CN115850158B 一种地平类药物中间体m2的制备方法 （成都硕德药业有限公司）_第1页
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BarnidipineHydrochloride,anAntihypertensiveDrugSubstance.本申请提供了一种高纯度地平类药物关键<0.10进一步再制备尼卡地平中的杂质P0Z4(即M2Z3)和P0Z5的含量测定为：P0Z5＜0.02%,2所述原酸酯类脱水剂为原甲酸酯类脱水剂；所述原甲酸酯类脱水剂选自原甲酸三甲7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述间体M1与脱水剂的质量比为1：345[[0012]欧洲药典中限定了杂质M2Z3(EP杂质C)在盐酸尼卡地平中的含量控制限度最多为0.15杂质M2Z3(EP杂质B)在尼群地平中的含量控制限度不超过0.4％。文献(Medina,IgnacioPREPARATIVEHIGH_PERFORMANCELIQUIDCHROMATOGRAPHYFORTHEPURIFICATIONOFNITRENDIPINEANDITSDIMETHYLESTER[J]JournalofLiquidChromatography&RelatedTechnologies,1999,22(13):1987_1995)提到了二甲酯化合物b(即本发明M2Z3)是尼群地平的化学合成最重要的杂质之一，是尼群地平工业生产过程中[0013]专利CN109734656B、CN1110772553B研究了对尼群地平中的杂质M2Z3进行控制的[0014]现有技术中M2的制备路线中杂质M2Z3和M2Z4的一般生成量在5_10且控制有难678[0048]其中：步骤(2)在制备中间体M2的过程中添加脱水剂，所述脱水剂为原甲酸三甲9质M2Z3的含量升高到3.83％_8.69杂质M2Z4的含量升高到8.28％_16.69%;[0056]2)本发明通过在中间体M2的制备路线当中加入原酸酯类0.17M2Z4：0.15其他杂质＜0.10进一步再制备得到盐酸尼卡地平中的杂质P0[0072]本发明制备高纯度盐酸尼卡地平的制备路线及杂质转化路线如下：杂质M2Z3和[0089]向50L反应釜中加入1.00kg中间体M1和5.52kg无水乙醇，开启搅拌，再加入[0100]减压浓缩除去THF，向反应中加入2.63kg纯化水和1.32kg二氯甲烷，搅拌20±水层。用6N盐酸调节PH＝3～4.有大量固体析出，调毕，保温搅拌2h±10min。离心，用[0109]向反应釜中加入4.65kg二氯甲烷，开启搅拌，再依次加入1.0

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