药物相关性颌骨坏死：口腔健康管理国际指南解读

药物相关性颌骨坏死：口腔健康管理国际指南解读【摘要】药物相关性颌骨坏死（MRONJ）作为一种与抗骨吸收药物或某些抗血管生成药物相关的严重不良反应，已成为口腔医学、肿瘤学及骨代谢疾病领域共同关注的重要并发症，对其预防、早期识别和规范治疗具有重要意义。为了指导临床实践，多个学术组织陆续发布了相关指南或立场文件。尽管不同指南在总体原则上较一致，但在某些关键问题上仍存在明显的差异。本文以美国口腔颌面外科医师协会（AAOMS）2022立场文件为核心框架，结合英国苏格兰牙科临床有效性项目（SDCEP）临床指南及其他国际共识文件，对MRONJ的定义、危险因素、预防措施及治疗策略进行整合与分析，有助于更全面地理解当前证据基础，并为临床实践提供更清晰的参考依据。【关键词】骨坏死；药物相关性颌骨坏死；指南解读；防治策略；抗骨吸收药物；抗血管生成药物药物相关性颌骨坏死（medicationrelatedosteonecrosisofthejaw，MRONJ）是一种与抗骨吸收药物或某些抗血管生成药物相关的严重不良反应，主要表现为用药后颌骨持续暴露或可通过瘘道探及骨组织，并伴随感染、疼痛或骨坏死等临床表现［12］。MRONJ的研究始于21世纪初［3］。2003年首次报道双膦酸盐相关颌骨坏死病例后［4］，相关研究迅速增加，除双膦酸盐外，地舒单抗（denosumab）等抗骨吸收药物，以及部分抗血管生成药物同样可能诱发该病，因此目前更倾向于使用“药物相关性颌骨坏死（MRONJ）”这一术语［5］。随着相关药物在肿瘤骨转移、骨质疏松及其他代谢性骨病中的广泛应用，MRONJ已成为口腔医学、肿瘤学及骨代谢疾病领域共同关注的重要并发症，对其预防、早期识别和规范治疗具有重要意义。为了指导临床实践，多个学术组织陆续发布了相关指南或立场文件。美国口腔颌面外科医师协会（AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeons，AAOMS）自2007年起持续发布并更新MRONJ立场文件，2022年更新版本在既往基础上进一步修订了疾病定义、危险因素评估以及治疗策略，被认为是目前最具影响力的参考文件之一［1，68］。与此同时，不同学科组织也从各自专业角度提出了管理建议，如国际癌症支持治疗协会/国际口腔肿瘤学会/美国临床肿瘤学会（MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer/InternationalSocietyofOralOncology/AmericanSocietyofClinicalOncology，MASCC/ISOO/ASCO）联合指南主要针对肿瘤患者使用骨修饰药物相关的MRONJ进行预防与管理，强调多学科合作（multidisciplinaryteam，MDT）及口腔预防措施的重要性［2］。欧洲钙化组织学会（EuropeanCalcifiedTissueSociety，ECTS）的综述则从骨代谢疾病角度系统评估了MRONJ的流行病学及风险收益关系，指出抗骨吸收治疗在绝大多数患者中仍具有明显的总体获益［9］。此外，SDCEP发布的临床指南则更加侧重于牙科实践场景，强调在药物治疗前后进行风险评估、口腔健康优化的重要性，以及常规牙科治疗管理的策略调整原则［10］。尽管不同指南在总体原则上较一致，例如普遍强调预防策略、口腔健康维护及MDT等，但在某些关键问题上仍存在明显的差异。在此背景下，对现有指南进行系统梳理与比较具有重要意义。本文选择AAOMS2022版立场文件、MASCC/ISOO/ASCO2019版联合指南、意大利颌面外科协会/意大利口腔病理与口腔医学协会（SocietàItalianadiChirurgiaMaxilloFaccial/SocietàItalianadiPatologiaeMedicinaOral，SICMFSIPMO）2020版多学科共识、SDCEP2024版指南更新、中国专家共识（2023中文版及2024英文版）［12，1014］，以及韩国专家共识（2025版）［15］等国际和地区性的MRONJ管理指南进行解读。指南选择主要基于以下标准：①权威性，所选指南均来自全球或地区内公认的权威医学组织或专家共识；②代表性，选择的指南涵盖了不同地区的MRONJ管理方案，包括美国、欧洲、亚洲尤其是中国的临床实践，为了解全球MRONJ诊疗的现状提供广泛的视角；③时间性，选取指南的最新版本，以确保所使用的资料是基于最新的临床研究和治疗进展；④适用性，所选指南均在其相应地区和人群中广泛应用，具有较高的实践指导性，能够为MRONJ的防治提供切实可行的方案。本文以AAOMS2022立场文件为核心框架，结合SDCEP临床指南及其他国际共识文件，对MRONJ的定义、危险因素、预防措施及治疗策略进行整合与分析，有助于更全面地理解当前证据基础，并为临床实践提供更清晰的参考依据。一、MRONJ的定义及诊断标准1.AAOMS2022版的诊断标准：AAOMS2022版立场文件对MRONJ提出了明确的诊断标准。根据该文件，MRONJ的诊断需同时满足以下3个条件［1］：①患者当前或既往接受过抗骨吸收药物或抗血管生成药物治疗；②颌面部存在暴露骨，或骨组织可通过口腔或皮肤瘘道探及，并持续超过8周；③患者无头颈部放射治疗史，且无颌骨转移性肿瘤证据。这一诊断框架已被广泛应用于临床研究与实践，并被多个国际指南所采纳。MASCC/ISOO/ASCO联合指南在制订肿瘤患者MRONJ管理建议时亦采用了基本相同的诊断标准，认为该定义有助于在不同研究之间建立统一的病例识别标准，从而提高研究结果的可比性［2］。在AAOMS的诊断体系中，“骨暴露持续8周”被认为是区分MRONJ与其他暂时性骨暴露或术后骨愈合延迟的重要标准。这一时间界限的设定主要基于临床观察，即在正常情况下，大多数口腔创伤或牙科手术后的骨组织暴露可在数周内完成黏膜覆盖，而持续超过8周未愈合则提示可能存在病理性骨坏死过程。2.不同指南诊断标准的比较：AAOMS提出的诊断标准在国际上得到广泛认可。国际颌骨坏死工作组（InternationalTaskForceonOsteonecrosisoftheJaw）于2015年发布的国际共识同样强调骨暴露持续8周这一核心标准，并指出MRONJ主要发生于接受抗骨吸收药物治疗的患者，同时需要排除颌骨放射性坏死等其他疾病。该共识认为，MRONJ的发生机制可能与骨代谢抑制、局部感染及炎症反应等多种因素共同作用有关［16］。MASCC/ISOO/ASCO指南主要针对肿瘤患者使用骨修饰药物相关的MRONJ进行管理，其诊断标准基本沿用了AAOMS的定义，但更加关注临床实践中的MDT，强调肿瘤科医师与口腔专科医师之间的信息共享，及时识别潜在病例并进行适当处理［2，17］。然而，一些欧洲和国家级指南在诊断策略上提出了不同观点。如意大利SICMFSIPMO多学科共识认为，单纯以骨暴露作为诊断标准可能导致部分病例被低估，因为部分患者在疾病早期可能仅表现为影像学异常或非特异性症状，而尚未出现明显骨暴露。因此，该共识建议在诊断过程中结合CT或锥形束CT（conebeamCT，CBCT）等影像学检查，提高早期诊断的敏感性［5，11，18］。近年来，中国和韩国学者发布的专家共识和多学科立场文件也在基本定义上沿用了AAOMS的诊断标准，但均进一步强调影像学评估在病变范围判定及早期识别中的重要作用，并建议在疑似病例中结合临床症状与影像学改变进行综合判断［1415］。总体而言，目前各指南在MRONJ诊断方面已形成较高程度的共识，即均强调药物暴露史、持续骨暴露或可探及骨组织以及排除放疗史等核心要素。然而，在是否应将影像学改变纳入诊断标准、如何界定非暴露型MRONJ以及0期病例的临床意义等方面，仍存在一定分歧，在一定程度上反映了不同学科背景和临床实践需求的差别，也提示未来仍需要更多高质量研究以进一步优化MRONJ的诊断标准。二、流行病学与风险因素1.MRONJ的发生率：MRONJ是一种临床影响显著的药物不良反应，其发生率与患者所用药物的种类、剂量、给药途径及基础疾病类型密切相关，因此在不同患者群体中差异较大。近年来，随着癌症治疗过程中抗骨吸收药物使用频率的增加，特别是在接受化疗和靶向治疗的患者中，MRONJ的发生率逐渐呈现上升趋势，成为临床治疗中日益重要的关注点之一［13］。AAOMS2022版立场文件指出，MRONJ在肿瘤患者中的发生率明显高于骨质疏松患者，这主要与肿瘤患者接受的抗骨吸收药物剂量更高、给药频率更密集以及合并多种抗肿瘤治疗有关［1］。SDCEP2024年的补充报告指出，在接受抗骨吸收药物治疗的癌症患者中，多数研究报告的MRONJ发生率通常低于5%，但由于研究设计、随访时间及患者群体差异，具体数据在不同研究之间存在较大差异［12］。相比之下，在骨质疏松患者中，MRONJ的发生率显著较低。InternationalTaskForce的系统综述指出，骨质疏松患者使用抗骨吸收药物后发生MRONJ的风险为0.001%~0.01%，仅略高于普通人群的发生率［16］。ECTS发布的综述也指出，尽管MRONJ是一种严重并发症，但在大多数骨代谢疾病患者中，抗骨吸收治疗带来的临床获益远远大于其潜在风险［9］。此外，多项指南指出，MRONJ的发生风险与风险药物的累积暴露密切相关，包括药物剂量、给药途径及治疗持续时间等因素［1，910］。近年来，随着人口老龄化及抗骨吸收药物使用的增加，亚洲地区MRONJ病例也呈上升趋势［1415］。韩国多学科立场文件指出，随着骨质疏松和肿瘤骨转移治疗的普及，MRONJ已成为需要MDT管理的重要并发症［15］。2.MRONJ的风险因素：（1）药物相关风险因素：药物因素是MRONJ发生的最重要危险因素。目前已确认与MRONJ发生相关的药物主要包括抗骨吸收药物和部分抗血管生成药物。最常见的抗骨吸收药物是双膦酸盐类药物，如唑来膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸和利塞膦酸等。这类药物通过抑制破骨细胞活性减少骨吸收，从而改善骨密度或减少骨相关事件。然而，其长期应用可能导致骨重建能力下降，从而增加颌骨坏死的风险［1，9］。另一类重要药物是地舒单抗，该药通过抑制NFκB受体激活蛋白配体（receptoractivatorofNFκBligand，RANKL）信号通路抑制破骨细胞形成和功能。研究表明，在肿瘤患者中，地舒单抗与静脉给药双膦酸盐具有相似甚至更高的MRONJ风险，因此在临床应用时需注意口腔健康管理和风险评估［1，9］。此外，一些抗血管生成药物也被认为可能增加MRONJ风险，例如贝伐珠单抗和酪氨酸激酶抑制剂等。这些药物可能通过抑制血管生成和影响骨组织修复过程，从而促进颌骨坏死的发生。AAOMS指出，当抗血管生成药物与抗骨吸收药物联合使用时，MRONJ风险可能进一步增加［1，12］。药物相关风险还与给药途径及治疗持续时间有关。一般认为，静脉给药的抗骨吸收药物风险高于口服给药，而长期治疗（如超过3~5年）也可显著增加MRONJ发生率。因此在长期治疗患者中，定期评估药物使用的风险与获益十分重要［1］。（2）局部危险因素：除药物因素外，局部口腔因素在MRONJ的发生中也发挥重要作用。大多数MRONJ病例发生在牙科手术或口腔感染之后。其中，拔牙被认为是最常见的诱发因素之一。AAOMS报告指出，相当比例的MRONJ病例在拔牙或其他牙槽外科手术后发生，这可能与术后骨愈合受抑制及局部感染有关［1］。此外，牙周炎、根尖周病变及不良义齿刺激等慢性口腔炎症也被认为是重要的局部危险因素［10］。InternationalTaskForce指出，慢性炎症、口腔感染以及牙科手术均可能导致局部骨暴露并触发MRONJ的发生［16］。因此，主要指南一致建议在开始抗骨吸收药物治疗前进行全面牙科评估，并尽可能处理潜在感染病灶［12，10，16］。在MRONJ预防策略中，维持良好的口腔卫生、控制牙周疾病以及避免不必要的侵袭性牙科操作具有重要意义。（3）全身危险因素：除药物和局部因素外，一些全身性因素也可能增加MRONJ发生风险。例如，糖尿病、长期糖皮质激素治疗、免疫抑制状态及吸烟等因素均可能影响骨组织愈合能力，从而增加MRONJ发生率。在肿瘤患者中，化疗、放疗以及营养状况不良等因素也可能进一步增加风险。此外，高龄患者由于骨代谢能力下降及合并疾病较多，也被认为是MRONJ的高危人群。ECTS综述指出，MRONJ的发生通常是多种危险因素共同作用的结果，而不是单一因素导致的疾病［9，16］。在临床实践中，应综合评估患者的药物使用、口腔健康及全身疾病等情况，从而制订个体化的预防和管理策略。三、临床表现与分期1.临床表现：MRONJ的临床表现具有一定的多样性，其症状和体征可随疾病进展而发生变化。典型病例通常表现为口腔黏膜破损后出现颌骨暴露或可通过瘘道探及骨组织，并伴有疼痛、感染或局部炎症等表现［1，16］。在多数患者中，MRONJ最初可表现为局部不适或轻度疼痛，随后逐渐出现骨暴露、牙龈肿胀、化脓性分泌物以及口腔异味等症状［1］。随着疾病进展，患者还可出现牙齿松动、咀嚼困难以及局部软组织感染等表现［16］。部分患者在疾病早期并未出现明显骨暴露，而仅表现为非特异性症状，例如不明原因牙痛、牙齿松动、下唇或下颏感觉异常以及颌骨疼痛等［1］。影像学检查在这一阶段可能已显示出骨结构异常，如骨硬化、骨吸收或皮质骨破坏等改变［16］。中国专家共识指出，MRONJ在早期阶段的临床表现可能较为隐匿，部分患者仅表现为牙周炎样改变或慢性口腔感染，因此需要结合药物使用史和影像学检查进行综合判断，以避免漏诊或误诊［14］。在疾病晚期，MRONJ可导致严重骨破坏，患者可能出现病理性骨折、口腔或皮肤瘘管形成以及上颌窦炎等并发症［1］。这些严重表现通常提示疾病已经进展至晚期阶段，需要更加积极的治疗干预。2.AAOMS分期系统：为了更好地指导临床诊断和治疗，AAOMS依据临床表现及病变严重程度将MRONJ分为0期至3期［1］。AAOMS分期系统简单、易于操作，因而被广泛应用于临床研究和实践，并被多个国际指南采纳［2］。3.不同指南分期体系比较：在AAOMS的MRONJ分期体系中，围绕Stage0是否应作为独立分期以及影像学改变在诊断/分期中的角色存在着长期争议。AAOMS提出Stage0分期的初衷是提高对非暴露型病变的早期识别敏感性。这一分期包括无显性骨暴露但有非特异性症状（如不明原因牙痛、牙齿松动、下颏部的感觉异常等）或影像学骨异常的患者，提示这些患者可能处于MRONJ的早期阶段，应进行密切观察或监测。根据AAOMS的观点，Stage0并不意味着所有此类患者均将发展为明显的骨暴露，这一分期类似于股骨头坏死的0期。在股骨头坏死的临床管理中，0期指的是影像学上出现股骨头的微小骨结构变化，但没有症状或明显骨坏死，通常通过影像学（如MRI）进行早期识别和干预。与之相似，Stage0也可以作为一个风险提示和对临床综合评估的补充，提醒临床医师对不典型表现保持警惕［1］。MASCC/ISOO/ASCO2019指南采用了AAOMS的分期模型，并同样认为Stage0可以作为MRONJ的一个高风险信号，尤其在肿瘤患者人群中，Stage0可能代表在暴露前已有病理性变化，因此针对这一阶段的识别对预防MRONJ的进展具有潜在价值。但该指南强调，应由经验丰富的临床医师结合临床、症状和系统评估进行分期判断，而不能仅依赖单一的临床症状或影像学变化［2，17］。有学者提出对Stage0作为独立分期的质疑，主要集中在两方面：一是临床非特异性，如牙齿松动、局部疼痛或轻度影像改变也可见于牙周炎等其他口腔疾病，容易导致假阳性诊断；二是Stage0的确可能导致治疗延误。虽然AAOMS的意图是尽早识别和干预，但当患者仅被诊断为Stage0时，可能因症状不明显而未进行及时的干预或采取过于保守的治疗策略［19］。Stage0的诊断在敏感性与特异性之间存在显著的矛盾。在针对MASCC/ISOO/ASCO2019指南的评论文章中，有专家明确指出，仅凭影像学轻度改变（如骨密度不均、骨小梁稀疏或皮质骨增厚）尚不足以作为独立分期的依据，应该在更严格的诊断框架下结合症状和其他风险因素进行综合评价，而不是简单将这些影像改变归为Stage0病变［18］。MASCC/ISOO/ASCO指南作者对这些评论的回应总体上支持影像学作为辅助工具，但不建议在缺乏更高级别证据前将影像学改变完全纳入核心分期标准。指南强调，虽然影像学检查（如CBCT）能显示骨微结构改变，这些改变可能出现在临床症状出现之前，但影像学改变本身并不具有足够的特异性来定义MRONJ，而且目前尚无一致的影像学标准能够独立用于分期判定。因此，指南作者认为应优先保留基于症状与临床表现的核心分期，同时鼓励将影像学评估纳入临床综合诊断流程中，以便对可能进展的患者进行更准确的预警和随访，而不是用影像学标准单独设定新的分期［17］。基于上述关于Stage0的争议，意大利SICMFSIPMO2020共识对AAOMS分期体系做出了一些重要的修改，其中最显著的改动就是取消了Stage0，并将影像学改变作为分期的关键依据（表1）［12，14，20］。意大利学者认为Stage0缺乏特异性，单纯依赖这种非暴露型的症状进行分期可能导致过度诊断，亦或是将已进入MRONJ病程的病例误判为0期。他们提出将影像学检查作为MRONJ分期的重要组成部分，认为影像学能够更准确地显示骨结构的异常，从而避免由于临床症状不明显而错过早期诊断。意大利学者的这一修改旨在提高对早期病例的识别率，并为治疗决策提供更可靠的依据。意大利专家组在其推荐中认为，使用影像学参数如骨小梁不规则、骨质硬化与稀疏等可以提供比单纯临床表现更稳定的分期依据，尤其是在无暴露病变的情况下，可以通过影像改变早期识别病变范围［5，11］。中国专家共识指出，亚洲和西方人群之间存在差异，中国的医疗状况和水平也各不相同。这些局限性降低了AAOMS2022版指南的治疗原则在中国的适用性［1314］。中国专家共识采用的是何氏分期系统［14］。这一分期系统是中国学者基于MRONJ患者的影像学表现及外科诊疗经验提出的一种新的MRONJ临床分期系统。何氏分期系统延续了AAOMS的基本框架，保留了Stage0，但更强调影像学检查的使用，特别是在早期非暴露病变的评估中，强调影像学检查可帮助发现骨质变化和微小的结构性损害。此外，何氏分期系统还明确将影像学发现作为分期的评估指标，建议利用下颌骨的下牙槽神经管和下颌骨下缘，以及上颌骨的上颌窦底和眶下孔作为解剖标志，结合感染程度、病变范围及炎症表现，纵向评估病变的严重程度。何氏分期系统将传统的AAOMS分期Stage1和Stage2细化为StageⅠA、ⅠB和StageⅡA、ⅡB（表1）。这一分类系统既保留了AAOMS的框架，又在判断较细微的病情变化上提高了特异性和准确度［21］。这一改进不仅提高了分期的临床适应性，也可以帮助医师根据具体病情选择更加个体化的治疗方案。此外，影像学检查也被明确推荐用于评估病变范围，进一步增强了分期体系的精确性，从而为治疗决策提供更清晰的指导［14］。Stage0分期的核心问题在于MRONJ早期的诊断标准缺乏足够的特异性和敏感性。根据AAOMS2022指南，Stage0的判断主要依赖影像学发现，如骨密度减少或骨小梁不规则，但这些影像学特征在临床上并不具有高度的特异性，容易与其他口腔疾病如牙周病的影像表现相混淆。这使得Stage0成为一个诊断性困境，既可能在一部分病例导致过度诊断和不必要的治疗，也可能在另一部分病例导致诊疗的延误。有文献指出，只有约53%的非暴露性骨坏死患者可能在一定时间内进展为暴露性骨坏死［22］。但这一数据基于有限的病例系列，且大部分研究样本量较小，缺乏统一的标准和前瞻性队列设计，因此无法作为普遍的临床依据。而Stage0的进展存在显著的个体差异，使得这一分期的实际临床应用面临较大的不确定性。目前研究显示，Stage0的存在更多是一个早期警示的概念，而非确诊的标准。尽管影像学检查能帮助发现早期的骨质改变，但单独依赖影像学来判断MRONJ的进展仍显得过于局限，特别是在缺乏有效诊断技术支持的情况下。因此，Stage0分期应谨慎使用。临床医师应采用多学科协作的方式，结合患者的临床症状、影像学表现及其他辅助检查结果进行综合评估，并制定个性化的干预方案。在未来的研究中，需要更多的大样本、长期随访的前瞻性研究来明确Stage0的进展率，并进一步优化影像学标准，研发同时兼具特异性和敏感度的MRONJ早期临床诊断技术，以便为临床决策提供更加科学和可靠的依据。四、预防策略为了有效减少MRONJ的发生，多个国际和国内指南提出了不同的预防策略，核心目标是通过早期识别高风险患者、优化口腔健康管理、避免创伤性口腔操作及合理使用药物假期等措施，降低患者发生MRONJ的风险。1.根据风险评估结果进行个体化管理：在MRONJ的预防中，患者的风险评估至关重要。所有指南一致强调，在MRONJ相关药物治疗开始前，应结合患者的临床病史、药物类型、治疗持续时间及其他可能的并发症，进行详细的口腔健康评估，其目的是及时识别高风险患者。特别是在癌症患者中，这一评估应被视为治疗前的必要步骤［23］。MRONJ相关药物治疗方案、患者的系统性风险因素（如糖尿病等既往病史、吸烟史、使用免疫抑制剂等治疗史及其他并发症）和口腔风险因素（如不良口腔卫生、口腔炎症、义齿不适等）都应被纳入评估范围［1，1011，1415］。值得注意的是，关于风险评估的具体标准，各国专家在药物使用年限和并发症的界定上存在细微的差异。例如，SDCEP在指南中提出，如果低风险患者使用双膦酸盐超过5年，应重新评估其为高风险患者。另外，SDCEP指南在风险评估时，除了考虑药物使用年限，还强调了与并发症相关的因素，如是否有既往的MRONJ诊断、是否接受过口腔手术等，这些因素直接影响患者的风险等级［10］。AAOMS、中国专家共识及韩国的专家共识也将药物使用年限作为重要的风险评估因素，但未特别强调5年这一具体时限，而是更侧重于个体化的综合评估。患者若在治疗过程中有长期使用药物史，尤其是长期使用抗骨吸收药物的癌症患者，应被视为高风险群体［1，1415］。2.优化口腔健康是预防的基础：口腔健康管理是MRONJ预防的核心［23］。所有指南均建议，在开始MRONJ相关药物治疗之前，必须进行全面的口腔评估，积极治疗口腔内存在病变的牙齿，拔除无希望保留的患牙，调整不适合的义齿等，确保患者口腔健康处于最佳状态［1，1011，1415］。多个指南还针对癌症患者，特别是正在接受抗癌治疗的患者，额外强调应在治疗前进行详细的口腔健康管理，对有可能影响颌骨的治疗进行提前准备。此外，AAOMS、SDCEP和中国专家共识都强调定期口腔检查，并指出MRONJ早期的发现对于预防至关重要。患者在开始药物治疗时应与牙科医师建立定期的随访机制，每3至6个月进行一次口腔健康检查，从而及时发现任何可能的症状［1，10，14］。3.创伤性口腔手术的实施策略：在高风险患者中，尽量避免进行创伤性口腔手术，如拔牙、牙周手术和其他口腔外科手术［1，1011，14］。但如果需要进行这些手术以治疗感染或炎症时，则治疗不能延迟，但是需要在创伤性口腔手术前做好充分的准备，避免手术带来额外的骨损伤风险［23］。SDCEP指南、意大利SICMFSIPMO2020共识和中国专家共识还推荐创伤性手术前使用抗菌药物来预防术后感染，尤其是在高风险患者中，支持者认为这一措施可以降低由于感染引发MRONJ的风险［1011，14］。4.药物假期（暂停药物治疗的建议）：药物假期（drugholiday）是指在特定情况下，暂停MRONJ相关药物治疗的做法，尤其是在患者需要接受创伤性口腔手术时。药物假期的目的是减少药物对骨骼的影响，尤其是在骨骼修复过程中，降低MRONJ的发生风险。在MRONJ预防策略中，药物假期是多个指南讨论但仍存在争议的措施，其必要性与具体实施方式主要取决于不同药物的药代动力学特征及骨代谢作用机制。双膦酸盐类药物是治疗骨质疏松和骨转移癌症的常用抗吸收药物。主要通过抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收，进而提高骨密度和减少骨折的风险。双膦酸盐具有较强的骨亲和力，可与骨矿物结合并在骨组织中长期蓄积，其抗骨吸收作用可持续数年，因此短期停药难以显著改变骨内药物负荷及骨代谢状态。基于这一特点，多数指南认为常规停药对降低MRONJ风险的证据有限［1，10］。SDCEP指南指出，目前缺乏充分证据支持通过短期停用双膦酸盐来显著降低侵袭性牙科手术后的MRONJ风险，因此不常规推荐药物假期，但在个体高风险患者中可与主管医师协商后谨慎考虑停药策略［10］。AAOMS2022版立场文件亦认为，对于长期口服双膦酸盐患者，药物假期的预防价值仍存在争议，应根据患者系统疾病控制情况及骨折风险个体化决策［1］。而意大利SICMFSIPMO2020共识则提出，在接受侵袭性口腔手术前可考虑约2个月的经验性停药，但其证据等级仍较低［11］。地舒单抗是一种抗RANKL抗体，可抑制破骨细胞的生成与功能，从而减少骨吸收。与双膦酸盐不同，地舒单抗不在骨内长期停留，它的效应是通过直接作用于破骨细胞的受体来实现的，药物效果较为短暂。地舒单抗在体内的半衰期为26d，停止使用后，药物效应大约在6个月内逐渐消失［10］。因此，多指南建议利用给药周期中的“低药效窗口期”实施牙科手术。例如AAOMS建议在下一次注射前3~4个月进行侵袭性牙科治疗，并在创口愈合后再恢复给药，在维持对骨折保护作用的同时降低MRONJ风险［1］。目前各指南对于其他MRONJ相关药物是否实施药物假期尚无一致意见，多数仅建议在进行侵袭性牙科操作前由肿瘤科与口腔科医师共同评估风险并进行个体化决策［1，1011，1415］。总体而言，不同药物在骨组织中的蓄积特性和作用机制决定了药物假期策略存在明显差异，目前指南普遍强调MDT与个体化风险评估，而非统一的停药方案。5.基于生活方式干预的个体化预防建议：大部分指南强调，针对高风险患者，应提供个性化的生活方式干预建议，以帮助优化口腔健康。这些建议包括改善口腔卫生、避免高糖食物和饮料、戒烟、减少酒精摄入、合理饮食、定期口腔检查、使用含氟牙膏和漱口水等。通过这些生活方式的调整，可以降低患者发生MRONJ的风险［1，1011，14］。五、治疗原则MRONJ的治疗目标主要包括控制感染和疼痛、限制病变进展、促进软组织覆盖及骨组织愈合，并尽可能恢复患者的口腔功能和生活质量。由于MRONJ的发病机制复杂且临床表现差异较大，目前尚无统一的治疗方案。多数国际及国内指南均建议根据疾病分期实施分层管理，在控制感染和症状的基础上采取保守治疗与外科干预相结合的综合治疗策略。同时，各指南均强调MDT在治疗决策中的重要作用，建议口腔颌面外科医师、肿瘤科医师、口腔科医师及内分泌科医师共同参与治疗决策，在控制基础疾病的同时降低颌骨坏死进展风险［1，14，23］。1.保守治疗策略：保守治疗被认为是MRONJ治疗的基础措施，尤其适用于疾病早期或症状较轻的患者。常见措施包括口腔卫生维护、抗菌漱口、局部创面护理以及必要时应用系统性抗生素和镇痛药物。AAOMS指出，在“atrisk”“Stage0”和“Stage1”等早期阶段应以非手术治疗为主，通过抗菌漱口、口腔卫生维护及定期随访进行管理。当患者出现感染或疼痛时，可联合应用系统性抗生素治疗［1］。SDCEP指南同样建议通过良好的口腔卫生维护、抗菌漱口液和必要时的抗生素治疗进行长期管理，并强调定期随访的重要性。该指南认为MRONJ常呈慢性过程，因此在早期阶段避免过度侵袭性治疗是合理的［12］。中国专家共识提出，在MRONJ各阶段均应重视感染控制和创面护理，包括局部冲洗、抗菌治疗以及口腔卫生维护，以减少炎症反应并促进软组织愈合［14］。2.外科治疗策略：对症状持续、病变进展或存在明显坏死骨的患者，多数指南认为外科干预可以获得更好的临床效果。AAOMS2022版指出，在Stage2和Stage3患者中，如果存在持续感染、明显疼痛或病变进展，可考虑实施外科治疗，包括死骨清除术、坏死骨切除术或部分颌骨切除术等［1］。意大利SICMFSIPMO2020共识在外科治疗方面持更积极态度。该共识认为，对于存在影像学骨破坏或坏死骨暴露的患者，单纯长期保守治疗往往难以获得满意疗效，而外科去除坏死骨可以显著提高愈合率，因此在适合的病例中应积极考虑外科干预［11］。中国专家共识采用了在AAOMS分期基础上提出的何氏分期，其特点是结合影像学表现对疾病进一步细分，以指导治疗策略。该分期根据影像学中坏死骨边界是否清晰，将Ⅰ期和Ⅱ期分别分为A、B两类。ⅠA期、ⅡA期：影像学显示病灶边界清晰，提示坏死骨范围相对局限，此类患者通常适合实施外科去除坏死骨；ⅠB期、ⅡB期：影像学显示骨破坏边界不清，提示病变仍处于活动期，此时更适合以保守治疗为主，待病变稳定后再考虑手术［14］。中国专家共识的分期体系强调了影像学检查在治疗决策中的重要作用，可帮助临床医师更准确地判断手术时机，并减少过度或不足治疗。六、总结与展望各指南在MRONJ的诊断标准和基本治疗理念方面已达成一定共识。普遍认为MRONJ的诊断需同时满足抗吸收或抗血管生成药物使用史、颌骨持续暴露或相关影像学改变以及无放疗史等条件；在治疗策略方面，多数指南均强调根据疾病分期实施个体化管理，以感染控制和症状缓解为基础，在适当情况下结合外科干预。此外，各指南均高度重视预防措施，包括治疗前口腔评估、优化口腔卫生维护及避免不必要的侵袭性牙科操作等。不同指南之间仍存在一定差异，在风险评估标准、药物假期的必要性以及外科治疗时机等方面，各指南的推荐意见仍不完全一致。意大利共识及韩国专家共识逐渐倾向于更积极的外科治疗策略，而SDCEP指南的主要目标是为口腔医师提供MRONJ风险患者的口腔管理策略，更关注于MRONJ的预防和常规牙科治疗管理。对已发生MRONJ的患者，SDCEP仅提出原则性建议，包括早期识别病变、维持口腔卫生、使用抗菌漱口液和必要时抗生素治疗，并建议及时转诊至口腔颌面外科专科进行进一步评估和治疗，而未对外科治疗策略进行系统阐述。此外，中国专家共识提出的何氏分期将影像学特征纳入分期体系，为手术时机的精准判断提供了新的思路，体现了影像学在MRONJ治疗决策中的重要价值。未来，MRONJ的研究仍有多个值得关注的方向。首先，需要开展更多高质量前瞻性研究，以进一步明确不同药物相关风险、药物假期的实际价值以及最佳治疗策略。其次，随着影像学技术和分子生物学研究的发展，对MRONJ发病机制的深入认识有望为早期诊断和精准治疗提供新的依据。此外，建立MDT模式，加强口腔科与肿瘤科、内分泌科等学科之间的协同管理，也将有助于提高MRONJ的预防和治疗效果。综上所述，随着相关研究证据的不断积累及临床经验的不断总结，MRONJ的诊疗策略正逐渐趋于规范化。未来通过持续优化风险评估、预防措施和个体化治疗方案，有望进一步降低MRONJ的发生率并改善患者预后。参考文献[1]RuggieroSL,DodsonTB,AghalooT,etal.AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeons′PositionPaperonmedication-relatedosteonecrosisofthejaws-2022update[J].JOralMaxillofacSurg,2022,80(5):920-943.DOI:10.1016/j.joms.2022.02.008.[2]YaromN,ShapiroCL,PetersonDE,etal.Medication-relatedosteonecrosisofthejaw:MASCC/ISOO/ASCOclinicalpracticeguideline[J].JClinOncol,2019,37(25):2270-2290.DOI:10.1200/JCO.19.01186.[3]WangJ,GoodgerNM,PogrelMA.Osteonecrosisofthejawsassociatedwithcancerchemotherapy[J].JOralMaxillofacSurg,2003,61(9):1104-1107.DOI:10.1016/s0278-2391(3)00328-8.[4]MarxRE.Pamidronate(Aredia)andzoledronate(Zometa)inducedavascularnecrosisofthejaws:agrowingepidemic[J].JOralMaxillofacSurg,2003,61(9):1115-1117.DOI:10.1016/s0278-2391(3)00720-1.[5]DeCiccoD,BoschettiCE,SantagataM,etal.Medication-RelatedOsteonecrosisoftheJaws:AComparisonofSICMF-SIPMOandAAOMSGuidelines[J].Diagnostics(Basel),2023,13(13):2137.DOI:10.3390/diagnostics13132137.[6]AdvisoryTaskForceonBisphosphonate-RelatedOstenonecrosisoftheJaws,AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeons.AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeonspositionpaperonbisphosphonate-relatedosteonecrosisofthejaws[J].JOralMaxillofacSurg,2007,65(3):369-376.DOI:10.1016/j.joms.2006.11.003.[7]RuggieroSL,DodsonTB,FantasiaJ,etal.AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeonspositionpaperonmedication-relatedosteonecrosisofthejaw:2014update[J].JOralMaxillofacSurg,2014,72(10):1938-1956.DOI:10.1016/j.joms.2014.04.031.[8]ColellaG,CampisiG,FuscoV.AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeonspositionpaper:bisphosphonate-relatedosteonecrosisofthejaws-2009update:theneedtorefinetheBRONJdefinition[J].JOralMaxillofacSurg,2009,67(12):2698-2699.DOI:10.1016/j.joms.2009.07.097.[9]AnastasilakisAD,PepeJ,NapoliN,etal.Osteonecrosisofthejawandantiresorptiveagentsinbenignandmalignantdiseases:acriticalrevieworganizedbytheECTS[J].JClinEndocrinolMetab,2022,107(5):1441-1460.DOI:10.1210/clinem/dgab888.[10]Oralhealthmanagementofpatientsatriskofmedication-relatedosteonecrosisofthejaw[J].BrDentJ,2017,222(12):930.DOI:10.1038/sj.bdj.2017.539.[11]CampisiG,Ma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