抗菌药物耐药革兰阴性菌感染治疗指南总结2026

抗菌药物耐药革兰阴性菌感染治疗指南总结2026美国传染病学会（IDSA）近日发布2026版革兰阴性菌治疗循证指南。针对以下病原体的感染提供治疗建议：产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（ESBL-E）、产AmpCβ-内酰胺酶肠杆菌目细菌（AmpC-E）、耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌（CRE）、难治耐药铜绿假单胞菌（DTR铜绿假单胞菌）、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）以及嗜麦芽窄食单胞菌。本次更新取代了2024版治疗指南。经验性治疗虽然本指南不讨论经验性治疗的具体方案，但初始抗菌药物的选择应综合考虑最可能的病原体、病情严重程度、疑似感染来源及患者个体因素，如严重

β-内酰胺类过敏史、重度免疫抑制和基础肾脏疾病。经验性治疗还应参考以下信息：（1）既往12个月内的微生物学资料，包括分离菌及其抗菌药物敏感性试验（AST）结果；（2）过去3个月内的抗菌药物暴露情况；（3）当地流行病学资料以及最可能病原体的累积药敏数据。病原体明确后，应结合AST结果及临床相关

β-内酰胺酶信息（如可获得），重新评估并调整经验性方案。对所有病原体而言，区分感染与定植都至关重要。不恰当使用抗菌药物会促进抗菌药物耐药性（AMR），并使患者承受不必要的伤害。需要特别注意的是，常用经验性方案往往对碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌复合群（CRAB）和嗜麦芽窄食单胞菌缺乏活性。是否在经验性方案中加入针对这些病原体的药物，应根据既往培养结果、宿主危险因素、临床表现及抗菌药物潜在毒性进行个体化判断。疗程及静脉转口服治疗本指南不提供具体疗程建议。但临床医生应认识到，AMR病原体所致感染的疗程通常无需与较敏感病原体所致感染不同。AST结果获得后，可能发现经验性方案对致病菌缺乏体外活性；这一信息可能影响疗程决策。例如，单纯性尿路感染（uUTI；定义为无发热女性或男性中局限于膀胱的尿路感染）通常病情较轻且具有自限性。如果经验性方案对尿路病原体无活性，但患者临床症状仍有改善，通常无需重复尿培养、调整用药方案或延长原定疗程。相反，对于复杂性尿路感染（cUTI）等其他类型的感染，如果AST结果显示经验性治疗无活性，建议改用病原体药敏试验显示敏感的药物，并从开始有效治疗之日起计算疗程。cUTI是指累及膀胱以外尿路的感染，包括肾盂肾炎、伴发热或菌血症的尿路感染、导管相关尿路感染以及前列腺炎。与其他感染一样，确定疗程时应考虑患者免疫状态、感染灶控制是否充分以及临床治疗反应。条件允许时，应积极考虑由静脉（IV）治疗转为口服（PO）治疗，但须同时满足以下条件：（1）病原体对适宜的口服药物敏感；（2）患者血流动力学稳定；（3）存在预计可在感染部位达到有效浓度的口服药物；（4）预计胃肠道吸收充分。表1肝肾功能正常成人治疗抗菌药物耐药感染的建议剂量¹-⁴抗菌药物建议剂量与给药方案阿米卡星uUTI：15mg/kg，单次静脉给药。cUTI：15mg/kg，静脉给药1次；后续剂量和给药间隔根据药代动力学评估确定。其他信息见补充材料。氨苄西林-舒巴坦以下任一方案均使舒巴坦总日剂量达到9g：氨苄西林-舒巴坦9g（氨苄西林6g、舒巴坦3g），每8小时静脉给药1次，每次输注4小时；或氨苄西林-舒巴坦27g（氨苄西林18g、舒巴坦9g），24小时持续静脉输注。其他信息见补充材料。氨曲南-阿维巴坦负荷剂量：氨曲南-阿维巴坦2.67g（氨曲南2g、阿维巴坦0.67g），静脉给药1次，输注3小时；随后维持剂量：氨曲南-阿维巴坦2g（氨曲南1.5g、阿维巴坦0.5g），每6小时静脉给药1次，每次输注3小时。头孢吡肟uUTI：1g，每8小时静脉给药1次，每次输注30分钟。其他所有感染：负荷剂量2g，静脉输注30分钟；随后2g，每8小时静脉给药1次，每次输注3小时。头孢吡肟-恩美唑巴坦2.5g（头孢吡肟2g、恩美唑巴坦0.5g），每8小时静脉给药1次，每次输注2小时。CrCL≥130mL/min：2.5g，每8小时静脉给药1次，每次输注4小时。头孢德罗2g，每8小时静脉给药1次，每次输注3小时。CrCL≥120mL/min：2g，每6小时静脉给药1次，每次输注3小时。头孢他啶-阿维巴坦2.5g（头孢他啶2g、阿维巴坦0.5g），每8小时静脉给药1次，每次输注3小时。头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南头孢他啶-阿维巴坦：2.5g（头孢他啶2g、阿维巴坦0.5g），每8小时静脉给药1次，每次输注3小时；同时经Y型输液接头给予氨曲南：2g，每8小时静脉给药1次，每次输注3小时。其他信息见补充材料。头孢洛扎-他唑巴坦uUTI：1.5g（头孢洛扎1g、他唑巴坦0.5g），每8小时静脉给药1次，每次输注1小时。其他所有感染：3g（头孢洛扎2g、他唑巴坦1g），每8小时静脉给药1次，每次输注3小时。环丙沙星uUTI：400mg静脉给药，每12小时1次；或500mg口服，每12小时1次。其他所有感染：400mg静脉给药，每8小时1次；或750mg口服，每12小时1次。黏菌素参见多黏菌素国际共识指南⁵。依拉环素1mg/kg，每12小时静脉给药1次。厄他培南1g，每24小时静脉给药1次，每次输注30分钟。其他信息见补充材料。磷霉素uUTI：3g，单次口服。cUTI：6g，每8小时静脉给药1次，每次输注1小时。庆大霉素uUTI：5mg/kg，单次静脉给药。cUTI：7mg/kg，静脉给药1次；后续剂量和给药间隔根据药代动力学评估确定。其他信息见补充材料。吉泊达星uUTI：1.5g，每12小时口服1次。亚胺培南-西司他丁uUTI：以亚胺培南计500mg，每6小时静脉给药1次，每次输注30分钟。其他所有感染：以亚胺培南计500mg，每6小时静脉给药1次，每次输注3小时（如可行）；或1,000mg，每8小时静脉给药1次，每次输注1小时。CrCL≥90mL/min：以亚胺培南计1g，每6小时静脉给药1次，每次输注1小时。剂量按亚胺培南组分计算；给药制剂中含等量西司他丁，例如500mg亚胺培南与500mg西司他丁配伍。其他信息见补充材料。亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦1.25g（亚胺培南500mg、西司他丁500mg、瑞来巴坦250mg），每6小时静脉给药1次，每次输注30分钟。左氧氟沙星750mg，静脉或口服给药，每24小时1次。美罗培南uUTI：1g，每8小时静脉给药1次，每次输注30分钟。其他所有感染：1–2g，每8小时静脉给药1次，每次输注3小时（如可行）；肥胖、中枢神经系统感染、接受体外膜肺氧合或CrCL≥130mL/min的患者首选2g。其他信息见补充材料。美罗培南-法硼巴坦4g（美罗培南2g、法硼巴坦2g），每8小时静脉给药1次，每次输注3小时。米诺环素200mg，静脉或口服给药，每12小时1次。呋喃妥因大晶体/一水合物制剂（Macrobid®）：100mg口服，每12小时1次。口服混悬液：50mg口服，每6小时1次。匹美西林uUTI：匹美西林370mg口服，每8小时1次。匹美西林185mg相当于盐酸匹美西林200mg。普拉米星uUTI：15mg/kg，单次静脉给药。cUTI：15mg/kg，静脉给药1次；后续剂量和给药间隔根据药代动力学评估确定。其他信息见补充材料。多黏菌素B参见多黏菌素国际共识指南⁵。舒巴坦-度洛巴坦2g（舒巴坦1g、度洛巴坦1g），每6小时静脉给药1次，每次输注3小时。CrCL≥130mL/min：2g（舒巴坦1g、度洛巴坦1g），每4小时静脉给药1次，每次输注3小时。其他信息见补充材料。舒洛培南

etzadroxil-丙磺舒舒洛培南

etzadroxil500mg与丙磺舒500mg，每12小时口服1次。替加环素负荷剂量200mg，静脉给药1次；随后100mg，每12小时静脉给药1次。妥布霉素uUTI：5mg/kg/次，单次静脉给药。cUTI：7mg/kg，静脉给药1次；后续剂量和给药间隔根据药代动力学评估确定。其他信息见补充材料。甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）uUTI：按甲氧苄啶组分计160mg，静脉或口服给药，每12小时1次。其他所有感染：按甲氧苄啶组分计8–15mg/kg/日，静脉或口服给药，每8–12小时分次给予。其他信息见补充材料。uUTI：单纯性尿路感染；cUTI：复杂性尿路感染；IV：静脉给药；PO：口服。¹剂量建议仅适用于《2026年IDSAAMR感染治疗指南》讨论的病原体和感染综合征。²部分药物的建议剂量可能与美国食品药品监督管理局（FDA）批准说明书中的剂量不同。³新型

β-内酰胺类药物的儿童建议剂量参见：LockowitzCR,etal.

JPediatricInfectDisSoc.2025;14(2):piaf004.⁴中枢神经系统感染的建议剂量参见：HsuAJ,etal.

ClinInfectDis.2025;80(5):959-968.⁵TsujiBT,etal.Pharmacotherapy.2019;39:10-39.表22026年CLSI部分革兰阴性菌-抗菌药物组合敏感折点(本指南采用)抗菌药物肠杆菌目细菌（µg/mL）铜绿假单胞菌（µg/mL）碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（µg/mL）嗜麦芽窄食单胞菌（µg/mL）阿米卡星≤4≤16²----氨苄西林-舒巴坦----≤8/4--氨曲南≤4≤8----氨曲南-阿维巴坦≤4/4------³头孢吡肟≤2⁴≤8----头孢吡肟-恩美唑巴坦≤8/8⁵------头孢德罗≤4≤4≤4≤1头孢他啶≤4≤8----头孢他啶-阿维巴坦≤8/4≤8/4----头孢洛扎-他唑巴坦≤2/4≤4/4----环丙沙星≤0.25≤0.5----黏菌素或多黏菌素B--⁶--⁶--⁶--厄他培南≤0.5------磷霉素（静脉制剂）≤8⁵˒⁷------氨丁三醇磷霉素（口服）≤64⁸------庆大霉素≤2------吉泊达星≤16²˒⁵------亚胺培南≤1≤2----亚胺培南-瑞来巴坦≤1/4≤2/4----左氧氟沙星≤0.5≤1--≤2美罗培南≤1≤2----美罗培南-法硼巴坦≤4/8------米诺环素≤4--≤1≤1呋喃妥因≤32²------哌拉西林-他唑巴坦≤8/4⁹≤16/4----匹美西林（美西林）≤8²------普拉米星≤2------舒巴坦-度洛巴坦----≤4/4--舒洛培南≤0.25⁵------替加环素≤2⁵------甲氧苄啶-磺胺甲噁唑≤2/38----≤2/38妥布霉素≤2≤1----¹抗菌药物敏感性试验结果解释的完整说明参见：ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.2026.M100:PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting.36thed.Wayne,PA。CLSIM100每年更新；敏感性判定标准可能在2027年发生变化。²折点仅适用于尿路感染。³CLSI和FDA均未制定相应折点。⁴头孢吡肟MIC为4–8µg/mL时归类为剂量依赖性敏感。⁵CLSI尚无相应折点，此处列出FDA折点。⁶黏菌素和多黏菌素B均无“敏感”分类；MIC≤2µg/mL时归类为“中介”。⁷大肠埃希菌折点为≤8µg/mL，肺炎克雷伯菌折点为≤32µg/mL。⁸仅适用于尿路来源的大肠埃希菌分离株。⁹哌拉西林-他唑巴坦MIC为16/4µg/mL时归类为剂量依赖性敏感。第1节产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（ESBL-E）超广谱β-内酰胺酶（ESBL）可使大多数青霉素类、头孢菌素类和氨曲南失活。ESBL-E通常仍对碳青霉烯类敏感。ESBL不能使非β-内酰胺类药物失活，如环丙沙星、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）、庆大霉素和多西环素；但携带ESBL基因的病原体常同时携带其他耐药基因或发生基因突变，因而可能对多种抗菌药物耐药。任何革兰阴性菌都可能携带ESBL基因，但以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌最为常见。CTX-M型酶，尤其CTX-M-15，是美国最常见的ESBL。此外还有具有独特水解特性的非CTX-M型ESBL，包括发生氨基酸替换的TEM和SHV型β-内酰胺酶变体。多数临床微生物实验室不常规检测ESBL，CLSI也未将其列为强制检测项目。临床上常以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌或产酸克雷伯菌对头孢曲松耐药（即头孢曲松最低抑菌浓度[MIC]≥4µg/mL）作为产ESBL的替代判断标准。以下治疗建议均以首选药或备选药已证实体外有活性为前提。问题1.1：ESBL-E所致uUTI的首选抗菌药物有哪些？建议：氨基糖苷类（单次给药）、吉泊达星、呋喃妥因、匹美西林、舒洛培南和TMP-SMX是ESBL-E所致uUTI的首选方案；上述药物按字母顺序列出，不代表优先次序。口服磷霉素可作为产ESBL大肠埃希菌所致uUTI的备选方案。如果因耐药、无法获得或不耐受而不能使用上述首选或备选药物，可使用氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星）、头孢吡肟-恩美唑巴坦或碳青霉烯类（如厄他培南、美罗培南、亚胺培南）。依据uUTI疗程较短，而药敏试验尤其是新药药敏试验的可及性仍有限，因此治疗常在尚不清楚是否产ESBL且无药敏结果时开始，甚至已完成。决定是否需要覆盖ESBL-E时，应认真查阅患者既往尿培养结果，并了解当地ESBL-E流行病学。美国尿路感染中产ESBL大肠埃希菌的比例正持续上升，估计约为17%，但地区差异明显。监测资料显示，ESBL-E对多种首选和备选药物的敏感率超过90%，因此在尚无确认性药敏结果时，这些药物可作为合理的经验性选择。氨基糖苷类几乎完全经肾脏清除。一项纳入13项研究、共13,804例患者的系统评价显示，单次氨基糖苷治疗的合并微生物学治愈率约为95%，至第30天有73%的患者未复发；另一项包含13例患者的观察性研究也支持这一结果。虽然缺乏充分的临床试验数据，但单次给药的治疗成功可能性较高，肾毒性风险较低，专家组因此将单次氨基糖苷治疗列为ESBL-E所致uUTI的首选方案。吉泊达星是首个三氮杂苊烯类抗菌药物，于2025年3月获批用于uUTI。该口服药通过与DNA旋转酶和拓扑异构酶IV的独特位点结合，抑制细菌DNA复制；因此，可导致环丙沙星或左氧氟沙星耐药的单一靶位突变并不会使细菌对吉泊达星耐药。吉泊达星对90%以上ESBL-E分离株有活性。两项随机临床试验均比较了5日吉泊达星与5日呋喃妥因；在产ESBL大肠埃希菌所致uUTI女性亚组中，吉泊达星组的治疗成功率在数值上更高：一项试验为70%（35/50）对63%（25/40），另一项为68%（23/34）对40%（10/25）。综合来看，吉泊达星治疗ESBL-E所致uUTI的疗效至少不劣于另一种首选药物。其最常见不良事件为轻至中度腹泻。由于吉泊达星对淋病奈瑟菌有活性，临床医生还应警惕过度使用可能促进耐药淋病奈瑟菌株的选择。呋喃妥因对ESBL-E仍有很高活性，敏感率通常超过90%，耐受性良好，最常见不良事件为轻度胃肠道症状。一项随机试验中，对于大肠埃希菌所致uUTI，5日呋喃妥因的治疗成功率显著高于单次口服磷霉素，分别为70%（171/244）和58%（139/241）。该试验虽未报告ESBL状态，但其结果很可能同样适用于ESBL-E所致uUTI。匹美西林是美西林的口服青霉素类前药，已在其他国家使用数十年，于2024年4月在美国获批。其特殊结构使其不易成为大多数β-内酰胺酶的底物，对90%以上ESBL-E分离株有活性。3日疗程治疗女性uUTI的成功率约为75%–95%。观察性研究提示，与非ESBL-EuUTI相比，ESBL-EuUTI使用匹美西林的失败风险较高；但在采用较高剂量（400mg，每日3次）时未观察到这一差异。匹美西林安全性良好，最常见的是轻度胃肠道不良事件。其抗菌谱窄且较少诱导耐药，因此可列为首选药。表1所列建议剂量与FDA批准说明书不同。舒洛培南以口服前药舒洛培南

etzadroxil给药，并与丙磺舒组成复方制剂。这一新型舒洛培南类抗菌药物于2024年10月获FDA批准，对95%以上ESBL-E分离株有活性。治疗ESBL-E所致uUTI时，5日舒洛培南与3日环丙沙星的治疗成功率（临床和微生物学综合应答）相近，分别为56%（41/73）和47%（34/72）。舒洛培南最常见不良事件为轻度腹泻。丙磺舒可抑制肾小管分泌，从而升高其他药物的血浆浓度，如甲氨蝶呤、哌拉西林和磺胺类药物。如果致病菌敏感，3日TMP-SMX治疗ESBL-E所致uUTI有效，临床疗效与3日氟喹诺酮疗程相当。但美国ESBL-E尿液分离株对TMP-SMX的敏感率仅约50%，经验性使用时需密切监测临床反应。短疗程通常耐受良好，但可能出现恶心、呕吐和超敏反应。单次口服磷霉素可作为产ESBL大肠埃希菌所致uUTI的备选方案。临床微生物实验室虽不常规检测大肠埃希菌对磷霉素的敏感性，但美国的耐药仍不常见。除大肠埃希菌外，不建议将口服磷霉素用于其他革兰阴性菌，因为肺炎克雷伯菌等病原体中fosA基因流行率较高，可通过酶作用使磷霉素失活并削弱临床疗效；不过，目前尚无临床结局研究直接评估fosA的临床影响。随机试验中，单次口服磷霉素治疗大肠埃希菌uUTI的临床成功率低于5日呋喃妥因，分别为58%（139/241）和70%（171/244）。口服磷霉素最常见不良事件为轻度腹泻。多剂量口服磷霉素治疗uUTI的临床获益仍不确定，但根据cUTI资料外推，在部分情况下可以考虑（见问题1.2）。静脉磷霉素治疗cUTI的作用也见问题1.2。不建议使用阿莫西林-克拉维酸治疗ESBL-E所致uUTI。一项随机临床试验在370例大肠埃希菌uUTI女性中比较了3日阿莫西林-克拉维酸（500mg/125mg，每日2次）与3日环丙沙星（250mg，每日2次）；两组临床治愈率分别为58%（93/160）和77%（124/162）。阿莫西林-克拉维酸组失败率较高，可能与阴道细菌持续定植有关；两组持续定植率分别为45%（68/151）和10%（16/153）。试验中ESBL-E感染女性所占比例不详，而且两种药物的剂量均低于建议剂量（表1）。尽管克拉维酸可在体外抑制ESBL[58,59]，这种作用未必能转化为临床疗效，尤其不能由不区分耐药表型的uUTI研究直接外推。多西环素尿中浓度相对较低，仅35%–60%以原形经尿排出，因此专家组建议避免用于ESBL-E所致uUTI。支持其用于尿路感染的临床资料有限，主要来自小型研究，且研究对象多为对口服四环素类耐药的铜绿假单胞菌，因而结果难以解释。头孢吡肟-恩美唑巴坦、经药敏证实敏感的氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星）以及碳青霉烯类（如厄他培南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁；下文简称亚胺培南）通常可有效治疗ESBL-E所致uUTI（见问题1.2）。但鉴于uUTI已有多种有效替代药物，专家组建议将这些药物保留用于cUTI及其他ESBL-E侵袭性感染。传统β-内酰胺类，如哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟和头霉素类，也不列为ESBL-E所致uUTI的首选药。若经验性治疗已启用这些药物，是否继续使用分别见问题1.4、1.5和1.6。问题1.2：ESBL-E所致cUTI的首选抗菌药物有哪些？建议：体外药敏证实敏感时，TMP-SMX、环丙沙星或左氧氟沙星是ESBL-E所致cUTI的首选药物。如果因耐药、不耐受或毒性而不能使用TMP-SMX或氟喹诺酮类，首选头孢吡肟-恩美唑巴坦或碳青霉烯类（厄他培南、美罗培南或亚胺培南）。静脉磷霉素、氨基糖苷类和哌拉西林-他唑巴坦可作为备选方案。依据药敏证实敏感时，TMP-SMX、环丙沙星和左氧氟沙星能在尿液中维持有效浓度，并有临床试验和丰富临床经验支持，因此是首选药物。如果初始采用静脉治疗，随后证实病原体对TMP-SMX、环丙沙星或左氧氟沙星敏感，首选转为其中一种口服药。无法使用口服TMP-SMX或氟喹诺酮类时，首选头孢吡肟-恩美唑巴坦或碳青霉烯类（见问题1.3）。监测资料显示，恩美唑巴坦可恢复头孢吡肟对几乎全部ESBL-E分离株的活性。一项cUTI随机试验中，ESBL-E感染患者使用头孢吡肟-恩美唑巴坦和哌拉西林-他唑巴坦的治疗成功率分别为74%（56/76）和52%（34/66）。目前没有直接比较头孢吡肟-恩美唑巴坦与碳青霉烯类治疗ESBL-E所致cUTI的研究，专家组认为两者疗效相当。静脉磷霉素于2025年10月获FDA批准，可作为ESBL-E所致cUTI的备选药物。一项随机临床试验纳入111例ESBL-E所致cUTI患者，静脉磷霉素和哌拉西林-他唑巴坦均治疗7日，临床治愈率分别为93%（52/56）和93%（51/55）。另一项随机开放标签试验纳入81例推定为ESBL-E大肠埃希菌所致cUTI合并菌血症的患者；静脉磷霉素组与美罗培南组的临床和微生物学治愈率分别为59%（23/39）和71%（30/42）。差异虽无统计学意义，但在总体试验中磷霉素未达到相对于对照药的非劣效标准。将静脉磷霉素列为首选治疗前仍需更多临床数据。静脉磷霉素含钠量超过推荐的每日摄入量，老年人和有心力衰竭风险者应慎用。专家组建议将静脉磷霉素作为大肠埃希菌所致cUTI的备选方案。与口服磷霉素不同，FDA已制定静脉磷霉素对肺炎克雷伯菌的药敏判定标准（表2）；但肺炎克雷伯菌常携带可使磷霉素失活的fosA。值得宽慰的是，一项临床试验的肺炎克雷伯菌cUTI亚组中，随机接受7日静脉磷霉素和哌拉西林-他唑巴坦的患者临床治愈率分别为93%（25/27）和100%（25/25）。在获得更多支持性临床数据之前，ESBL型肺炎克雷伯菌感染使用静脉磷霉素仍应慎重权衡。氨基糖苷类是ESBL-E所致cUTI的备选药物。其肾实质浓度高，预计有效，但必须认真考虑随疗程延长而增加的肾毒性。一项609例cUTI患者（28%为ESBL-E所致）的随机临床试验中，plazomicin组和美罗培南组的临床治愈率分别为89%（170/191）和90%（178/197）；急性肾损伤发生率分别为7%（21/300）和4%（12/297）。在ESBL-E所致cUTI患者中，两组微生物学清除率分别为82%（42/51）和75%（45/60）。若药敏证实敏感，其他氨基糖苷类可能同样有效[76-78]。另一项纳入61例cUTI患者（其中40例为ESBL-E所致）的随机临床试验显示，阿米卡星1g每48小时1次、共3次，与美罗培南治疗7日的临床治愈率相近。氨基糖苷类在肾皮质作用时间较长且便于每日一次给药，可考虑用于完成疗程，如由其他药物转换后给予最后数次剂量。哌拉西林-他唑巴坦作为备选药物的作用见问题1.4。一项评估舒洛培南治疗cUTI的随机试验中，两组患者均先接受5日静脉治疗（舒洛培南或厄他培南），随后转为口服治疗。第21日临床与微生物学综合应答这一主要终点未达到非劣效标准，舒洛培南组和厄他培南组分别为68%（301/444）和74%（325/440）；但临床成功率相近，分别为89%（397/444）和88%（389/440），ESBL阳性感染患者的总体良好应答率也相近，分别为72%（79/110）和68%（85/125）。由于试验前5日采用静脉舒洛培南，仅在初始临床症状已改善后，才建议将口服舒洛培南作为ESBL-E所致cUTI的备选方案。静脉舒洛培南目前尚未获FDA批准用于临床。口服磷霉素肾实质浓度有限，不建议作为cUTI初始治疗；但对于ESBL型大肠埃希菌所致cUTI，在无其他口服药可用的特定情况下，可考虑用于序贯治疗。评估短程静脉治疗后改用多剂量口服磷霉素的临床试验显示，其临床治愈率与氟喹诺酮类相近；但研究中ESBL-E患者很少，而且开始口服磷霉素前的静脉治疗时间往往已接近cUTI通常所需的总疗程。在将口服磷霉素列为cUTI序贯治疗的首选药物前，仍需更多资料。问题1.3：ESBL-E所致尿路外感染的首选抗菌药物有哪些？建议：厄他培南、亚胺培南和美罗培南是ESBL-E所致尿路外感染的首选药物。危重患者或低白蛋白血症患者首选亚胺培南或美罗培南。头孢吡肟-恩美唑巴坦可作为尿路外ESBL-E感染的备选药物。获得适当临床疗效后，如体外药敏证实敏感，可考虑转为口服环丙沙星、左氧氟沙星或TMP-SMX。依据碳青霉烯类作为ESBL-E侵袭性感染首选治疗，主要依据一项纳入391例ESBL-E血流感染患者的开放标签临床试验，其中86%经ESBL基因确认。患者随机接受哌拉西林-他唑巴坦4.5g静脉给药、每6小时1次，或美罗培南1g静脉给药、每8小时1次，均输注30分钟。两组30日生存率分别为88%（164/187）和96%（184/191）。随后对试验数据重新分析，仅纳入临床分离株经AST参照方法肉汤微量稀释法测得哌拉西林-他唑巴坦MIC≤16µg/mL的患者。可获得分离株复测结果的320例患者（82%）中，两组30日生存率分别为91%（134/147）和96%（149/155）。重新分析后绝对风险差缩小，且不再有统计学意义（95%置信区间-1%至11%）；但总体结果及各亚组的死亡率差异方向一致，专家组仍首选碳青霉烯类治疗产ESBL菌血流感染。哌拉西林-他唑巴坦用于ESBL-E侵袭性感染的其他局限见问题1.4。专家组还建议将ESBL-E血流感染的证据外推至腹腔内感染、皮肤软组织感染和肺炎等常见部位。危重患者和/或低白蛋白血症患者首选亚胺培南或美罗培南，而不是厄他培南。与亚胺培南和美罗培南不同，厄他培南蛋白结合率高，因而血清半衰期较长。低白蛋白血症时，厄他培南游离比例增加，清除加快，血清半衰期缩短。一项包含279例肠杆菌目细菌感染患者的观察性研究显示，低白蛋白血症（血清白蛋白<2.5g/dL）患者使用厄他培南时的30日死亡风险高于使用亚胺培南或美罗培南者。危重患者中厄他培南与其他碳青霉烯类的比较资料有限且结果不一致[85,88]。鉴于患者间药代动力学差异较大且难以预测，专家组建议危重ESBL-E感染患者初始使用美罗培南或亚胺培南，而不是厄他培南。提高厄他培南剂量（如每日1.5g）或增加给药频率（如每12小时1次），可能缓解肥胖、危重或低白蛋白血症患者的靶标达成概率不足；但这些替代给药方案能否改善结局，证据仍有限。头孢吡肟-恩美唑巴坦可作为ESBL-E所致尿路外感染的备选治疗。支持因素包括：头孢吡肟治疗侵袭性感染已有丰富临床经验，尤其是采用高剂量延长输注时；恩美唑巴坦可抑制ESBL[67]；PK/PD模型显示，两种组分均能充分进入肺组织，对MIC≤8/8µg/mL的肠杆菌目分离株具有较高靶标达成概率。与他唑巴坦相比，恩美唑巴坦含有甲基取代基，净电荷为中性并呈两性离子结构，可增强细菌细胞穿透并提高周质间隙浓度，从而与同为两性离子的肟基头孢菌素头孢吡肟形成互补。目前评估该复方治疗ESBL-E尿路外感染的临床资料仍有限。其药理学特性提示可能有效，但在列为首选治疗前还需更多证据。口服TMP-SMX和氟喹诺酮类生物利用度高，可维持血清暴露。ESBL-E感染患者同时满足以下条件时，应考虑转为这些口服药：（1）体外药敏证实对所选药物敏感；（2）血流动力学稳定；（3）无胃肠道吸收受损的顾虑。相反，由于血清浓度可能不足和/或支持治疗ESBL-E菌血症的临床资料有限，不建议使用呋喃妥因、磷霉素、阿莫西林-克拉维酸、奥马环素或多西环素作为ESBL-E血流感染的口服序贯治疗。在获得更多PK/PD分析及临床数据之前，不建议口服舒洛培南作为ESBL-E血流感染的序贯治疗。一项随机临床试验的亚组分析纳入77例cUTI合并菌血症患者，由静脉舒洛培南转为口服舒洛培南者，以及由静脉厄他培南转为口服环丙沙星或阿莫西林-克拉维酸者，治疗成功率分别为57%（25/44）和65%（28/43）。另一项腹腔内感染随机临床试验中，舒洛培南方案（静脉5日后转口服）与替代方案（静脉厄他培南5日后转口服环丙沙星/甲硝唑或阿莫西林-克拉维酸）的临床成功率分别为82%（204/249）和88%（233/265）。问题1.4：哌拉西林-他唑巴坦在ESBL-E感染治疗中有何作用？建议：如果uUTI经验性治疗已使用哌拉西林-他唑巴坦，随后确认病原体为ESBL-E，且患者临床症状改善，则无需更换药物或延长疗程。对于非危重且不合并菌血症的ESBL-E所致cUTI患者，专家组建议将哌拉西林-他唑巴坦作为备选治疗。对于尿路外ESBL-E感染，即使体外药敏显示敏感，也不建议使用哌拉西林-他唑巴坦。依据哌拉西林-他唑巴坦在体外常对ESBL-E有活性，但他唑巴坦能否作为ESBL-E的有效β-内酰胺酶抑制剂存在数点疑虑。第一，存在ESBL或OXA-1等其他β-内酰胺酶时，哌拉西林-他唑巴坦MIC检测可能不准确和/或重复性欠佳，因此药敏显示敏感的分离株是否确实敏感并不确定。第二，临床感染（如脓肿）可能有较高菌量；临床前资料显示，菌量增加时，ESBL-E分离株使用哌拉西林-他唑巴坦后再生长的可能性高于使用美罗培南，但其临床意义尚不明确[99-101]。第三，病原体ESBL表达增加，或同时存在多种ESBL及其他β-内酰胺酶（如AmpC）时，他唑巴坦的效力可能下降，部分原因可能是相对于哌拉西林剂量，他唑巴坦浓度较低。哌拉西林-他唑巴坦4.5g中两种组分之比为8:1（哌拉西林4g、他唑巴坦0.5g）；相比之下，头孢洛扎-他唑巴坦3g中两种组分之比为2:1。最后，肠杆菌目细菌的哌拉西林-他唑巴坦折点主要依据哌拉西林给药方案的PK/PD制定；药敏孔中固定4µg/mL的他唑巴坦浓度，是否能代表常用他唑巴坦剂量在产ESBL感染中恢复哌拉西林活性的能力，尚不明确。如果uUTI经验性治疗已使用哌拉西林-他唑巴坦，随后确认病原体为ESBL-E，且临床症状改善，考虑到该药在尿液中浓度较高，无需更换药物或延长抗菌治疗。哌拉西林-他唑巴坦可作为ESBL-E所致cUTI的备选治疗。一项系统评价纳入1项随机临床试验和6项观察性研究，共1,156例使用哌拉西林-他唑巴坦或碳青霉烯类治疗ESBL-E尿路感染的患者，两类方案治疗成功率相当。其中随机试验纳入66例ESBL-E所致cUTI患者，哌拉西林-他唑巴坦组和厄他培南组治疗成功率分别为94%（31/33）和97%（32/33）。另一项111例ESBL-E所致cUTI患者的随机临床试验中，静脉磷霉素组与哌拉西林-他唑巴坦组的临床治愈率分别为93%（52/56）和93%（51/55）。但在一项比较哌拉西林-他唑巴坦与美罗培南的临床试验中，231例源自尿路的ESBL-E血流感染患者亚组里，哌拉西林-他唑巴坦组生存率在数值上较低，分别为93%（95/102）和97%（124/128）。因此，不建议危重或合并菌血症的ESBL-E所致cUTI患者使用哌拉西林-他唑巴坦。基于上述临床试验显示哌拉西林-他唑巴坦结局劣于碳青霉烯类，也不建议将其用于ESBL-E侵袭性感染。另一项评估哌拉西林-他唑巴坦治疗ESBL-E血流感染的试验正在进行。2023年一项荟萃分析汇总上述临床试验[82]及25项观察性研究，共2,786例患者，未发现β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方（不限于哌拉西林-他唑巴坦）与碳青霉烯类之间存在生存率差异。随后两项观察性研究结果不一致：一项644例患者研究显示两组生存率相同，分别为92%（283/309）和92%（308/335）；另一项264例患者研究显示，经验性哌拉西林-他唑巴坦组生存率较低，为86%（172/200），对照组为96%（61/64）。考虑到临床前资料提示哌拉西林-他唑巴坦在高菌量感染中存在顾虑，且临床试验显示其治疗ESBL-E血流感染的结局欠佳，不建议将其作为ESBL-E侵袭性感染的首选或备选药物。问题1.5：头孢吡肟在ESBL-E感染治疗中有何作用？建议：如果uUTI经验性治疗已使用头孢吡肟，随后确认病原体为ESBL-E，且患者临床症状改善，则无需更换药物或延长疗程。即使药敏显示敏感，专家组仍建议避免使用头孢吡肟治疗ESBL-E所致cUTI或尿路外感染。依据如果没有恩美唑巴坦等β-内酰胺酶抑制剂保护，ESBL通常会水解头孢吡肟。此外，即使产ESBL分离株药敏显示对头孢吡肟敏感，商业AST方法测定的头孢吡肟MIC也可能不准确和/或重复性欠佳。目前尚无临床试验比较头孢吡肟与碳青霉烯类治疗ESBL-E血流感染的结局。如果uUTI经验性治疗已使用头孢吡肟，随后确认病原体为ESBL-E，且临床症状改善，考虑到头孢吡肟在尿液中浓度较高，无需更换药物或延长治疗。部分观察性研究比较头孢吡肟与碳青霉烯类治疗ESBL-E所致cUTI，未发现临床结局差异；但一项ESBL-E所致cUTI临床试验中，尽管所有分离株头孢吡肟MIC均为1–2µg/mL，头孢吡肟组仍因出现临床失败信号而提前终止。头孢吡肟2g静脉给药、每12小时1次组的临床成功率为33%（2/6），厄他培南组为97%（32/33）。因此，专家组建议避免使用头孢吡肟治疗ESBL-E所致cUTI。比较头孢吡肟与碳青霉烯类治疗ESBL-E侵袭性感染的观察性研究显示，两者结局无差异，或头孢吡肟结局较差。目前没有两者治疗ESBL-E血流感染的随机临床试验。一项肺炎临床试验的ESBL-E亚组中，随机接受头孢吡肟（2g静脉给药，每8小时1次）和亚胺培南（500mg静脉给药，每6小时1次）的患者，临床成功率分别为69%（9/13）和100%（10/10）。专家组因此建议避免使用头孢吡肟治疗ESBL-E侵袭性感染。问题1.6：头霉素类在ESBL-E感染治疗中有何作用？建议：在获得更多头孢西丁或头孢替坦临床结局资料并明确最佳剂量之前，不建议使用头霉素类治疗ESBL-E感染。依据头霉素类是头孢菌素的一个亚类，通常能抵抗ESBL水解。美国目前只有头孢西丁和头孢替坦可用，且均为静脉制剂。至少10项观察性研究比较了头霉素类与碳青霉烯类治疗ESBL-E感染的结局，最常见的是尿路感染或尿源性血流感染。其中8项未发现临床结局差异，2项显示头霉素类结局较差。规模最大的一项ESBL-E菌血症研究中，头霉素类组和碳青霉烯类组30日生存率分别为71%（94/132）和87%（115/132）。这些研究均为观察性设计，感染来源异质性较大，选择偏倚明显，且所用头霉素、剂量方案和疗程不一，因而解释受到限制。虽然美国尚无法临床使用，但支持头霉素类治疗ESBL-E最有希望的数据来自头孢美唑。目前一项ESBL-E菌血症临床试验正在比较头孢美唑与美罗培南。已发表研究中的许多头霉素类药物在美国不可用，临床研究中接受头孢西丁或头孢替坦的患者也较少。在推荐这些药物治疗ESBL-E感染之前，需要更多临床资料，并需优化剂量和给药方式。有限资料提示，高剂量持续输注头孢西丁（如每日6g）可能改善结局；但两种药物均仅有静脉制剂，半衰期相对较短，尤其是头孢西丁，与ESBL-E感染首选药物相比，在可行性或临床效果上没有明确优势。基于现有资料，专家组不建议使用头霉素类治疗ESBL-E感染。问题1.7：对碳青霉烯类耐药菌有活性的β-内酰胺类，在ESBL-E感染治疗中有何作用？建议：氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦和头孢德罗虽然可有效治疗ESBL-E感染，但专家组建议优先将其保留用于碳青霉烯类耐药菌感染。依据氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦（下文简称亚胺培南-瑞来巴坦）、头孢洛扎-他唑巴坦和头孢德罗均对ESBL-E有活性。阿维巴坦可保护氨曲南和头孢他啶免受ESBL水解；临床试验亚组分析也支持头孢他啶-阿维巴坦治疗ESBL-E感染的有效性。美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦中的碳青霉烯组分本身已足以对抗ESBL-E，即使不加β-内酰胺酶抑制剂也有活性。头孢洛扎-他唑巴坦对ESBL-E的效力强于哌拉西林-他唑巴坦。加入他唑巴坦后，头孢洛扎MIC较哌拉西林MIC低数个倍比稀释度。与哌拉西林相比，头孢洛扎对CTX-M-15等常见ESBL水解也更稳定，因此对他唑巴坦抑制作用的依赖更小。此外，头孢洛扎-他唑巴坦中β-内酰胺与他唑巴坦之比为2:1，他唑巴坦浓度高于配比为8:1的哌拉西林-他唑巴坦。随机临床试验中ESBL-E腹腔内感染和尿路感染患者的亚组分析显示，头孢洛扎-他唑巴坦与美罗培南的临床治愈率相近，分别为97%（76/78）和89%（23/26）。一项ESBL-E肺炎临床试验的亚组分析中，头孢洛扎-他唑巴坦组与美罗培南组的28日生存率也相近，分别为79%（66/84）和71%（52/73）。尽管氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦和头孢德罗预计均可有效治疗ESBL-E感染，专家组仍建议优先将这些药物保留用于碳青霉烯类耐药菌感染，或含碳青霉烯类耐药菌的多重病原体感染，例如难治性耐药铜绿假单胞菌与ESBL-E合并感染时使用头孢洛扎-他唑巴坦。第2节产AmpC

β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（AmpC-E）若干肠杆菌目细菌可在基础水平产生AmpC

β-内酰胺酶（下文简称AmpC），其生理功能与细胞壁循环利用有关。这些酶可水解多种

β-内酰胺类，使药物失效；有些药物在AmpC基础表达水平即被水解，如头孢唑林；更常见的是，当AmpC产量升高至基础水平以上时，头孢曲松等药物被水解。肠杆菌目细菌AmpC产量增加主要有三种机制：1.染色体ampC基因的诱导性表达；2.调控基因突变导致染色体ampC基因持续性高表达；3.质粒介导的ampC基因；在部分菌种中，这些基因也可整合入细菌染色体。暴露于特定

β-内酰胺类可诱导ampC表达，使周质间隙内AmpC大量积聚，足以升高氨曲南、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松和哌拉西林-他唑巴坦等药物的MIC。临床上，最初药敏显示对头孢曲松敏感的分离株可能在治疗期间转为耐药，有时仅使用数剂

β-内酰胺后即发生。本指南将此类病原体归为发生临床显著AmpC产生的中等风险菌。相比之下，染色体ampC持续性高表达或质粒介导ampC时，AmpC产量持续升高，分离株通常在基线即对头孢噻肟、头孢他啶和头孢曲松不敏感。某些大肠埃希菌或志贺菌可因ampC启动子或衰减子突变，或ampD、ampR、ampG等ampC调控基因突变而出现持续性高表达。ampC调控网络复杂，具体突变的流行率及其对AmpC过量产生的功能影响尚不清楚。质粒介导的ampC基因包括blaACT、blaCMY、blaDHA、blaFOX和blaMIR等，可位于质粒上（如大肠埃希菌中的blaCMY），也可整合入染色体（如弗氏柠檬酸杆菌中的blaCMY）[161]，其流行率具有地区差异。在美国队列中，质粒介导ampC基因见于不足10%的头孢曲松不敏感分离株，且主要限于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。大肠埃希菌中以CMY型酶，特别是CMY-2为主；肺炎克雷伯菌则可产生CMY型和DHA型酶。本指南重点讨论由可诱导ampC表达、发生临床显著AmpC产生可能性中等的肠杆菌目细菌所致感染，即上述第一种机制。问题2.1：临床常见的哪些肠杆菌目细菌应视为发生临床显著诱导性ampC表达的中等风险菌？建议：阴沟肠杆菌复合群、产气克雷伯菌和弗氏柠檬酸杆菌是最常见的临床显著诱导性ampC表达中等风险菌。临床经验虽有限，但体外资料提示蜂房哈夫尼菌具有相近的诱导性ampC潜能，也可归入同一风险类别。依据界定各菌种发生临床显著ampC诱导的最佳方法，应是系统识别以下情况：病原体最初对特定

β-内酰胺类（如头孢曲松）敏感，暴露后转为耐药；再通过基因分型和表达分析，证实前后分离株为同一菌株并显示AmpC产量增加。但目前尚无此类全面研究。常用于记忆产AmpC菌的缩略词，如SPACE、SPICE和ESCPM，将不同革兰阴性菌ampC诱导潜能的巨大差异过度简化，也掩盖了重要的种间差异。例如，弗氏柠檬酸杆菌携带染色体ampC基因，而柯氏柠檬酸杆菌不携带。因此，这类缩略词既可能低估，也可能高估临床显著AmpC产生的真实风险。以往还将“吲哚阳性变形杆菌”纳入这些缩略词；但现行分类中的吲哚阳性菌种普通变形杆菌通常不含染色体ampC。既往缩略词中的雷氏变形杆菌和摩根变形杆菌，现分别更名为雷氏普罗威登斯菌和摩根摩根菌，继续沿用旧缩略词已不准确。治疗期间发生临床显著ampC表达最常见于阴沟肠杆菌复合群（下文简称阴沟肠杆菌）、产气克雷伯菌和弗氏柠檬酸杆菌。临床报告提示，这些病原体所致感染暴露于头孢曲松等药物后，约20%会出现耐药。这一观察与体外资料一致，后者还显示蜂房哈夫尼菌可过量产生AmpC。因此，从临床标本分离出阴沟肠杆菌、产气克雷伯菌、弗氏柠檬酸杆菌或蜂房哈夫尼菌时，即使初始AST显示敏感，专家组通常也建议避免使用头孢噻肟、头孢他啶和头孢曲松（见问题2.2）。但对于感染灶控制充分的非重症感染，如果已开始使用其中一种药物且临床改善适当，可以考虑完成原疗程。无论是否可诱导，这些病原体的AmpC基础表达均使其对氨苄西林、阿莫西林-克拉维酸、氨苄西林-舒巴坦、第一代头孢菌素和头霉素类天然耐药。相比之下，既往认为具有临床显著ampC去抑制中等风险的摩根摩根菌、普罗威登斯菌属和黏质沙雷菌，根据体外分析和临床观察，似乎较少发生ampC高表达。一项观察性研究曾报告，在主要为摩根摩根菌和黏质沙雷菌等ampC诱导风险较低病原体感染中，头孢曲松的结局劣于头孢吡肟或碳青霉烯类；但随后另一项观察性研究未重复这一结果。总体证据提示，这些菌种所致感染发生临床显著AmpC产生的比例低于5%。分离到摩根摩根菌、普罗威登斯菌属或黏质沙雷菌时，目前无资料显示按AST结果选药会造成损害，因此专家组建议据药敏结果选择治疗。一些较少见的临床病原体，如杨氏柠檬酸杆菌和小肠结肠炎耶尔森菌，携带可诱导的染色体ampC基因，但研究不足，临床显著AmpC过量产生的倾向尚不清楚。可根据AST结果决定治疗，例如药敏显示敏感时使用头孢曲松。但对于这些少见病原体，或摩根摩根菌、普罗威登斯菌属和黏质沙雷菌所致的高菌量且感染灶难以控制的感染，如心内膜炎和中枢神经系统感染，即使药敏显示头孢曲松敏感，也可考虑以头孢吡肟替代。与其他感染一样，如果抗菌药物剂量适当且已完成必要的感染灶控制，临床反应仍不充分，应高度警惕对初始用药新出现耐药。问题2.2：为可诱导ampC基因所致、发生临床显著AmpC产生风险中等的病原体选择抗菌药物时，应考虑哪些因素？建议：多种

β-内酰胺类具有中等程度的ampC诱导风险。选药时应同时考虑药物诱导ampC的能力，以及该

β-内酰胺抵抗AmpC-E水解的相对稳定性。依据不同

β-内酰胺类诱导ampC的能力呈连续谱。氨基青霉素类（阿莫西林、氨苄西林）、窄谱头孢菌素类（第一代头孢菌素）和头霉素类均是强ampC诱导剂[177]。但无论临床显著ampC诱导风险较低的病原体（如黏质沙雷菌），还是风险中等的病原体（如阴沟肠杆菌），在ampC基础表达水平即能水解这些药物。因此，不论ampC是否被诱导，AmpC-E分离株通常都会对这些药物显示耐药。亚胺培南也是强ampC诱导剂，但可形成稳定的酰化酶复合物，因此通常能抵抗AmpC-E水解。厄他培南和美罗培南的诱导潜能尚未经过正式研究，但与亚胺培南相似，通常也能抵抗AmpC水。氨曲南、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松和哌拉西林-他唑巴坦诱导ampC的能力相对较弱。然而，这些药物易被AmpC水解，因此治疗发生临床显著AmpC产生风险中等的病原体感染时，成功可能性较低。对于临床显著AmpC产生风险较低的肠杆菌目细菌，如黏质沙雷菌，这些药物仍是合理选择。头孢吡肟既是弱ampC诱导剂，又能形成稳定的酰化酶复合物，从而抵抗AmpC

β-内酰胺酶水解，因此通常可有效治疗AmpC-E感染[190,191]。TMP-SMX、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、四环素类及其他非

β-内酰胺类既不诱导ampC，也不是AmpC水解底物（见问题2.7）。问题2.3：头孢吡肟在可诱导ampC基因所致、发生临床显著AmpC产生风险中等的肠杆菌目细菌感染中有何作用？建议：如果头孢吡肟MIC处于敏感或剂量依赖性敏感范围（≤8µg/mL），建议使用头孢吡肟治疗阴沟肠杆菌复合群、产气克雷伯菌、弗氏柠檬酸杆菌和蜂房哈夫尼菌等发生临床显著AmpC产生风险中等的病原体感染。依据头孢吡肟属于肟基头孢菌素，对AmpC

β-内酰胺酶相对稳定，诱导ampC的倾向较低。目前没有比较头孢吡肟与碳青霉烯类治疗AmpC-E感染的临床试验。2025年一项荟萃分析纳入7项研究、共1,099例由阴沟肠杆菌、产气克雷伯菌、弗氏柠檬酸杆菌、摩根摩根菌、普罗威登斯菌属或黏质沙雷菌所致菌血症患者，头孢吡肟与碳青霉烯类在死亡率、临床治愈率和感染复发率方面均无差异。该分析受限于研究间异质性、病情较重患者更可能使用碳青霉烯类所致的潜在混杂，以及各菌种发生临床显著AmpC产生的风险不同。尽管如此，考虑到头孢吡肟抵抗AmpC水解的稳定性良好、适当给药时PK/PD靶标达成概率高，且临床结局研究没有令人信服的证据显示其较差，专家组将头孢吡肟列为此类感染的首选方案（表1）。头孢吡肟通常对AmpC-E有活性，因此预计头孢吡肟-恩美唑巴坦也有活性；但应优先保留该复方用于ESBL-E，或同时产生AmpC和ESBL的病原体感染。头孢吡肟虽可有效治疗AmpC-E感染，但对ESBL-E感染并非理想选择；当肠杆菌目细菌同时产生两种酶时需特别考虑（见问题1.5）。美国发生临床显著AmpC产生风险中等的肠杆菌目细菌中，ESBL产生频率资料尚不完整。2019–2020年美国66家医院连续收集的阴沟肠杆菌分离株中，3%（6/211）含blaCTX-M基因。宾夕法尼亚州一项研究发现，2003–2005年采集的阴沟肠杆菌血流分离株中，33%（15/45）产生SHV型ESBL[193]，但ESBL产生与头孢吡肟MIC无关。马里兰州一项研究在2018–2021年血流分离株中检出ESBL基因的比例为：产气克雷伯菌22%（4/18）、阴沟肠杆菌14%（7/51）、弗氏柠檬酸杆菌0%（0/8）。ESBL基因存在与头孢吡肟MIC无相关性，且所有产ESBL分离株的头孢吡肟MIC均不在4–8µg/mL范围。要进一步了解美国此类肠杆菌目细菌产生ESBL的频率，仍需最新资料。现有证据不支持头孢吡肟剂量依赖性敏感MIC（4–8µg/mL）与ESBL产生相关。因此，在未检出ESBL基因且头孢吡肟MIC≤8µg/mL时，专家组建议将头孢吡肟作为AmpC-E感染的首选药物。问题2.4：头孢曲松在可诱导ampC基因所致、发生临床显著AmpC产生风险中等的肠杆菌目细菌感染中有何作用？建议：不建议使用头孢曲松（或头孢噻肟、头孢他啶）治疗阴沟肠杆菌复合群、产气克雷伯菌、弗氏柠檬酸杆菌和蜂房哈夫尼菌等中等风险病原体所致侵袭性感染。对于经验性使用头孢曲松的非重症感染，如果感染灶控制充分且患者临床改善，可考虑继续头孢曲松完成疗程。依据关于此类中等风险肠杆菌目细菌感染在治疗期间出现头孢曲松耐药的频率，临床报告估计不一，且现有证据受多种方法学和生物学问题影响。第一，尚无CLSI认可的方法或FDA批准的设备用于临床分离株ampC基因或AmpC酶检测，因而无法确证AmpC产生。第二，头孢曲松耐药也可由ESBL等其他机制所致，但除大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌外，相关研究很少。第三，许多研究将AmpC介导头孢曲松耐药风险较低的菌种（如黏质沙雷菌）与风险较高的菌种（如阴沟肠杆菌）合并分析，掩盖了各菌种新出现头孢曲松耐药的真实概率。第四，评估头孢曲松暴露后耐药的研究常未通过分子方法证实初始与后续分离株的同源性。另有若干研究采用2010年前CLSI头孢曲松折点（MIC≤8µg/mL），难以外推至现行标准（MIC≤1µg/mL）。此外，不同研究的感染来源、病情严重程度、合并症、合并用药、头孢曲松剂量和疗程差异很大，进一步限制了临床资料的解释。尽管存在上述局限，综合现有资料，阴沟肠杆菌、产气克雷伯菌或弗氏柠檬酸杆菌感染暴露于头孢曲松后，约20%会出现耐药；蜂房哈夫尼菌尚无相应临床资料。个体风险还会受宿主因素影响，例如感染灶持续存在或疗程较长时可能更高。目前没有临床试验比较推定AmpC-E感染使用头孢曲松与头孢吡肟等替代药物的结局。若干观察性研究比较了阴沟肠杆菌、产气克雷伯菌和弗氏柠檬酸杆菌感染使用头孢曲松与头孢吡肟或碳青霉烯类的结局，5个队列中有2个显示头孢曲松的临床结局较差。基于现有资料，专家组通常建议避免使用第三代头孢菌素治疗发生临床显著AmpC产生风险中等的病原体感染。但对于相对单纯的感染，如果患者已明确改善且无脓肿、留置导管等持续感染灶，可权衡头孢曲松每日一次给药的便利性与耐药出现和治疗失败风险可能增加，考虑转用头孢曲松。问题2.5：哌拉西林-他唑巴坦在可诱导ampC基因所致、发生临床显著AmpC产生风险中等的肠杆菌目细菌感染中有何作用？建议：不建议使用哌拉西林-他唑巴坦治疗发生临床显著诱导性AmpC产生风险中等的肠杆菌目细菌所致侵袭性感染。依据与阿维巴坦、瑞来巴坦等新型

β-内酰胺酶抑制剂相比，他唑巴坦保护

β-内酰胺免受AmpC水解的能力较弱。例如，一项阴沟肠杆菌分离株体外研究中，他唑巴坦与头孢洛扎配伍时，可抑制100%（32/32）的野生型、67%（6/9）的产ESBL及仅19%（10/53）的产AmpC阴沟肠杆菌分离株[201]。另一项研究显示，ampC表达水平升高与哌拉西林-他唑巴坦MIC大幅上升相关。临床资料方面，2019年一项荟萃分析在既往荟萃分析[190]基础上汇总12项观察性研究，未发现哌拉西林-他唑巴坦与碳青霉烯类治疗肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙雷菌属、普罗威登斯菌属或摩根菌属菌血症的死亡率差异。但研究间存在中度异质性，并可能有适应证混杂，即病情较重者更可能使用碳青霉烯类。该荟萃分析之后至少发表3项观察性研究，共纳入759例患者，结果提示哌拉西林-他唑巴坦的结局劣于头孢吡肟和/或碳青霉烯类。一项临床试验将72例由肠杆菌属、产气克雷伯菌、弗氏柠檬酸杆菌、摩根摩根菌、普罗威登斯菌属或黏质沙雷菌所致血流感染患者随机分配至哌拉西林-他唑巴坦组或美罗培南组。两组主要复合终点（包括30日死亡、临床失败、微生物学失败或微生物学复发）无显著差异，但各单项结果出现值得注意且看似矛盾的差异。哌拉西林-他唑巴坦组与美罗培南组的死亡率分别为0%（0/38）和6%（2/34），临床失败率为21%（8/38）和12%（4/34），微生物学失败率为13%（5/38）和0%（0/34），微生物学复发率为0%（0/38）和9%（3/34）。该试验结果难以解释，需要规模更大的试验明确哌拉西林-他唑巴坦在此类中等风险病原体感染中的作用。鉴于他唑巴坦在体外保护哌拉西林免受AmpC水解的能力有限，且至少数项观察性研究显示哌拉西林-他唑巴坦的结局劣于头孢吡肟或碳青霉烯类，专家组建议严重AmpC-E感染慎用哌拉西林-他唑巴坦。问题2.6：对碳青霉烯类耐药菌有活性的

β-内酰胺类，在发生临床显著AmpC产生风险中等的肠杆菌目细菌感染中有何作用？建议：氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦、美罗培南-法硼巴坦和头孢德罗预计均对AmpC-E有活性，但通常应保留用于碳青霉烯类耐药菌感染。不建议使用头孢洛扎-他唑巴坦治疗AmpC-E感染。依据阿维巴坦、法硼巴坦和瑞来巴坦均可抑制AmpC酶，头孢德罗通常也保留对AmpC-E的活性。不过，AmpC-E对头孢他啶-阿维巴坦耐药已有报告，多由氨基酸替换使AmpC底物结合口袋扩大所致，从而更易容纳头孢他啶和头孢德罗等头孢菌素。AmpC-E获得头孢他啶-阿维巴坦耐药的频率尚不清楚。碳青霉烯类通常能抵抗AmpC介导的水解，因此亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦预计对AmpC-E保留活性。氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦、美罗培南-法硼巴坦和头孢德罗虽然可能有效，但专家组建议将其保留用于更需要这些药物的碳青霉烯类耐药菌感染。与头孢他啶等较早头孢菌素相比，头孢洛扎的结构经优化，可更稳定地抵抗铜绿假单胞菌AmpC头孢菌素酶（即铜绿假单胞菌来源头孢菌素酶）的水解；但头孢洛扎-他唑巴坦对AmpC-E的活性研究较少。与阿维巴坦和瑞来巴坦等新型抑制剂相比，他唑巴坦抵抗AmpC介导水解的保护作用较弱（见问题2.5）。有限体外资料提示，头孢洛扎-他唑巴坦对部分AmpC-E可能保留活性；但至少一项研究中，该药仅对19%（10/53）的中等水平产AmpC阴沟肠杆菌分离株有活性。基于现有证据，不建议头孢洛扎-他唑巴坦治疗AmpC-E感染。如果多重病原体感染同时分离到DTR铜绿假单胞菌和AmpC-E，可考虑使用头孢洛扎-他唑巴坦，以减少多种药物暴露及相关毒性；采用此方案时，应密切监测临床反应。问题2.7：非β-内酰胺类在可诱导ampC基因所致、发生临床显著AmpC产生风险中等的肠杆菌目细菌感染中有何作用？建议：非β-内酰胺类不是AmpC酶的底物。分离株药敏显示敏感，且结合感染部位、病情严重程度和药物特异性毒性判断适用时，这些药物仍可有效治疗AmpC-E感染。依据AmpC-E所致uUTI的首选方案包括呋喃妥因或TMP-SMX（见问题1.1）；备选方案包括单次氨基糖苷类、环丙沙星、左氧氟沙星、匹美西林和舒洛培南（见问题1.1）。美西林（匹美西林的活性组分）和舒洛培南在体外对90%以上AmpC-E分离株有活性，但临床结局资料有限。相比之下，AmpC-E对吉泊达星的药敏资料较少，现有证据提示常见AmpC-E分离株的MIC偏高。没有确认性药敏结果时，不建议吉泊达星治疗AmpC-E所致uUTI。cUTI首选环丙沙星、左氧氟沙星或TMP-SMX（见问题1.2），氨基糖苷类和舒洛培南可作为备选（见问题1.2）。TMP-SMX和氟喹诺酮类不是AmpC水解底物；侵袭性AmpC-E感染在药敏证实敏感且患者临床稳定后，可考虑转为口服环丙沙星、左氧氟沙星或TMP-SMX（见问题1.3）。第3节碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）CRE是指对至少一种碳青霉烯类（厄他培南、亚胺培南或美罗培南）耐药，或产生碳青霉烯酶的肠杆菌目细菌。摩根菌属、变形杆菌属和普罗威登斯菌属等部分肠杆菌目细菌，其青霉素结合蛋白（PBP）的结构特征会降低亚胺培南结合亲和力，因而天然对亚胺培南敏感性较低。对这些菌种，只有对亚胺培南以外至少一种碳青霉烯类耐药，才归类为CRE。CRE是一组异质性病原体，大体可分为非产碳青霉烯酶型和产碳青霉烯酶型。非产碳青霉烯酶CRE通常由非碳青霉烯酶型β-内酰胺酶基因扩增（如blaCTX-M、ampC）合并外膜孔蛋白缺失所致，例如大肠埃希菌或阴沟肠杆菌的OmpC/OmpF，以及肺炎克雷伯菌的OmpK35/OmpK36。在美国，产碳青霉烯酶分离株占CRE的35%–83%；当CRE定义要求对美罗培南或亚胺培南耐药时，这一比例更高。美国的产碳青霉烯酶肠杆菌目细菌流行病学持续变化。过去blaKPC最常见于肺炎克雷伯菌，但目前在阴沟肠杆菌和大肠埃希菌等其他菌种中也越来越常见[230]。自2021年以来，产新德里金属β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（NDM-E）明显增加，产OXA-48样酶肠杆菌目细菌（OXA-48-E）也逐步增加。KPC和OXA-48样酶属于丝氨酸碳青霉烯酶；NDM、维罗纳整合子编码金属β-内酰胺酶（VIM）及亚胺培南水解型金属β-内酰胺酶（IMP）则统称为金属β-内酰胺酶（MBL）型碳青霉烯酶。两类酶的催化机制根本不同：丝氨酸β-内酰胺酶利用活性位点丝氨酸水解β-内酰胺；MBL则依赖催化位点的一或两个锌离子，配位并活化水分子，使其进行亲核攻击。不同碳青霉烯酶家族，甚至同一家族中的不同变体，其β-内酰胺底物谱及对β-内酰胺酶抑制剂的敏感性均不同。因此，明确致病菌产生的具体碳青霉烯酶家族（如KPC），有助于优化用药决策并改善患者结局。以下CRE治疗建议均以首选或备选药物已证实体外有活性为前提。问题3.1：CRE所致uUTI的首选抗菌药物有哪些？建议：氨基糖苷类（单次给药）、环丙沙星、左氧氟沙星、呋喃妥因或TMP-SMX是CRE所致uUTI的首选方案，但CRE对其中多种药物敏感的可能性较低。黏菌素、口服磷霉素（仅限大肠埃希菌）、吉泊达星或匹美西林可作为备选，同样应认识到CRE对其中若干药物的敏感率较低。氨曲南-阿维巴坦、头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、静脉磷霉素（优先用于大肠埃希菌）、亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦等静脉药物可能有效，但建议保留至因耐药、药物不可及或不耐受而无法使用其他方案时。依据uUTI疗程较短，而药敏资料尤其是较新口服uUTI药物的药敏结果可能无法及时获得，因此CRE所致uUTI常在尚未识别碳青霉烯类耐药时即已开始甚至完成治疗。评估疑似uUTI时，查阅既往尿培养结果对于判断是否需要经验性覆盖CRE至关重要。部分口服药对CRE可能仍有活性，但总体敏感率较低，经验性使用时应密切监测。作用机制、耐药模式和临床疗效的详细讨论见问题1.1。氨基糖苷类经肾脏清除，尿中浓度高，单次给药可获得uUTI临床疗效，因此列为首选。美国监测资料显示，CRE对各氨基糖苷类的敏感率不同：阿米卡星59%、庆大霉素47%、普拉米星

97%、妥布霉素27%。即使MIC升高，尿中药物浓度理论上仍可能超过耐药阈值并取得临床成功。环丙沙星、左氧氟沙星、呋喃妥因和TMP-SMX也因尿路药代动力学良好、有临床试验和丰富临床经验支持而列为首选。但现有资料提示，CRE分离株对氟喹诺酮类或TMP-SMX的敏感率不足20%，对呋喃妥因约为30%。黏菌素的无活性前药甲磺酸黏菌素钠可在尿路内转化为活性黏菌素，因此黏菌素可作为uUTI备选；主要经非肾途径清除的多黏菌素B则不适用。CLSI未制定黏菌素对肠杆菌目细菌的敏感折点，MIC≤2µg/mL归类为中介。尽管如此，黏菌素尿中浓度较高，预计对局限于尿路的感染仍有活性。美国117株CRE中，约91%的黏菌素MIC处于中介范围。鉴于毒性，即便可能有效，黏菌素也只列为备选而非首选；即使疗程较短，肾毒性风险仍约为30%[247-250]。口服磷霉素可作为碳青霉烯类耐药大肠埃希菌所致uUTI的备选。临床试验显示其结局劣于呋喃妥因，因此不列为首选。许多临床微生物实验室不常规开展磷霉素药敏试验，目前也缺少专门评估美国碳青霉烯类耐药大肠埃希菌的最新资料。采用CLSI口服磷霉素折点（与静脉折点不同，见表2）时，预计约80%的碳青霉烯类耐药大肠埃希菌分离株敏感。如问题1.1所述，吉泊达星和匹美西林于2025年获批治疗uUTI。专门评估吉泊达星对CRE活性的资料极少；但其作用于细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶IV的位点不同于氟喹诺酮类，预计可对至少部分氟喹诺酮不敏感CRE保留活性。一项纳入约600株AMR尿路病原体的监测研究中，仅少数为碳青霉烯类耐药菌，吉泊达星耐药不足1%。目前没有CRE所致uUTI的临床结局资料，因此将吉泊达星列为备选。匹美西林与其他CRE所致uUTI口服药不同，属于β-内酰胺类，是微生物学活性成分美西林的前药。一组CRE分离株中，美西林敏感率分别为：174株KPC产生菌0%、1,094株NDM-E71%、4,042株OXA-48-E84%、2,349株非产碳青霉烯酶CRE70%。另一组105株经分子鉴定的CRE中，美西林对NDM-E和OXA-48-E活性有限（<50%），对产KPC肠杆菌目细菌（KPC-E）无活性。小鼠尿路感染模型提示其对NDM-E具有较好的体内活性[255]。KPC酶似乎可水解美西林，因此考虑匹美西林时应了解可能的碳青霉烯酶机制。目前缺乏CRE临床结局资料；当产KPC可能性较低时，可将匹美西林作为CRE所致uUTI的备选。氨曲南-阿维巴坦、头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、静脉磷霉素（尤其用于大肠埃希菌）、亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦等静脉药物，已有体外活性及治疗CRE所致uUTI的临床疗效资料；但专家组建议优先保留用于CRE侵袭性感染。问题3.2：CRE所致cUTI的首选抗菌药物有哪些？建议：环丙沙星、左氧氟沙星和TMP-SMX是CRE所致cUTI的首选方案，但CRE对这些药物敏感的可能性较低。氨曲南-阿维巴坦、头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦等静脉药物也是首选，尤其适用于临床不稳定者。静脉磷霉素（优先用于大肠埃希菌）和每日一次氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、普拉米星或妥布霉素）可作为备选。依据鉴于总体活性概率较低，只有药敏证实敏感后，环丙沙星、左氧氟沙星或TMP-SMX才是CRE所致cUTI的首选（见问题3.1）。氨曲南-阿维巴坦、头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦等静脉药物也属首选，尤其适用于临床不稳定者；体外药敏资料及尿路感染临床试验均显示这些药物不劣于替代方案，但各试验纳入的CRE比例较低。除AST外，应主要根据检出的具体碳青霉烯酶机制选择药物（见问题3.4–3.6）。静脉磷霉素可作为碳青霉烯类耐药cUTI的备选，优先用于大肠埃希菌（见问题1.2）；只有证实敏感后才可使用，因为按静脉磷霉素折点判断，预计仅约50%的分离株敏感（表2）。每日一次阿米卡星、庆大霉素、普拉米星或妥布霉素也可作为CRE所致cUTI的备选（见问题1.2），但不同药物对CRE的活性概率不同（见问题3.1）。氨基糖苷类肾实质浓度高，预计有效，但应认真考虑随疗程延长而增加的肾毒性。其肾皮质浓度维持时间长且每日一次给药便利，可用于完成疗程（见表1及补充材料）。问题3.3：非产碳青霉烯酶CRE所致侵袭性感染的首选抗菌药物有哪些？建议：对非产碳青霉烯酶、对美罗培南和亚胺培南敏感（MIC≤1µg/mL）但对厄他培南不敏感（MIC≥1µg/mL）的肠杆菌目分离株，建议延长输注美罗培南或亚胺培南。如果分离株对厄他培南不敏感，且仅对美罗培南或亚胺培南中的一种敏感，在患者非危重且感染灶控制充分时，可考虑延长输注有活性的碳青霉烯。对于对所有碳青霉烯类均不敏感的非产碳青霉烯酶肠杆菌目细菌感染，首选氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦或美罗培南-法硼巴坦；头孢德罗、依拉环素和替加环素可作为备选。四环素衍生物迅速分布至组织，血清和尿中浓度低，限制其用于菌血症和尿路感染，并可能导致这些感染中的结局较差。依据非产碳青霉烯酶分离株若对亚胺培南和美罗培南敏感（MIC≤1µg/mL），但对厄他培南耐药（MIC≥1µg/mL），建议延长输注亚胺培南或美罗培南。美国CRE分离株监测资料显示，1,249株具有厄他培南耐药而保留美罗培南和亚胺培南敏感表型的分离株中，不足3%携带碳青霉烯酶基因。这类分离株更常见的是非碳青霉烯酶型β-内酰胺酶基因扩增，如ESBL或窄谱β-内酰胺酶，并合并孔蛋白受损，导致厄他培南活性降低。理论上，治疗期间β-内酰胺酶产量进一步增加可能削弱亚胺培南或美罗培南疗效，因此采用延长输注时应密切监测临床反应。此表型所致uUTI也可合理考虑标准输注亚胺培南或美罗培南。非产碳青霉烯酶分离株若只对一种碳青霉烯敏感而对另一种耐药，例如亚胺培南敏感但美罗培南耐药，或相反，目前指导最佳处理的证据有限，应结合患者个体因素决策。危重患者或感染灶持续存在时，可考虑较新的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方，其抑制剂组分可能减轻ESBL、CMY或OXA-1等β-内酰胺酶高表达所致的碳青霉烯水解。非产碳青霉烯酶但对所有碳青霉烯类均不敏感的分离株，首选氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦等新型β-内酰胺类，并依据AST结果选药。专家组在这些药物中略偏向头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦，因为体外资料提示，在此背景下阿维巴坦和瑞来巴坦的抑制活性可能略强于法硼巴坦。头孢德罗也可能有活性，但其不含配伍的β-内酰胺酶抑制剂，在β-内酰胺酶高水平表达时疗效存在理论顾虑，因此列为备选。依拉环素和替加环素可作为不累及血流或尿路的CRE感染备选（见问题3.7），其活性不受是否产碳青霉烯酶影响。问题3.4：KPC-E所致侵袭性感染的首选抗菌药物有哪些？建议：头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦是KPC-E感染的首选。治疗期间新出现耐药的报告比例，头孢他啶-阿维巴坦约为10%，而亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦均低于3%。氨曲南-阿维巴坦、头孢德罗、依拉环素和替加环素可作为备选；依拉环素和替加环素不建议用于累及血流或尿路的感染。依据头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦均为KPC-E感染首选。虽然没有直接比较三者的临床试验，但与既往主要以多黏菌素或氨基糖苷为基础的替代方案相比，这些药物持续显示更好的临