中华医学会肺癌诊疗指南

中华医学会肺癌诊疗指南一、指南制定背景与适用范围本指南由中华医学会呼吸病学分会、肿瘤学分会、胸外科学分会、放射治疗学分会及病理学分会联合制定，基于2019年版指南更新，纳入2020年1月至2024年6月国内外发表的高质量循证医学证据，涵盖Ⅰ~Ⅳ期原发性肺癌（包括非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC））的筛查、诊断、治疗及随访全流程管理，适用于全国各级医疗机构呼吸科、肿瘤科、胸外科、放疗科、病理科等相关科室临床医师，为肺癌规范化诊疗提供可操作的参考依据。本指南证据等级分为1A（高质量随机对照研究证实，一致共识）、1B（高质量随机对照研究证实，基本一致共识）、2A（观察性研究证实，一致共识）、2B（观察性研究证实，存在一定争议）三级，推荐等级分为强烈推荐、一般推荐两个层级。二、肺癌的筛查2.1高危人群定义符合以下任意1项者即为肺癌高危人群，推荐接受定期筛查：①年龄40~74岁；②吸烟包年数≥30包年（包括曾经吸烟≥30包年，戒烟不足15年）；③长期职业暴露于石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘等致癌物；④一级亲属（父母、子女及兄弟姐妹）中有肺癌家族史；⑤本人有慢性阻塞性肺疾病（COPD）、弥漫性肺纤维化等肺部基础疾病史；⑥有其他部位恶性肿瘤病史（尤其是吸烟相关肿瘤、头颈部鳞癌）。2.2筛查方法与频率推荐采用低剂量螺旋CT（LDCT）作为首选筛查手段，不推荐使用胸部X线片进行肺癌筛查（1A类证据，强烈推荐）。LDCT对早期肺癌的敏感度是胸部X线片的4~10倍，可发现85%的Ⅰ期周围型肺癌，筛查人群肺癌死亡率较X线筛查降低20%。高危人群推荐每年进行1次LDCT筛查，若筛查发现肺结节，按照结节性质调整随访频率：实性结节：直径＜6mm，12个月后复查CT；直径6~8mm，6个月后复查CT，无增大者12个月后再次复查；直径＞8mm，3个月后复查CT，或直接行PET-CT、经皮肺穿刺活检明确性质，若结节持续增大或代谢增高，考虑手术干预。部分实性结节：直径＜6mm，12个月后复查CT；直径≥6mm，3~6个月后复查CT，若实性成分≥5mm或结节增大，建议行活检或手术切除。磨玻璃结节：直径＜6mm，12~24个月后复查CT，无变化者后续每2年复查1次；直径≥6mm，6~12个月后复查CT，若结节持续存在或增大，建议每年随访，随访过程中实性成分增加、直径增大超过2mm者考虑干预。连续2年LDCT筛查无异常者，可适当延长筛查间隔至2~3年；吸烟合并多重危险因素者建议维持每年1次筛查。三、肺癌的诊断3.1临床表现早期肺癌多无明显症状，多于体检或其他疾病检查时偶然发现。当肿瘤进展侵犯周围组织或出现远处转移时，可出现以下表现：①肺部症状：咳嗽（以刺激性干咳为主，占45%~75%）、痰中带血或咯血（占25%~40%）、胸痛、胸闷、呼吸困难、声音嘶哑、吞咽困难等；②肺外表现：杵状指、肥大性骨关节病、异位内分泌综合征（如抗利尿激素分泌异常综合征、库欣综合征）等；③转移相关症状：脑转移可出现头痛、呕吐、肢体活动障碍、癫痫发作；骨转移可出现骨痛、病理性骨折；肝转移可出现腹痛、黄疸；浅表淋巴结转移可触及颈部、锁骨上无痛性肿大淋巴结。3.2影像学诊断3.2.1胸部CT是肺癌分期、疗效评估及随访的核心影像学手段，平扫CT可明确结节形态、密度、边缘特征，增强CT可评估肿瘤血供、纵隔淋巴结受累情况及与周围血管、支气管的关系。肺癌典型CT征象包括分叶征、毛刺征、胸膜牵拉征、空泡征、支气管截断征、强化值超过20HU等。对于中央型肺癌，可观察到支气管狭窄、阻塞性肺炎、肺不张等表现。3.2.2其他影像学检查PET-CT：推荐用于术前分期评估（尤其是Ⅱ~Ⅲ期患者）、怀疑远处转移但常规检查无法明确、肺结节良恶性鉴别困难的情况，对纵隔淋巴结转移的诊断敏感度为80%~85%，特异度为85%~90%，可减少不必要的手术探查（1A类证据，强烈推荐）。脑转移瘤、纯磨玻璃结节的代谢活性较低，PET-CT诊断价值有限。头颅增强MRI：是肺癌脑转移的首选检查手段，敏感度较CT高30%，可发现直径＜5mm的微小转移灶，所有确诊的Ⅱ期及以上NSCLC、所有SCLC患者均需常规行头颅增强MRI排查脑转移（1A类证据，强烈推荐）。全身骨显像：用于排查骨转移，敏感度为85%~90%，对异常浓聚灶需进一步行局部CT或MRI确认是否为病理性破坏。腹部增强CT/超声：用于排查肝、肾上腺、腹腔淋巴结转移。3.3病理学诊断病理学诊断是肺癌确诊的金标准，需明确组织学类型及分子病理特征。3.3.1标本获取方式痰脱落细胞学检查：无创、简便，中央型肺癌阳性率可达60%~80%，周围型肺癌阳性率约30%，需连续送检3次以上新鲜痰液标本。支气管镜检查：适用于中央型肺癌，可直接观察气道内病变并活检，同时可行支气管肺泡灌洗、经支气管针吸活检（TBNA）获取纵隔淋巴结标本；超声支气管镜引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）对纵隔、肺门淋巴结转移的诊断敏感度达90%以上，是肺癌N分期的首选微创方法（1A类证据，强烈推荐）。经胸壁肺穿刺活检：在CT或超声引导下进行，对周围型肺结节的诊断阳性率达90%以上，主要并发症为气胸（发生率10%~30%）、出血（发生率5%~10%）。胸腔积液细胞学检查：合并胸腔积液的患者可行胸腔穿刺抽液送检，阳性率约40%~60%，若多次细胞学阴性且高度怀疑恶性，可行胸腔镜胸膜活检。手术活检：对于经上述检查无法明确诊断、临床高度怀疑肺癌的结节，可直接行胸腔镜下结节切除活检，同时完成诊断与治疗。3.3.2组织学分类按照2021版WHO肺肿瘤组织学分类，肺癌主要分为：非小细胞肺癌（NSCLC）：占所有肺癌的80%~85%，其中腺癌占40%~55%，鳞癌占25%~30%，大细胞癌占2%~3%，其他少见类型包括腺鳞癌、肉瘤样癌等。小细胞肺癌（SCLC）：占15%~20%，恶性程度高、增殖快、早期易发生转移，分为局限期（病变局限于一侧胸腔，可纳入一个放射野）和广泛期（病变超出一侧胸腔，包括远处转移、恶性胸腔/心包积液）。3.3.3分子病理检测所有NSCLC患者均需常规行分子病理检测，检测内容至少包括：①驱动基因突变：EGFR（19外显子缺失、21外显子L858R点突变、20外显子插入突变等）、ALK融合、ROS1融合、RET融合、MET14外显子跳跃突变、BRAFV600E突变、KRASG12C突变、HER2突变（1A类证据，强烈推荐）；②免疫生物标志物：PD-L1表达水平（肿瘤细胞阳性比例分数TPS），用于指导免疫治疗选择。对于样本量不足的患者，可优先采用二代测序（NGS）技术一次性完成多个基因检测，避免重复检测浪费标本。SCLC患者驱动基因突变发生率极低，不推荐常规行驱动基因检测，可考虑行PD-L1表达检测指导免疫治疗。四、肺癌的分期采用国际抗癌联盟（UICC）/美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期系统：T分期（原发肿瘤）：T1（肿瘤最大径≤3cm，未侵犯主支气管），其中T1a≤1cm，T1b1~2cm，T1c2~3cm；T2（3cm＜肿瘤最大径≤5cm，或侵犯主支气管但未达隆突、侵犯脏层胸膜），其中T2a3~4cm，T2b4~5cm；T3（5cm＜肿瘤最大径≤7cm，或侵犯胸壁、膈神经、心包，或同一肺叶出现孤立性转移结节）；T4（肿瘤最大径＞7cm，或侵犯纵隔、心脏、大血管、隆突、喉返神经、气管、食管、椎体、膈肌，或同侧不同肺叶出现孤立性转移结节）。N分期（区域淋巴结）：N0（无区域淋巴结转移）；N1（同侧支气管周围、肺门淋巴结转移）；N2（同侧纵隔、隆突下淋巴结转移）；N3（对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧斜角肌、锁骨上淋巴结转移）。M分期（远处转移）：M0（无远处转移）；M1（有远处转移），其中M1a（局限于胸腔内，包括恶性胸腔/心包积液、胸膜转移结节、对侧肺叶转移结节），M1b（单个远处器官的孤立转移灶），M1c（多个远处器官转移，或单个器官多个转移灶）。最终分期：Ⅰ期（T1~2aN0M0）、Ⅱ期（T2b~3N0M0，T1~2N1M0）、Ⅲ期（T1~4N2M0，T1~4N3M0，T3~4N1M0）、Ⅳ期（任何T、任何N、M1）。SCLC同时采用VALG分期，分为局限期（对应TNM分期Ⅰ~Ⅲ期，可安全行根治性放疗）和广泛期（对应TNM分期Ⅳ期，或T3~4期病灶无法纳入根治性放射野）。五、肺癌的治疗5.1非小细胞肺癌的治疗5.1.1Ⅰ~Ⅱ期NSCLC1.手术治疗：是首选治疗方式，推荐解剖性肺叶切除+系统性肺门纵隔淋巴结清扫术（1A类证据，强烈推荐），对于高龄、肺功能无法耐受肺叶切除的患者，可行肺段切除或楔形切除，切缘需保证阴性。手术优先选择胸腔镜（VATS）或机器人辅助微创手术，围手术期并发症发生率较开胸手术降低15%~20%，住院时间缩短2~3天。2.术后辅助治疗：ⅠA期：术后无需辅助治疗，定期随访即可。ⅠB期：具有高危因素（低分化肿瘤、脉管侵犯、楔形切除、切缘不足、肿瘤累及脏层胸膜、淋巴结清扫不充分）的患者，可考虑术后辅助化疗（2A类证据，一般推荐）；EGFR敏感突变患者，可选择奥希替尼术后辅助靶向治疗2年（1A类证据，强烈推荐），可显著降低疾病复发风险。Ⅱ期：所有患者均推荐术后行4周期含铂双药辅助化疗（顺铂/卡铂联合培美曲塞/吉西他滨/多西他赛，根据组织学类型选择）（1A类证据，强烈推荐）；EGFR敏感突变患者，化疗后或直接选择奥希替尼辅助靶向治疗3年（1A类证据，强烈推荐）。3.根治性放疗：对于无法耐受手术或拒绝手术的患者，推荐立体定向放射治疗（SBRT），局部控制率可达85%~90%，5年生存率与手术相当（1A类证据，强烈推荐），放疗剂量推荐50~60Gy，分3~8次完成。5.1.2Ⅲ期NSCLC分为可切除、潜在可切除、不可切除三类：1.可切除Ⅲ期（T1~2N2M0，单站淋巴结转移、无融合）：推荐先行手术治疗，术后行辅助化疗+辅助放疗（存在N2淋巴结转移者）（1A类证据，强烈推荐）；EGFR敏感突变患者，术后辅助化疗后行奥希替尼靶向治疗3年，或直接行靶向治疗（1A类证据，强烈推荐）。也可选择术前新辅助化疗+免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂双药化疗，2~4周期），术后根据病理缓解情况调整后续治疗，病理完全缓解（pCR）或主要病理缓解（MPR）的患者预后更佳。2.潜在可切除Ⅲ期（T3~4N1~2M0，多站淋巴结融合、可通过放化疗降期）：推荐行2~4周期新辅助化疗±免疫治疗，复查评估后若病灶降期可行手术切除，术后补充辅助治疗；若无法切除，按照不可切除Ⅲ期处理。3.不可切除Ⅲ期（N2多站淋巴结融合固定、N3淋巴结转移、侵犯重要器官无法手术）：若患者PS评分0~1分，推荐行根治性同步放化疗（总放疗剂量60~66Gy，分30~33次完成，同步给予2周期含铂双药化疗），放化疗结束后无进展者，予度伐利尤单抗/阿替利珠单抗巩固免疫治疗1年（1A类证据，强烈推荐），可使5年生存率提高至42.9%，较单纯同步放化疗提升16%。PS评分2分无法耐受同步放化疗者，可行序贯放化疗或单纯放疗。5.1.3Ⅳ期NSCLC以全身系统治疗为主，结合局部治疗延长生存期、改善生活质量。1.驱动基因阳性NSCLC：EGFR敏感突变（19外显子缺失、21L858R突变）：优先推荐第三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）一线治疗（1A类证据，强烈推荐），中位无进展生存期（PFS）可达18~20个月，中位总生存期（OS）超过38个月，较第一代TKI降低37%的死亡风险。第一代/第二代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼）可作为备选方案。一代/二代TKI耐药后出现T790M突变者，换用第三代TKI；第三代TKI耐药后，根据耐药机制选择后续治疗，如MET扩增联合MET抑制剂、C797S突变可尝试第四代TKI或化疗联合抗血管生成治疗+免疫治疗。ALK融合阳性：优先推荐第二代ALK-TKI（阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼）一线治疗（1A类证据，强烈推荐），中位PFS可达25~34个月，颅内客观缓解率（ORR）超过70%，中位OS超过5年。第一代ALK-TKI克唑替尼可作为备选，耐药后换用第二代/第三代TKI（洛拉替尼）。ROS1融合阳性：推荐克唑替尼/恩曲替尼一线治疗（1A类证据，强烈推荐），中位PFS为15~19个月，耐药后可选择洛拉替尼或化疗。RET融合阳性：推荐普拉替尼/塞普替尼一线治疗（1A类证据，强烈推荐），ORR可达70%~80%，中位PFS超过18个月。MET14外显子跳跃突变：推荐赛沃替尼/谷美替尼/卡马替尼一线治疗（1A类证据，强烈推荐），ORR可达50%~60%。BRAFV600E突变：推荐达拉非尼联合曲美替尼一线治疗（1A类证据，强烈推荐），ORR可达64%，中位PFS为14.6个月。KRASG12C突变：推荐索托雷塞/阿达格拉西布一线治疗，或化疗联合免疫治疗+抗血管生成治疗（1B类证据，强烈推荐）。HER2突变：推荐德曲妥珠单抗/吡咯替尼治疗（1A类证据，强烈推荐），ORR可达50%~60%。2.驱动基因阴性NSCLC：PS评分0~1分：非鳞癌：优先推荐PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂双药化疗+贝伐珠单抗（四药联合方案）（1A类证据，强烈推荐），中位OS可达25~27个月；PD-L1TPS≥50%者，可选择PD-1/PD-L1抑制剂单药一线治疗，或联合化疗（1A类证据，强烈推荐）。鳞癌：优先推荐PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂双药化疗（1A类证据，强烈推荐），中位OS可达18~22个月；PD-L1TPS≥50%者，可选择PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗。PS评分2分：推荐单药化疗或PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，不推荐联合化疗。三线及以上治疗：可参加临床试验，或选择安罗替尼等多靶点抗血管生成药物治疗。3.局部治疗：对于寡转移（转移灶≤3个、局限于1~2个器官）的患者，在全身系统治疗的基础上，联合手术、SBRT、射频消融等局部治疗手段，可显著延长生存期，中位OS较单纯系统治疗提高6~10个月（1B类证据，强烈推荐）。脑转移患者，若无症状可先行全身系统治疗，有症状者优先行局部放疗（全脑放疗或SRS）；骨转移患者可行局部放疗缓解疼痛、预防病理性骨折，常规应用双膦酸盐或地舒单抗抑制骨破坏。5.2小细胞肺癌的治疗5.2.1局限期SCLCPS评分0~2分者，推荐尽早行同步放化疗（化疗第1~2周期开始联合放疗）（1A类证据，强烈推荐），化疗方案为依托泊苷联合顺铂/卡铂，共4~6周期；放疗剂量为60Gy/30次或45Gy/30次（每日2次分割），放疗范围包括原发灶及受累淋巴结区域。放化疗后达到完全缓解或部分缓解的患者，推荐行预防性脑照射（PCI），剂量为25Gy/10次，可降低脑转移发生率50%，提高3年生存率10%（1A类证据，强烈推荐）。PS评分差的患者，可先行化疗，待PS评分改善后再行放疗。5.2.2广泛期SCLCPS评分0~2分者，推荐PD-L1抑制剂联合依托泊苷+铂类一线治疗（1A类证据，强烈推荐），中位OS可达12~15个月，较单纯化疗提高3~5个月，常用方案为阿替利珠单抗/度伐利尤单抗/斯鲁利单抗联合EP方案。合并脑转移的患者，若无症状可先行系统治疗，有症状者先行全脑放疗。一线治疗后达到完全缓解或部分缓解、胸内病灶局限的患者，可考虑行胸部巩固放疗，提高局部控制率。复发SCLC的治疗：一线治疗结束后6个月内复发者，推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、紫