后肾功能持续恶化时才被诊断为PH。一般认为当eGFR下降达3期CKD［30~59ml/（min·1.73m2）］时，PH可进入全身性草酸钙沉积阶段，此时症状累及骨关节、心血管、周围神经等多系统。PH1与PH2患者预后通常不佳，研究结果显示分别有64%的PH1患者和34%的PH2患者在40岁时进展至ESKD，且患者通常不能正常发育成长。02PH治疗方式支持治疗尽早应用支持治疗可通过增加草酸排泄或减少草酸合成，显著改善PH的预后，常见措施有补液、应用利尿剂和枸橼酸盐、补充维生素B6等。大量液体的摄入可防止草酸钙过饱和，对不同基因型的治疗均有正向效果；适量补充口服钙剂，可结合肠道中的草酸盐，明显降低尿液中草酸钙含量；服用利尿剂和枸橼酸盐可碱化尿液，也可抑制草酸钙结石形成，降低结石负荷。维生素B6是AGT的辅因子，补充维生素B6有助于维持AGT结构稳定，有效减少PH1尿液中草酸盐含量，治疗效果在Gly170Arg和Phe152Ile基因型的PH1患者中尤为明显，然而对于PH2和PH3患者无效。此外，由于抗坏血酸是草酸盐的前体，PH患者应避免补充抗坏血酸。基因治疗基因治疗通过载体把正常基因或有治疗作用的基因导入靶细胞，纠正或代偿先天基因缺陷。迄今为止，乙醇酸氧化酶（glycolateoxidase，GO）、LDH、AGT这3个治疗PH的靶点有较好的应用效果，并衍生出不同的治疗方案（图2）。RNA干扰（RNAinterfering，RNAi）疗法RNAi疗法基于转录后基因沉默，选择性地敲低疾病相关基因，耗尽编码靶蛋白的mRNA分子。Lumasiran是首个被批准治疗PH1的药物，分别于2020年1月、2020年11月获欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。Lumasiran通过降解羟基酸氧化酶1（hydroxyacidoxidase1，HAO1）的mRNA，减少GO的合成，抑制草酸生成。最新研究结果显示，使用Lumasiran可使PH1患者尿液和血浆中的草酸盐水平持续降低，目前显示效果可持续30个月。在第42~54个月随访时，仍有89%~94%的患者24h尿草酸排泄量（24‑hoururinaryoxalate，24hUOX）≤1.5倍正常值上限，且患者肾功能保持稳定，表明Lumasiran具有良好的安全性。有关临床案例表明，Lumasiran早期治疗配合强化水化及支持疗法可以有效预防新生儿PH1症状的发生。与Lumasiran类似，Nedosiran也是一种基于小干扰RNA的RNAi疗法，与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合可选择性沉默肝脏中的LDHA，理论上对3种类型的PH治疗均有益，已于2023年9月获FDA批准，是目前唯一一款可同时治疗3种PH的药物。临床研究结果显示，应用Nedosiran57d后患者UOX较基线平均水平下降55%，其中6例患者24hUOX排泄率下降至正常水平，且未出现严重不良反应，安全性良好。最新研究结果显示，Nedosiran在降低平均UOX水平、减少肾结石发生的同时，可保持患者肾功能稳定时间大于3年。Nedosiran已被证明可使PH2中的UOX排泄正常化，相较于从疾病后期开始治疗的患者，早期开始应用Nedosiran治疗可能会保护肾功能并推迟器官移植的时间。文献报道，对于Lumasiran单药疗效不足的PH1患者，联合Nedosiran治疗也是安全有效的选择，但其长期疗效能否代替器官移植仍尚待商榷。基因编辑疗法基因编辑技术为PH1的根治提供了新的可能。CRISPR/Cas9通过设计向导RNA，可精确靶向基因组特定位点，以纠正致病突变或沉默致病基因，具有永久性的治疗优势。目前，靶向肝脏HAO1基因的底物减少疗法是主要策略之一。研究结果表明，基于病毒载体的CRISPR/Cas9系统可有效敲除HAO1，实现对GO的长期抑制，使尿草酸盐排泄恢复正常水平，但存在潜在的脱靶风险。为提升安全性，相关研究提出了利用腺相关病毒递送金黄色葡萄球菌配对切口酶（D10ASaCas9）靶向HAO1基因治疗PH1的方案，能有效治疗PH1模型小鼠且未检测到脱靶活性。脂质纳米颗粒（lipidnanoparticle，LNP）递送系统是另一重要研究方向。最新动物研究结果证实，LNP递送的CRISPR-Cas9系统可实现对HAO1基因的高效编辑，显著降低GO表达并减少PH1小鼠尿草酸盐水平，这种疗法有望成为PH1更安全的新型治疗方案，然而该项技术目前在选择合适的递送载体、避免相关毒性反应等方面尚不成熟，仍未能应用于临床。此外，Zhang等通过研究证实，LNP介导的碱基编辑是一种高效安全的PH1治疗策略，通过LNP递送的腺嘌呤碱基编辑器（ABE）mRNA在体内可对HAO1c.290-2A位点实现高效编辑，近乎完全敲除肝脏HAO1基因，从而使尿草酸盐水平持续恢复正常（至少维持6个月），并实现PH1大鼠表型逆转，且HAO1编辑效率与尿草酸盐水平存在显著相关性。该团队在动物实验中通过蛋白质免疫印迹法进一步分析了LNP-ABE治疗PH1使尿草酸正常化所需的最低AGT表达阈值，认为约44%的AGXT基因校正效率是治愈PH1的最低治疗阈值。基于此，中国YolTechTherapeutics公司开发出全球首个体内CRISPR基因疗法药物YOLT-203，该药物采用LNPs递送，靶向编辑肝细胞中的HAO1基因；Ⅰ期临床试验结果显示，YOLT-203单次给药可使24h尿草酸盐水平降低近70%，且在16周随访期内未出现严重不良反应（NCT06511349）。此外，mRNA补充疗法也展现出相关潜力。Yang等将经序列优化的人源AGTmRNA封装于脂质多聚复合物，证实其可在过氧化物酶体中产生功能性AGT，并维持高达48h的高表达水平，充分说明了人源AGTmRNA/脂质多聚复合物的有效性与安全性，为PH1治疗提供了新的思路。这些突破性进展表明，靶向基因编辑技术有望发展成为PH1的根治性疗法。相比于传统CRISPR/Cas9，Cpf1（CRISPRfromPrevotellaandFrancisella1）可通过单个CRISPRRNA执行多重基因编辑，具有脱靶效应更低、体积更小等优势。Zheng等首次尝试使用Cpf1系统同时靶向PH1大鼠肝脏中的HAO1和LDHA基因，结果显示腺相关病毒-Cpf1系统可以同时高效地实现双基因编辑，使相应的GO和LDH蛋白表达显著降低，使得PH1大鼠的尿草酸水平显著下降，并减轻肾脏损伤和肾草酸钙结晶，证明Cpf1基因编辑工具具有较好的临床应用前景。透析与器官移植对于ESKD患者或无法移植治疗的患者，常需要强化透析策略避免体内大量草酸盐蓄积。原则上，为了尽量避免全身系统性草酸病的发生，治疗PH应尽量优先考虑器官移植。肾移植仅适用于对维生素B6治疗敏感的如Gly170Arg（G170R）突变纯合子PH1型患者，这类患者可考虑维生素B6联合肾移植的治疗方案。对维生素B6敏感的患者在肾移植后应该继续使用。有研究结果显示，接受单纯肾移植后出现复发的PH1患者在接受司替戊醇和Lumasiran治疗后，可在术后至少14个月内保持移植肾功能及血、尿草酸盐水平稳定，且肾活检显示草酸盐晶体完全消退，该疗法能否替代肝肾联合移植仍需进一步研究评估。大多数PH1与PH3患者需要同时或序贯进行肝肾联合移植，逆转草酸盐沉积产生的全身症状。相关数据显示单独肾移植和肝肾联合移植的5年存活率分别为45％和64％。由于PH2的酶促缺陷不仅限于肝脏，因此PH2进行肝肾联合移植不作为常规推荐治疗。新型疗法囿于器官移植较高的病死率，以及基因靶向治疗的高昂成本，未来新型治疗方案仍有待开发。未来主要研究方向主要包括：永久纠正酶缺乏的基因疗法、草酸盐降解疗法，以及有助于识别肾损伤或全身性草酸中毒风险的生物标志物挖掘。开发适于所有类型PH患者的多模态治疗策略，可以延迟PH患者慢性肾损伤的进展，未来有希望替代PH的器官移植治疗。GO抑制剂如4-羧基-5-十二烷基硫基-1，2，3-噻唑（CDST）等药物可抑制肝细胞中乙醛酸合成；N-炔丙基甘氨酸（N-PPG）是4-羟脯氨酸脱氢酶（HYPDH/PRODH2）的靶向抑制剂，可以阻断HYPDH/PRODH2介导的羟脯氨酸代谢，减少草酸前体生成，从而控制草酸生成；此外，还有靶向人体肝细胞LDHA的小分子抑制剂等，但这些药物不良反应发生率较高，因此仍处于体外实验阶段，尚未进入临床试验，但都为开发PH治疗药物提供了新的可能性。口服LDH5抑制剂司替戊醇是一种已应用于临床的抗癫痫药物，目前被尝试应用以