临床诊疗指南-癫痫

临床诊疗指南——癫痫一、概述癫痫是一组由多种病因导致的脑部神经元高度同步化异常放电的临床综合征，具有发作性、短暂性、重复性、刻板性的核心特征。流行病学数据显示，全球癫痫患病率约为5‰~8‰，年发病率约为50/10万~70/10万；我国现有癫痫患者约900万，其中活动性癫痫患者约600万，每年新增癫痫患者约40万，18岁以下儿童及青少年占比约40%。癫痫的病因复杂，可分为结构性、代谢性、遗传性、感染性、免疫性及病因不明六大类，其发作不仅会导致认知功能损害、心理社会障碍，严重发作时还可能引发猝死、意外伤亡等不良事件，规范诊疗可使70%~80%患者的发作得到完全控制，其中60%~70%的患者经2~5年规范治疗后可逐步减停药物，回归正常生活与工作。二、诊断2.1诊断原则癫痫的诊断需遵循三步法：首先明确发作性症状是否为癫痫发作，其次确定癫痫发作类型及是否为癫痫综合征，最后明确癫痫的病因并评估共患病。诊断需以病史为核心，结合脑电图、神经影像学及实验室检查结果综合判断，避免仅依据脑电图异常或单次发作直接确诊癫痫。2.2病史采集2.2.1发作史需详细询问首次发作的年龄、发作诱因（如睡眠剥夺、闪光刺激、饮酒、情绪激动、感染、药物等）、发作前驱症状（发作前数小时至数天的不适，如烦躁、头晕、感觉异常等）、发作全过程：包括先兆（发作起始时的局灶性症状，如一侧肢体麻木、幻视、幻嗅、胃气上升感等，提示发作起源部位）、发作时的具体表现（意识状态、肢体运动症状、眼球位置、瞳孔变化、有无舌咬伤/尿失禁、发作持续时间）、发作后状态（有无意识模糊、头痛、乏力、局灶性瘫痪等，持续多长时间）。同时需记录发作频率（如每日数次、每月数次、每年数次）、发作形式是否演变、既往发作是否有过持续5分钟以上的全面性强直阵挛发作。需优先获取发作目击者的描述，有条件者可收集发作时的视频资料，对发作分型的准确性提升可达80%以上。2.2.2既往史与个人史需明确既往是否有中枢神经系统感染（脑炎、脑膜炎）、颅脑外伤、脑卒中、颅脑手术史，围生期是否有早产、窒息、病理性黄疸、颅内出血史，生长发育史是否存在运动、语言发育迟缓或倒退，是否有热性惊厥史（尤其是1岁以内发作、持续时间>15分钟、局灶性发作或复杂性热性惊厥）。用药史需询问是否使用过喹诺酮类、三环类抗抑郁药、抗精神病药、茶碱类等可能降低癫痫发作阈值的药物，有无药物或毒物接触史。2.2.3家族史询问一级、二级亲属中是否有癫痫、热性惊厥病史，有无家族性遗传代谢病史，对于疑诊遗传性癫痫的患者需进一步绘制家系图谱。2.2.4共患病史明确是否存在认知障碍、精神发育迟滞、孤独症谱系障碍、焦虑抑郁障碍、睡眠障碍等共患病，此类共患病的存在直接影响治疗方案的选择及预后评估。2.3体格检查2.3.1全身系统检查重点关注有无皮肤异常（如牛奶咖啡斑、色素脱失斑、面部血管纤维瘤提示结节性硬化症，面部葡萄酒色痣提示脑面血管瘤病）、有无肝脾肿大（提示代谢性疾病）、有无特殊气味（如苯丙酮尿症的鼠尿味）、生长发育是否落后。2.3.2神经系统专科检查明确有无颅神经异常、局灶性运动/感觉障碍、肌张力异常、病理征阳性，评估认知功能（记忆力、计算力、定向力、语言功能），对于儿童患者需进行发育商评估。2.4辅助检查2.4.1脑电图检查脑电图是癫痫诊断的核心辅助检查，癫痫患者发作间期脑电图出现棘波、尖波、棘慢复合波、多棘慢复合波等癫痫样放电的阳性率约为40%~50%，结合过度换气、闪光刺激、睡眠诱发等活化手段，阳性率可提升至60%~70%。长程视频脑电图（监测时间≥24小时）可同步记录发作时的临床表现及脑电变化，诊断准确率可达90%以上，是发作分型、癫痫综合征诊断及术前评估的必备检查。需注意，1%~2%的健康人群也可能出现非特异性癫痫样放电，不可仅依据脑电图异常确诊癫痫。2.4.2神经影像学检查所有癫痫患者均需进行头颅磁共振成像（MRI）检查，1.5T及以上场强的MRI可发现30%~40%的结构性病因，包括海马硬化、局灶性皮质发育不良、脑肿瘤、脑血管畸形、脑软化灶、灰质异位等。对于疑似颅内钙化、急性脑卒中、颅脑外伤的患者可先行头颅CT检查。功能影像学检查如功能MRI（fMRI）、正电子发射断层扫描（PET-CT）、脑磁图（MEG）主要用于难治性癫痫的术前致痫灶定位。2.4.3实验室检查常规检查包括血常规、肝肾功能、电解质、血糖、凝血功能，用于排除电解质紊乱、低血糖、肝肾功能异常等导致的发作性症状，同时为后续抗癫痫药物选择提供基线数据。疑诊代谢性病因的患者需进行血氨、血乳酸、同型半胱氨酸、遗传代谢筛查（血尿串联质谱、尿有机酸分析）；疑诊中枢神经系统感染的患者需进行腰椎穿刺脑脊液检查，包括常规、生化、病原学检测；疑诊免疫性癫痫的患者需检测脑脊液及血清自身免疫性脑炎抗体（如抗NMDA受体抗体、抗LGI1抗体等）。2.4.4基因检测对于病因不明的儿童起病癫痫、家族性癫痫、合并发育迟缓/倒退的癫痫患者，建议进行基因检测，常用检测手段包括染色体微阵列分析、靶向基因包测序、全外显子测序，可明确20%~40%遗传性癫痫的分子病因，为治疗选择、预后判断及遗传咨询提供依据。2.5发作分类及癫痫综合征诊断2.5.1发作分类（2017年ILAE分类标准）1.局灶性起源发作：发作起源于一侧大脑半球的某一区域，根据发作时意识是否受损分为意识清楚的局灶性发作和意识受损的局灶性发作；根据症状表现可分为运动性发作（强直、阵挛、肌阵挛、失张力、自动症等）、非运动性发作（感觉、认知、情绪、自主神经症状等），局灶性发作可进展为双侧强直-阵挛发作。2.全面性起源发作：发作起源于双侧大脑半球网络，发作初始即出现意识障碍，包括全面性强直-阵挛发作、失神发作（典型失神、不典型失神）、肌阵挛发作、强直发作、失张力发作、肌阵挛-失神发作等。3.不明起源发作：发作时资料不完整，无法明确起源分类。2.5.2常见癫痫综合征诊断需结合起病年龄、发作类型、脑电图特征、病因及预后进行综合判断，常见综合征包括儿童良性癫痫伴中央颞区棘波、儿童失神癫痫、青少年肌阵挛癫痫、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征、颞叶癫痫伴海马硬化等。2.6鉴别诊断需与各类发作性非癫痫性疾病鉴别：1.晕厥：多由体位改变、情绪激动、疼痛等诱发，发作前常有头晕、黑蒙、心慌、出汗，发作持续时间短（多<1分钟），发作后意识恢复快，无明显肢体抽搐、舌咬伤及尿失禁，脑电图无癫痫样放电，直立倾斜试验、心电图检查可协助诊断。2.心因性非癫痫性发作：发作常由心理因素诱发，发作形式无规律，可表现为肢体抖动、抽搐、过度通气，发作时意识清楚或半清楚，持续时间长（数分钟至数小时），无舌咬伤及尿失禁，发作时脑电图无同步癫痫样放电，暗示治疗可终止发作。3.短暂性脑缺血发作：多见于中老年患者，有高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等基础病，发作表现为局灶性神经功能缺损（如偏瘫、失语、偏盲），症状持续数分钟至1小时，无肢体抽搐，脑电图无癫痫样放电，头颅血管检查可见血管狭窄或闭塞。4.睡眠障碍：包括夜惊、梦魇、睡行症、发作性睡病，多发生在睡眠特定时期，发作时意识模糊，可伴有肢体活动，发作频率低，脑电图无癫痫样放电，多导睡眠监测可明确诊断。5.偏头痛：偏头痛先兆期可出现闪光、暗点、肢体麻木等症状，需与局灶性感觉发作鉴别，偏头痛发作持续时间长（数小时至数天），多伴有恶心、呕吐、畏光畏声，脑电图无癫痫样放电，抗癫痫治疗无效。三、治疗3.1治疗目标癫痫的治疗目标为完全控制癫痫发作，尽可能减少治疗相关不良反应，最大程度改善患者生活质量，使患者能够正常学习、工作及参与社会活动。3.2治疗原则1.病因治疗：明确病因的患者需首先针对病因治疗，如颅内肿瘤需行手术切除，中枢神经系统感染需行抗感染治疗，代谢性疾病需纠正代谢异常，自身免疫性脑炎需行免疫治疗。2.药物治疗时机：首次发作患者若存在以下情况可考虑开始抗癫痫药物治疗：有明确癫痫家族史、头颅MRI存在明确结构性异常、脑电图有明确癫痫样放电、首次发作为癫痫持续状态或全面性强直阵挛发作、患者或家属认为发作复发的风险大于药物治疗风险；发作间隔>1年且发作程度较轻的患者可暂不应用药物，随访观察。对于2次及以上非诱发性发作的患者，若发作间隔>6个月，需告知患者及家属药物疗效及不良反应，共同决定是否启动治疗。3.单药治疗原则：初始治疗优先选择单药治疗，单药治疗的有效性可达70%，不良反应发生率低，依从性好。单药治疗无效时可考虑换药，换药时需先加用第二种抗癫痫药物至目标剂量，再缓慢减停原有药物，避免换药过程中发作加重。4.联合治疗原则：两种单药治疗无效后可考虑联合治疗，优先选择作用机制不同、无明显药物相互作用的药物联合，尽可能减少不良反应叠加。联合治疗后仍无法控制发作的患者需评估是否适合手术治疗。5.个体化治疗：根据患者的发作类型、癫痫综合征、年龄、性别、生育需求、共患病、药物耐受性及经济情况选择合适的抗癫痫药物。3.3抗癫痫药物选择3.3.1按发作类型选药1.局灶性发作及局灶性发作继发全面性发作：一线药物为卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸钠、左乙拉西坦；二线药物为托吡酯、唑尼沙胺、加巴喷丁、普瑞巴林。2.全面性强直-阵挛发作：一线药物为丙戊酸钠、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯；二线药物为卡马西平、奥卡西平（需注意部分特发性全面性癫痫患者应用后可能加重肌阵挛、失神发作）。3.失神发作：一线药物为丙戊酸钠、乙琥胺、拉莫三嗪；二线药物为左乙拉西坦、托吡酯，禁用卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁、普瑞巴林，此类药物可加重失神发作。4.肌阵挛发作：一线药物为丙戊酸钠、左乙拉西坦、托吡酯；二线药物为氯硝西泮、唑尼沙胺，禁用卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠，此类药物可加重肌阵挛发作。5.失张力/强直发作：一线药物为丙戊酸钠、拉莫三嗪、左乙拉西坦；二线药物为托吡酯、氯硝西泮。3.3.2特殊人群选药1.儿童患者：优先选择对认知功能、生长发育影响小的药物，如左乙拉西坦、拉莫三嗪、奥卡西平，避免长期应用苯巴比妥、苯妥英钠等对认知影响较大的药物。婴儿痉挛症首选促肾上腺皮质激素（ACTH）或氨己烯酸，Dravet综合征首选丙戊酸钠、托吡酯、司替戊醇，禁用卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪（可能加重发作）。2.育龄期女性患者：优先选择致畸风险低、对内分泌影响小的药物，如拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平，避免应用丙戊酸钠，丙戊酸钠致畸率可达6%~10%，且可能导致多囊卵巢综合征、月经紊乱，若必须应用需严格控制剂量并告知风险。备孕前需提前3个月开始补充大剂量叶酸（5mg/d），妊娠期需定期监测血药浓度，调整药物剂量。3.老年患者：优先选择药物相互作用小、不良反应轻的药物，如左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁，避免应用蛋白结合率高、肝酶诱导作用强的药物（如苯妥英钠、卡马西平），需根据肝肾功能调整剂量，从小剂量开始缓慢加量。4.合并共患病患者：合并焦虑抑郁的患者可优先选择拉莫三嗪、左乙拉西坦，避免应用托吡酯、苯巴比妥等可能加重情绪障碍的药物；合并肾功能不全的患者优先选择经肝脏代谢的药物，如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪，左乙拉西坦需根据肌酐清除率调整剂量；合并肝功能不全的患者避免应用丙戊酸钠，优先选择经肾脏代谢的药物，如左乙拉西坦、加巴喷丁。3.4药物治疗监测1.疗效监测：记录发作日志，包括发作日期、发作类型、持续时间、发作诱因、是否有发作相关损伤，每3~6个月复诊评估发作控制情况，调整治疗方案。2.不良反应监测：初始治疗及加量阶段需每月监测血常规、肝肾功能，稳定后可每3~6个月监测1次。应用丙戊酸钠的患者需监测血氨，尤其是儿童患者，避免出现高氨血症脑病；应用卡马西平、奥卡西平的患者需监测血钠，警惕低钠血症；应用托吡酯的患者需关注有无肾结石、代谢性酸中毒、认知减退等不良反应。3.血药浓度监测：对于治疗窗窄、个体差异大的药物，如苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥，需常规监测血药浓度，调整药物剂量，避免过量中毒；联合用药、肝肾功能异常、妊娠期、依从性差的患者也需监测血药浓度，血药浓度需结合临床发作控制情况及不良反应综合判断，不可仅依据数值调整剂量。3.5难治性癫痫的治疗经过两种足量、足疗程的合适抗癫痫药物（单药或联合）治疗后，发作仍未得到控制的患者属于难治性癫痫，约占癫痫患者的20%~30%，此类患者需尽早进行术前评估，明确是否适合手术治疗。1.术前评估：需通过长程视频脑电图捕捉至少3次惯常发作，明确发作起源；结合头颅MRI、PET-CT、脑磁图、功能MRI等检查，定位致痫灶并明确其与脑功能区的关系，评估手术风险及获益。2.手术方式：切除性手术：是治疗局灶性难治性癫痫的首选方法，致痫灶位于非功能区的患者术后发作完全无发作率可达60%~80%，常见术式包括颞叶切除术、选择性海马杏仁核切除术、局灶性皮质切除术、多脑叶切除术、大脑半球切除术。姑息性手术：适用于致痫灶弥散或位于重要功能区无法切除的患者，包括胼胝体切开术、多处软膜下横切术，可减少发作频率、减轻发作严重程度，术后完全无发作率约为20%~30%。神经调控治疗：包括迷走神经刺激术（VNS）、脑深部电刺激术（DBS）、反应性神经电刺激术（RNS），适用于无法行切除性手术或切除性手术无效的患者，术后发作频率平均可减少50%左右，同时可改善患者情绪及认知功能。3.生酮饮食治疗：是一种高脂肪、适量蛋白质、极低碳水化合物的饮食方案，通过模拟饥饿状态下的酮体代谢发挥抗癫痫作用，主要用于儿童难治性癫痫、葡萄糖转运体1缺乏综合征、丙酮酸脱氢酶缺乏症患者，治疗6个月后发作减少50%以上的比例约为50%，完全无发作率约为10%~20%，常见不良反应包括胃肠道不适、高脂血症、肾结石、生长发育迟缓，需在营养师指导下进行。3.6癫痫持续状态的治疗癫痫持续状态指全面性强直阵挛发作持续超过5分钟，或局灶性发作/失神发作持续超过10分钟，或反复发作、发作间期意识未恢复至基线水平，是神经科急重症，病死率可达3%~10%，需紧急处理。1.一般处理：保持呼吸道通畅，吸氧，监测生命体征（心率、血压、血氧饱和度），建立静脉通路，监测血糖、电解质、血气分析，避免舌咬伤、坠床等意外伤害。2.终止发作治疗：一线治疗：首选苯二氮䓬类药物，地西泮10~20mg（儿童0.2~0.3mg/kg）静脉缓慢注射，速度不超过2mg/min，若发作未终止，5分钟后可重复应用；或选用劳拉西泮4mg（儿童0.1mg/kg）静脉注射，劳拉西泮作用时间更长，复发率更低。二线治疗：一线治疗无效时，需静脉应用抗癫痫药物，丙戊酸钠400~800mg（儿童15~30mg/kg）静脉推注，随后以1~2mg/(kg·h)的速度静脉维持；或左乙拉西坦1000~1500mg（儿童20~30mg/kg）静脉推注；或苯妥英钠18mg/kg（成人速度不超过50mg/min，儿童不超过1mg/(kg·min)）静脉滴注，需监测血压及心电图，避免心律失常。三线治疗：二线治疗无效时，需收入ICU，在气管插管机械通气下应用麻醉药物治疗，常用药物包括丙泊酚、咪达唑仑、戊巴比妥，维持脑电图爆发抑制状态至少24小时，随后逐步减停麻醉药物，过渡到口服抗癫痫药物。3.病因治疗：尽快明确癫痫持续状态的病因，如颅内感染、脑血管病、中毒、药物戒断、代谢紊乱等，针对病因治疗，避免复发。4.并发症防治：防治脑水肿、肺部感染、电解质紊乱、横纹肌溶解、肝肾功能损伤等并发症。3.7停药原则患者经过规范抗癫痫药物治疗，持续无发作至少2~5年，可考虑逐步减停药物，停药前需进行长程视频脑电图检查，若脑电图仍有明确癫痫样放电，停药后复发风险高，需延长用药时间。减药过程需缓慢，每次减停1/4~1/3剂量，间隔至少1~2个月，整个减停过程需持续6~12个月，减停过程中出现发作需恢复至原有剂量，重新评估是否继续减药。儿童良性癫痫伴中央颞区棘波等预后良好的综合征，无发作2年即可考虑停药；青少年肌阵挛癫痫患者需无发作至少5年，且脑电图正常后