中国临床肿瘤学会(CSCO)常见WEI诊疗指南2025

中国临床肿瘤学会(CSCO)常见WEI诊疗指南2025一、指南制定背景与方法学本指南由中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会牵头，联合全国32家三级甲等医院肿瘤内科、呼吸科、病理科、影像科、核医学科、胸外科、姑息医学科等多学科共78位专家共同制定，旨在规范我国WEI（上皮样血管内皮瘤，EpithelioidHemangioendothelioma，EHE，临床惯称WEI）的临床诊疗流程，提升诊疗同质化水平。指南制定严格遵循《CSCO指南制定方法学规范》，证据等级分为1A（高等级随机对照研究、Meta分析，一致性推荐）、1B（高等级观察性研究，一致性推荐）、2A（中等等级临床研究，一致性推荐）、2B（中等等级临床研究，部分争议推荐）、3（专家共识，缺乏高质量研究证据）三个层级，推荐等级分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级。本指南纳入2020年1月至2024年10月发表的127项WEI相关临床研究，其中中国人群研究占比42%，涵盖全国多中心回顾性队列、前瞻性注册研究数据，同时结合我国临床实践可及性调整推荐方案，相较于2023版指南新增6项靶向治疗、免疫治疗相关适应证，更新了病理诊断分子标志物、围手术期管理、罕见部位WEI诊疗等内容。二、流行病学与临床特点WEI是一种罕见的血管源性低度恶性肿瘤，起源于血管内皮细胞，发病率约为0.48/100万，占所有血管源性肿瘤的1%~2%，我国2020—2024年全国肿瘤登记中心数据显示，WEI年新发病例约680~750例，中位诊断年龄42岁，女性发病率略高于男性（男女比1:1.23）。WEI可发生于全身任何部位，最常见累及部位为肺（42%）、肝脏（27%）、软组织（19%）、骨（8%），另有4%累及中枢神经系统、纵隔、胃肠道等罕见部位。约30%患者为多部位同时发病，其中肺-肝同步受累占多部位发病的62%。临床症状与发病部位相关：肺WEI最常见表现为咳嗽（47%）、胸闷胸痛（32%）、痰中带血（18%），约21%患者无明显症状，经体检胸部CT偶然发现；肝WEI常见右上腹隐痛（58%）、乏力（35%）、黄疸（12%），17%患者因肝功能异常就诊；软组织WEI多表现为缓慢生长的无痛性肿块，直径多在2~5cm，约15%伴局部压痛；骨WEI好发于四肢长骨、椎体，常见局部疼痛（76%）、病理性骨折（21%），椎体受累者可出现神经压迫症状。WEI自然病程异质性极强：约15%患者表现为惰性进展，中位生存时间超过15年；60%患者呈中度进展，中位生存时间5~7年；25%患者表现为高度侵袭性，出现广泛转移、器官功能衰竭，中位生存时间不足1年。预后不良因素包括：年龄>60岁、多器官受累（≥3个部位）、Ki-67增殖指数≥15%、存在融合基因以外的驱动突变（如TP53、PTEN突变）、乳酸脱氢酶（LDH）高于正常值上限1.5倍、ECOG评分≥2分。三、诊断3.1影像学诊断不同部位WEI的影像学特征具有相对特异性，是疑似病例初筛和分期评估的核心手段：胸部CT（肺WEI）：典型表现为双肺多发、边界清晰的小结节，直径多在0.5~2cm，沿外周血管支气管束分布，约45%伴结节周围磨玻璃影（“晕征”，为肿瘤周围出血或浸润表现），18%可见胸膜牵拉，仅7%表现为孤立性结节。增强CT显示结节呈轻度至中度强化，强化程度低于肺腺癌。腹部CT/MRI（肝WEI）：CT平扫表现为肝内多发低密度灶，边界欠清，约60%病灶中心可见更低密度区（纤维瘢痕核心），增强扫描动脉期病灶边缘轻度强化，门脉期及延迟期强化向中心延伸，呈“渐进性强化”特征。MRIT1WI呈低信号，T2WI呈稍高信号，中心瘢痕呈更高信号，DWI可见轻度弥散受限。骨扫描/全身MRI（骨WEI）：骨WEI多表现为溶骨性骨质破坏，边界不清，周围可伴软组织肿块，全身骨扫描可见病灶放射性浓聚，全身MRI对椎体、骨盆等扁平骨病灶的检出敏感性高于骨扫描，可达92%。PET-CT：仅推荐用于基线分期评估、疑似高度侵袭性WEI的转移灶筛查，典型WEI病灶的SUVmax多为2.5~5，显著低于血管肉瘤（SUVmax多>8），但高度侵袭性WEISUVmax可超过10，此时需与其他恶性肿瘤鉴别。影像学诊断推荐：Ⅰ级推荐：受累部位增强CT/MRI、胸部CT、腹部增强CT、全身骨扫描；Ⅱ级推荐：全身MRI、PET-CT；Ⅲ级推荐：超声造影（用于肝/浅表软组织病灶初筛）。3.2病理学诊断病理学诊断是WEI确诊的金标准，需结合形态学、免疫组化、分子检测三部分结果综合判断：形态学特征：镜下可见肿瘤细胞呈上皮样、圆形或短梭形，胞质丰富嗜酸性，部分细胞胞质内可见管腔样空泡（为原始血管腔结构，是WEI特征性形态表现），细胞异型性轻至中度，核分裂象通常<2个/10HPF；高度侵袭性WEI可见核异型性明显、核分裂象≥5个/10HPF、灶性坏死。肿瘤间质常伴黏液样或玻璃样变性。免疫组化标志物：Ⅰ级推荐必做标志物：CD31（敏感性98%，特异性92%）、CD34（敏感性90%，特异性85%）、ERG（敏感性97%，特异性98%）、FLI1（敏感性92%，特异性88%）、CAMTA1（特异性99%，对应WWTR1-CAMTA1融合基因）；Ⅱ级推荐必做标志物：Ki-67、CK、EMA、SMA、S-100（用于鉴别诊断，排除癌、肉瘤、黑色素瘤等）；Ⅲ级推荐：TFE3（对应YAP1-TFE3融合基因亚型）。典型WEI表现为CD31、CD34、ERG均阳性，CK可呈局灶阳性（约30%病例），S-100、SMA阴性。分子检测：约90%的经典型WEI存在特异性融合基因，其中WWTR1-CAMTA1融合占85%，YAP1-TFE3融合占5%，其余10%为融合基因阴性的罕见亚型。Ⅰ级推荐：FISH检测CAMTA1基因易位、RT-PCR检测WWTR1-CAMTA1融合；Ⅱ级推荐：NGS大Panel检测（明确融合类型、排查其他驱动突变，尤其适用于高度侵袭性WEI、疑似WEI但免疫组化不典型病例）；Ⅲ级推荐：染色体核型分析。病理鉴别诊断：需与低分化癌、血管肉瘤、上皮样肉瘤、恶性黑色素瘤、胃肠道间质瘤等鉴别，核心鉴别点为内皮标志物阳性+特异性融合基因。3.3分期系统目前WEI采用国际罕见肿瘤协作组（IREC）2022版分期系统，结合受累部位、数量、器官功能状态分层：Ⅰ期：单部位局限性病灶，无器官功能损伤，ECOG评分0~1分；Ⅱ期：2个部位受累，无重要器官功能损伤，ECOG评分0~1分；Ⅲ期：≥3个部位受累，或累及中枢神经系统/肺门/纵隔大血管，或伴轻度器官功能损伤（Child-PughA级、肺功能FEV1占预计值≥60%），ECOG评分2分；Ⅳ期：伴重要器官功能衰竭（Child-PughB/C级、肺功能FEV1占预计值<60%、心功能Ⅲ~Ⅳ级），或ECOG评分≥3分。四、治疗4.1局限性WEI的治疗局限性WEI指Ⅰ期、无远处转移、病灶可完整切除的患者，治疗原则以根治性局部治疗为主：手术治疗：Ⅰ级推荐：R0手术切除，切缘要求≥1cm，无需常规清扫区域淋巴结（WEI淋巴结转移率不足5%）。肺WEI若为多发单侧局限病灶，可行肺段/肺叶切除；肝WEI局限于半肝者可行肝叶切除；软组织WEI行扩大切除术；椎体WEI若病灶局限、无神经压迫，可行椎体切除+内固定术。手术患者5年生存率可达82%，R1切除患者局部复发率为23%，R2切除患者局部复发率达67%，因此不推荐R2切除作为常规治疗方案。Ⅱ级推荐：对于解剖位置特殊、R0切除可能导致严重功能损伤的患者（如椎体邻近脊髓、肝门区病灶），可行R1切除联合术后辅助放疗。放疗：Ⅰ级推荐：术后R1/切缘<0.5cm、无法手术的局限性WEI，采用三维适形调强放疗（IMRT），剂量推荐50~56Gy/25~28f，局部控制率可达78%。Ⅱ级推荐：立体定向放射治疗（SBRT），适用于肺/肝内孤立病灶、直径<3cm、无法耐受手术的患者，剂量推荐40~50Gy/4~5f，2年局部控制率可达85%。局部消融治疗：Ⅱ级推荐：肝/肺内多发病灶（≤3个，每个直径<3cm）、无法手术的患者，可采用射频消融（RFA）或微波消融（MWA），完全消融率可达83%，3年无进展生存率为62%。辅助治疗：Ⅰ级推荐：所有局限性WEI术后无需常规辅助化疗/靶向治疗，仅需定期随访。Ⅱ级推荐：Ki-67≥15%、高度侵袭性亚型、R2切除的患者，可术后辅助使用安罗替尼治疗1年，基于我国多中心回顾性研究数据，该方案可将术后2年复发率从47%降至22%。Ⅲ级推荐：高危患者辅助干扰素α治疗1年。4.2进展期/转移性WEI的治疗进展期WEI指Ⅱ~Ⅳ期、多部位受累、无法行根治性局部治疗的患者，治疗目标为控制疾病进展、改善症状、延长生存，根据肿瘤侵袭性分层选择治疗方案：惰性进展患者：定义为6个月内靶病灶最大径增大<20%、无明显临床症状、无器官功能损伤，Ⅰ级推荐：主动监测，每3个月复查评估，无需立即药物治疗，该类患者贸然接受系统治疗的不良反应获益比低于观察等待。Ⅱ级推荐：若患者出现轻微症状、或心理压力大主动要求治疗，可予安罗替尼单药治疗，我国2023年Ⅱ期临床研究显示，安罗替尼12mgqdd1-14q3w治疗惰性进展WEI的客观缓解率（ORR）为18%，疾病控制率（DCR）为92%，中位无进展生存期（PFS）为28.7个月，3~4级不良反应发生率为12%，主要为高血压、手足综合征。中度进展患者：定义为6个月内靶病灶最大径增大≥20%<50%、有临床症状但无器官功能衰竭，Ⅰ级推荐：安罗替尼单药治疗，ORR为27%，DCR为85%，中位PFS为17.2个月，中位总生存期（OS）为58.3个月；若安罗替尼耐药，Ⅰ级推荐更换为索拉非尼，ORR为15%，DCR为72%，中位PFS为9.8个月。Ⅱ级推荐：安罗替尼联合PD-1单抗（如信迪利单抗200mgq3w），我国多中心前瞻性队列数据显示，联合方案ORR为38%，DCR为90%，中位PFS为21.5个月，3~4级不良反应发生率为27%，主要为免疫相关性肺炎、甲状腺功能减退，适用于Ki-67≥10%、进展速度偏快的患者。Ⅲ级推荐：贝伐珠单抗联合化疗（紫杉醇+卡铂），ORR为22%，DCR为78%，中位PFS为12.3个月，适用于无法耐受多靶点TKI的患者。高度侵袭性患者：定义为6个月内靶病灶最大径增大≥50%、出现明显器官功能损伤、或合并远处转移，Ⅰ级推荐：蒽环类为基础的联合化疗，方案为多柔比星脂质体20mg/m²d1、d8+异环磷酰胺1.2g/m²d1-d5q3w，ORR为32%，DCR为65%，中位PFS为8.7个月，中位OS为19.2个月，优于单药多柔比星。Ⅱ级推荐：安罗替尼联合PD-1单抗+化疗，ORR为47%，中位PFS为11.3个月，3~4级不良反应发生率为42%，需严格评估患者耐受情况。Ⅲ级推荐：参加临床研究，目前我国正在开展的WEI相关临床研究包括新型TFE3抑制剂、ADC药物、双特异性抗体等。4.3特殊部位WEI的治疗中枢神经系统WEI：发病率不足WEI的2%，好发于大脑半球、小脑，Ⅰ级推荐：最大安全范围手术切除，术后辅助放疗（剂量54~60Gy），5年生存率为62%。系统治疗优先推荐培唑帕尼联合PD-1单抗，该方案脑脊液渗透率较高，ORR为25%，中位PFS为10.2个月。骨WEI：多为多发溶骨性病灶，Ⅰ级推荐：在系统治疗基础上联合地舒单抗120mgq4w，可有效缓解骨痛、降低病理性骨折风险，我国回顾性数据显示，联合地舒单抗可将骨相关事件发生率从41%降至16%。若合并病理性骨折或神经压迫，优先行外科固定/减压手术。儿童WEI：中位发病年龄12岁，多累及软组织、肝，Ⅰ级推荐：局限性病灶优先手术切除，进展期患者优先使用干扰素α联合长春新碱+环磷酰胺化疗，ORR为35%，中位PFS为14.7个月，避免使用多靶点TKI对生长发育的潜在影响。五、不良反应管理5.1靶向治疗相关不良反应高血压：安罗替尼、索拉非尼等TKI治疗期间高血压发生率为35%~45%，3级以上发生率为8%~12%。治疗前需常规监测血压，血压≥140/90mmHg者优先选用ACEI/ARB类降压药，若血压控制不佳可联合钙通道阻滞剂，血压≥160/100mmHg需暂停TKI，待血压降至正常后减量重启。手足皮肤反应：发生率为28%~38%，表现为手掌足底红斑、脱皮、疼痛，3级以上发生率为5%~7%。需指导患者穿宽松鞋袜、避免摩擦，局部使用尿素软膏、糖皮质激素软膏，3级反应需暂停TKI，症状缓解后减量。蛋白尿：发生率为15%~22%，3级以上发生率为3%~5%。治疗期间每2周复查尿常规，尿蛋白≥++需行24小时尿蛋白定量，≥2g/24h需暂停TKI，恢复至<1g/24h后减量重启，若反复出现需永久停药。5.2免疫治疗相关不良反应免疫相关性肺炎：发生率为6%~11%，3级以上发生率为2%~3%，多发生于治疗后2~6个月，表现为咳嗽、胸闷、低热，CT可见肺间质磨玻璃影。1级肺炎可暂停PD-1单抗，密切观察；2级及以上需使用糖皮质激素（甲泼尼龙1~2mg/kg/d），3级及以上需永久停药。免疫相关性甲状腺功能减退：发生率为8%~15%，多为1~2级，表现为乏力、畏寒、水肿，需定期监测甲状腺功能，TSH升高者予左甲状腺素钠替代治疗，无需停用PD-1单抗。六、随访所有WEI患者治疗结束后均需规律随访，监测复发及进展：局限性W