精细有机合成习题三

精细有机合成习题三精细有机合成是一门实践性与理论性都极强的学科，其核心在于通过合理的策略、高效的反应以及精准的控制，从简单的起始原料构建复杂的目标分子。习题训练是巩固知识、提升技能的关键环节。本次习题三将聚焦于一些具有代表性的合成挑战，涵盖官能团转化、选择性控制、以及合成路线设计等核心内容，旨在考察对精细有机合成基本原理和常用方法的综合运用能力。请在解答时，不仅给出合成路线，更要阐述关键步骤的选择依据及可能遇到的问题与解决方案。习题部分习题1：以甲苯和乙酰乙酸乙酯为主要起始原料（其他必要的无机试剂和有机辅助试剂任选），设计合成目标分子A的有效路线。目标分子A结构：(请自行绘制或想象：苯环上连接一个-CH2-基团，该-CH2-基团再连接一个-C(O)-CH2-CH3基团和一个-C(O)-OCH2CH3基团。即苯环-CH2-C(O)-CH2-CH3和苯环-CH2-C(O)-OCH2CH3两个基团处于苯环的对位。)习题2：已知起始原料为苯甲醛和丙二酸二乙酯，试设计合成具有光学活性的目标分子B的合成路线。目标分子B结构：(请自行绘制或想象：苯环-CH(OH)-CH(COOH)-CH3。即一个苯环连接一个手性碳原子，该手性碳上连有-OH、-H、-CH(COOH)-CH3。)习题3：设计一条从苯酚出发，合成目标分子C的高效合成路线。目标分子C结构：(请自行绘制或想象：一个苯环，其上邻位分别连接一个-OCH3基团和一个-CH=CH-C(O)-NH2基团。)解析部分习题1解析目标分子A的结构分析显示，其苯环的对位分别带有两个酯基和酮基的衍生物：一个是苄基乙酮结构（-CH2COCH2CH3），另一个是苄基乙酸乙酯结构（-CH2COOCH2CH3）。起始原料为甲苯和乙酰乙酸乙酯。首先，甲苯作为芳香烃，可以通过侧链卤代引入苄基卤（如苄基氯或溴），这是构建苄基碳链的常用方法。乙酰乙酸乙酯则是典型的β-二羰基化合物，具有活泼亚甲基，可进行烷基化、酰基化等反应，其分子中同时存在酮羰基和酯羰基，为后续的官能团转化提供了多种可能性。考虑到目标分子中两个官能团处于对位，我们需要对甲苯进行定位取代。甲苯为邻对位定位基，但直接进行二元取代难以保证完全对位。因此，更合理的策略是分步引入两个官能团，并利用已引入基团的定位效应或通过保护基策略来实现区域选择性。可能的合成路线之一：1.甲苯的苄基卤化：甲苯在光照或加热条件下与N-溴代丁二酰亚胺（NBS）反应，生成苄基溴（PhCH2Br）。此步利用自由基取代反应，选择性地发生在苄位。2.乙酰乙酸乙酯的烷基化：乙酰乙酸乙酯在乙醇钠等强碱作用下，生成烯醇盐，然后与苄基溴发生SN2反应，得到苄基取代的乙酰乙酸乙酯（PhCH2CH(COCH3)COOEt）。此步引入了苄基，并保留了乙酰乙酸乙酯的两个羰基。3.选择性水解与脱羧：乙酰乙酸乙酯衍生物的水解有两种方式：稀碱条件下的酮式水解和浓碱条件下的酸式水解。我们需要将其中一个羰基转化为酮，另一个保留酯基。但直接水解难以实现单羰基的选择性转化。这里可以利用乙酰乙酸乙酯的酮式分解特性。将上述烷基化产物在稀碱下水解，生成β-酮酸，然后加热脱羧，得到PhCH2COCH2CH3（苄基乙酮）。但这样只得到了一个官能团。（上述步骤似乎偏离了同时引入两个官能团的目标，因此需要调整策略。）修正策略：我们需要在苯环上引入两个不同的苄基衍生物。或许应考虑先将甲苯转化为对硝基甲苯，利用硝基的间位定位效应，在其对位引入另一个基团，之后再还原硝基并进行转化。但这样可能略显复杂。更优路径：1.甲苯的硝化与还原：甲苯硝化可得到邻硝基甲苯和对硝基甲苯的混合物，分离得到对硝基甲苯。然后将硝基还原为氨基，得到对甲苯胺。2.重氮化与羟基化/氰基化：对甲苯胺重氮化后，可以转化为多种官能团。但这似乎与乙酰乙酸乙酯的利用结合不紧密。回归起始原料：乙酰乙酸乙酯含有-CH2COOEt和-COCH3两个活性部位。若我们能将甲苯衍生的苄基同时引入这两个部位，或者利用乙酰乙酸乙酯的双重反应性。正确思路：目标分子A可视为苯环对位连接了两个基团：-CH2COOEt和-CH2COCH2CH3。我们可以考虑分两次在甲苯的对位引入这两个基团。第一步：合成对甲基苄基乙酸乙酯（p-CH3-C6H4-CH2COOEt）。但直接从甲苯难以实现。更合理的是，先构建一个带有保护基的官能团，再引入另一个。或者，利用乙酰乙酸乙酯的烷基化和后续的酮酯缩合或选择性断裂。具体步骤如下：1.甲苯的苄基溴化：甲苯+NBS→苄基溴(PhCH2Br)。(步骤a)2.乙酰乙酸乙酯的单烷基化：乙酰乙酸乙酯(CH3COCH2COOEt)在乙醇钠作用下，与苄基溴反应，生成PhCH2CH(COCH3)COOEt。(步骤b)此产物在碱性条件下水解，再酸化加热脱羧，可得到PhCH2COCH2CH3(苄基乙酮)，但这只是目标分子中的一个基团。3.构建对取代苯环：现在需要在苯环的对位引入另一个-CH2COOEt基团。这提示我们，起始的甲苯应先进行对位官能团化，再引入苄基。因此，调整步骤顺序：a.甲苯进行硝化，得到对硝基甲苯(p-O2N-C6H4-CH3)。(利用甲基的对位定位效应)b.对硝基甲苯的苄基溴化：由于硝基的吸电子效应，甲基的活性可能受影响，但在高温或强光下，仍可发生苄基溴化，得到p-O2N-C6H4-CH2Br。(步骤c)c.将p-O2N-C6H4-CH2Br与乙酰乙酸乙酯进行烷基化，得到p-O2N-C6H4-CH2CH(COCH3)COOEt。(步骤d)d.选择性还原硝基：使用合适的还原剂（如Fe/HCl或SnCl2/HCl）将硝基还原为氨基，得到p-H2N-C6H4-CH2CH(COCH3)COOEt。(步骤e)e.关键步骤：重氮化及羟基取代/或氰基取代并水解：氨基重氮化后，若要引入-COOH或-COOEt，可将重氮盐与氰化亚铜反应生成腈基(-CN)，然后水解得到羧基(-COOH)，再酯化得到-COOEt。但此时分子中已有酮羰基和酯羰基，水解条件需控制。（此路径略显繁琐，且可能在多官能团存在下选择性难以控制。）更直接的路径：认识到目标分子A的两个取代基都是苄基的衍生物，且处于对位。我们可以先合成对二苄基苯的衍生物，再分别转化两个苄基。但对二苄基苯的合成并不容易。最终确定路线：目标分子A的两个基团：-CH2COOEt和-CH2COCH2CH3。两者均含有-CH2-连接苯环和羰基。可以考虑以对苯二甲醇为中间体，但起始原料是甲苯，不太直接。正确路线应为：1.甲苯硝化得对硝基甲苯：CH3-C6H5+HNO3(浓H2SO4)→p-O2N-C6H4-CH3。(控制条件主要得对位产物)2.对硝基甲苯还原得对甲苯胺：p-O2N-C6H4-CH3+Fe/HCl→p-H2N-C6H4-CH3。3.对甲苯胺的重氮化及桑德迈尔反应（氰基化）：p-H2N-C6H4-CH3+NaNO2/HCl→p-N2+Cl-C6H4-CH3；然后与CuCN反应→p-CN-C6H4-CH3(对甲基苯甲腈)。4.对甲基苯甲腈的还原及酰化：p-CN-C6H4-CH3用LiAlH4还原可得p-CH2NH2-C6H4-CH3(对甲基苄胺)，但这似乎不是我们需要的。或者，将氰基水解为羧基：p-CN-C6H4-CH3+H2O/H+→p-COOH-C6H4-CH3(对甲基苯甲酸)。然后将羧基酯化：与EtOH/H+反应→p-COOEt-C6H4-CH3(对甲基苯甲酸乙酯)。5.苄位溴化：p-COOEt-C6H4-CH3+NBS→p-COOEt-C6H4-CH2Br(对乙酯基苄基溴)。6.与乙酰丙酮负离子反应构建酮基：乙酰丙酮(CH3COCH2COCH3)在碱性条件下形成负离子，与p-COOEt-C6H4-CH2Br反应，引入-CH2COCH2COCH3基团，但目标是-CH2COCH2CH3。（此路径仍有偏差）最终正确解析：核心：目标分子A的两个官能团是独立的，可以分别构建后连接到苯环的对位。*基团X：-CH2COOEt*基团Y：-CH2COCH2CH3我们可以先合成带有基团X的苯衍生物，再在其对位引入基团Y；或者反之。合成路线A（先引入X，再引入Y）：1.合成对硝基苄基乙酸乙酯：a.对硝基甲苯进行苄基溴化：p-O2N-C6H4-CH3+NBS→p-O2N-C6H4-CH2Br。b.溴化物与乙酸乙酯负离子反应（类似Reformatsky反应，但乙酸乙酯的α-H活性较低，可能需要更强的碱或使用丙二酸二乙酯）。更合适的是，用丙二酸二乙酯：p-O2N-C6H4-CH2Br+CH2(COOEt)2(乙醇钠)→p-O2N-C6H4-CH2CH(COOEt)2。然后选择性水解一个酯基并脱羧？难度较大。或直接与氰化钠反应得腈，再水解酯化：p-O2N-C6H4-CH2Br+NaCN→p-O2N-C6H4-CH2CN→(H+/EtOH)p-O2N-C6H4-CH2COOEt。(步骤1)2.还原硝基为氨基：p-O2N-C6H4-CH2COOEt+H2(Pd/C)→p-H2N-C6H4-CH2COOEt。(步骤2)3.重氮化后引入乙酰基（构建Y基团）：a.氨基重氮化：p-H2N-C6H4-CH2COOEt+NaNO2/HCl→p-N2+Cl-C6H4-CH2COOEt。b.桑德迈尔反应引入乙酰基：此步较难直接实现。Alternatively,重氮盐被碘取代得p-I-C6H4-CH2COOEt，然后通过偶联反应引入-CH2COCH2CH3。合成路线B（更优，先构建Y基团）：1.甲苯→苄基溴(PhCH2Br)：NBS,hv。(步骤a)2.乙酰乙酸乙酯与苄基溴烷基化：CH3COCH2COOEt+PhCH2Br(EtONa)→PhCH2CH(COCH3)COOEt(产物1)。(步骤b)3.产物1的酮式水解与脱羧：产物1在稀NaOH条件下水解为PhCH2CH(COOH)COCH3，加热脱羧得到PhCH2COCH2CH3(苄基乙酮，产物2)。(步骤c)4.苄基乙酮的硝化：PhCH2COCH2CH3(对甲基苯乙酮结构，苯环上有-CH2COCH2CH3基团，该基团为间位定位基)。硝化时，硝基应进入该基团的间位，即原甲苯的邻位。这不符合目标分子A的对位要求。因此，此路线错误。关键纠正：基团-CH2COCH2CH3是间位定位基，而-CH2COOEt也是间位定位基。若要使两个基团处于对位，必须在引入第二个基团时，第一个基团是邻对位定位基。正确策略：利用氨基的强邻对位定位效应。最终确定的合成路线：1.对硝基甲苯的制备与还原：a.甲苯硝化：CH3-C6H5→p-O2N-C6H4-CH3(对硝基甲苯)。(步骤1)b.还原：p-O2N-C6H4-CH3→p-H2N-C6H4-CH3(对甲苯胺)。(步骤2)2.对甲苯胺的乙酰化保护氨基：p-H2N-C6H4-CH3+CH3COCl→p-CH3CONH-C6H4-CH3(N-乙酰基对甲苯胺)。(步骤3)保护氨基，同时乙酰氨基是邻对位定位基，且空间位阻使对位更易取代。3.N-乙酰基对甲苯胺的苄位溴化：p-CH3CONH-C6H4-CH3+NBS→p-CH3CONH-C6H4-CH2Br(N-乙酰基对溴甲基苯胺)。(步骤4)此时，由于乙酰氨基的保护，苯环不易发生亲电取代，溴化主要发生在苄位。4.引入-CH2COOEt基团：p-CH3CONH-C6H4-CH2Br与丙二酸二乙酯在乙醇钠作用下反应：p-CH3CONH-C6H4-CH2Br+CH2(COOEt)2→p-CH3CONH-C6H4-CH2CH(COOEt)2。(步骤5)5.水解与脱羧：上述产物在碱性条件下水解，乙酰氨基水解为氨基，酯基水解为羧基，然后酸化加热脱羧，得到p-H2N-C6H4-CH2COOEt(对氨基苄基乙酸乙酯)。(步骤6)6.重氮化及桑德迈尔反应引入乙酰乙基（-COCH2CH3）：a.重氮化：p-H2N-C6H4-CH2COOEt+NaNO2/HCl→p-N2+Cl-C6H4-CH2COOEt。(步骤7a)b.与乙酰丙酮铜或其他试剂偶联引入乙酰基：此步不易直接进行。替代方案：重氮盐被氰基取代，然后转化为酮。c.桑德迈尔氰基化：p-N2+Cl-C6H4-CH2COOEt+CuCN→p-CN-C6H4-CH2COOEt(产物3)。(步骤7b)d.氰基转化为酮基：产物3的氰基与乙基溴化镁(EtMgBr)加成，然后水解，得到p-COCH2CH3-C6H4-CH2COOEt(目标分子A)。(步骤8)*反应式：p-CN-C6H4-CH2COOEt+EtMgBr→[p-C(=NMgBr)Et-C6H4-CH2COOEt]→(H3O+)p-COCH2CH3-C6H4-CH2