碳青霉烯耐药肠杆菌目总结2026

碳青霉烯耐药肠杆菌目总结2026碳青霉烯耐药肠杆菌目（CRE）是指肠杆菌目中至少对一种碳青霉烯类药物（即厄他培南、亚胺培南、美罗培南）表现为耐药，或产生碳青霉烯酶的细菌[222]。某些肠杆菌目细菌，包括摩根菌属、变形杆菌属和普罗威登斯菌属，因其青霉素结合蛋白（PBPs）的结构特征导致抗生素结合亲和力降低，从而对亚胺培南的敏感性下降[223,224]。因此，对于这些菌种，需要至少对除亚胺培南以外的一种碳青霉烯类药物耐药，方可归类为CRE。CRE是一个异质性群体，大致可分为非产碳青霉烯酶株和产碳青霉烯酶株。非产碳青霉烯酶CRE通常源于非碳青霉烯酶β-内酰胺酶基因（如blaCTX-M、ampC）的扩增，同时合并外膜孔蛋白缺失（如大肠埃希菌或阴沟肠杆菌中的OmpC/OmpF；肺炎克雷伯菌中的OmpK35/OmpK36）[225,226]。产碳青霉烯酶分离株占美国CRE病例的35%～83%，且当CRE定义要求对美罗培南或亚胺培南耐药时，该比例更高[227-230]。美国产碳青霉烯酶肠杆菌目的流行病学仍在不断演变。虽然blaKPC在历史上最常见于肺炎克雷伯菌分离株，但目前blaKPC越来越多地在其他菌种中检出，包括阴沟肠杆菌和大肠埃希菌[230]。自2021年以来，新德里金属β-内酰胺酶产酶肠杆菌目（NDM-E）显著增加，同时OXA-48样产酶菌（OXA-48-E）也呈逐渐上升趋势[229,231]。KPC和OXA-48样酶属于丝氨酸碳青霉烯酶，而NDM、维罗纳整合子编码金属β-内酰胺酶（VIM）和亚胺培南水解金属β-内酰胺酶（IMP）统称为金属β-内酰胺酶（MBL）碳青霉烯酶。这些酶类在催化机制上存在根本差异：丝氨酸β-内酰胺酶利用活性位点丝氨酸水解β-内酰胺，而MBL则依赖催化位点的一个或两个锌离子，协调并激活水分子进行亲核攻击[232]。不同碳青霉烯酶家族之间，甚至同一家族内部的不同变异体，在β-内酰胺底物谱和对β-内酰胺酶抑制剂的敏感性方面均存在差异。因此，鉴定感染病原体所产生的特定碳青霉烯酶家族（如KPC）可优化治疗决策，最终改善患者预后[233-236]。本部分对CRE感染的治疗建议，均假定所选首选或替代药物的体外敏感性已得到证实。问题3.1：治疗CRE引起的非复杂性尿路感染（uUTI）的首选抗生素有哪些？建议方案：

氨基糖苷类（单次给药）、环丙沙星、左氧氟沙星、呋喃妥因或TMP-SMX是治疗CRE所致uUTI的首选选项，但需认识到CRE对这些药物中部分药物的敏感性可能较低。粘菌素、口服磷霉素（仅适用于大肠埃希菌）、吉泊他星或匹美西林为替代选项；CRE对这些药物中部分药物的敏感性同样可能较低。多种静脉药物（如氨曲南-阿维巴坦、头孢地尔、头孢他啶-阿维巴坦、磷霉素[优先用于大肠埃希菌]、亚胺培南-雷利巴坦、美罗培南-法硼巴坦）可能有效，但建议将其保留用于因耐药、不可及或不耐受而无法使用其他选项的情况。理由由于uUTI的疗程相对较短，且药敏数据（尤其是针对新型口服药物）常无法及时获得，因此CREuUTI的治疗往往在碳青霉烯耐药被识别之前即已启动并完成。因此，在评估疑似uUTI患者时，回顾既往尿培养结果对于判断是否需要经验性覆盖CRE至关重要[237]。虽然数种口服药物可能对CRE保留活性，但敏感率普遍较低，经验性使用时需密切监测临床反应。关于作用机制、耐药模式和临床疗效的更全面讨论，请参见问题1.1。单剂量氨基糖苷类是首选药物，因其经肾排泄且尿浓度高，支持其在uUTI中的临床疗效[26,27]。美国监测数据显示，CRE对氨基糖苷类的敏感性存在差异：阿米卡星（59%）、庆大霉素（47%）、普拉佐米星（97%）和妥布霉素（27%）[238]。即使MIC升高，尿浓度理论上仍可能超过耐药阈值，并转化为临床成功[239]。环丙沙星、左氧氟沙星、呋喃妥因和TMP-SMX也属于首选，基于其良好的尿药代动力学特性、临床试验数据和广泛的临床经验[37,64-66]。然而，现有数据显示，不足20%的CRE分离株对氟喹诺酮类或TMP-SMX敏感，约30%对呋喃妥因敏感[238,240-243]。粘菌素从其非活性前体药物粘菌素甲磺酸钠在尿路内转化为活性形式，因此粘菌素（而非主要经非肾途径清除的多粘菌素B）是uUTI的替代选项[244-246]。需注意，CLSI未定义粘菌素对肠杆菌目的敏感折点；MIC≤2μg/mL归类为中介[21]。鉴于尿中药物浓度高，粘菌素预期对局限于尿路的感染仍保留活性。在美国117株CRE分离株的收集中，约91%的粘菌素MIC处于中介范围[238]。尽管具有潜在活性，但因其毒性特征，粘菌素仅被建议作为CREuUTI的替代而非首选。即使疗程较短，肾毒性风险仍约为30%[247-250]。口服磷霉素是碳青霉烯耐药大肠埃希菌所致uUTI的替代选项；其未被列为首选，因为临床试验数据显示其疗效劣于呋喃妥因[37]。许多临床微生物实验室不常规进行磷霉素药敏检测，且针对碳青霉烯耐药大肠埃希菌的当代美国数据尚不可得。采用CLSI口服磷霉素折点（与静脉折点不同，见表2），约80%的碳青霉烯耐药大肠埃希菌分离株预期对口服磷霉素敏感[243,251]。如问题1.1所述，吉泊他星和匹美西林分别于2025年获批用于uUTI治疗。专门评估吉泊他星对CRE分离株活性的数据极为有限。然而，鉴于其独特的作用机制——靶向细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ且结合位点不同于氟喹诺酮类——预期其对至少一部分对氟喹诺酮类不敏感的CRE分离株保留活性。在一项纳入约600株AMR尿路病原体（仅少数为碳青霉烯耐药）的监测研究中，吉泊他星耐药率低于1%[252]。评估吉泊他星治疗CRE所致uUTI的临床结局数据尚不可得，因此其被列为替代选项。匹美西林与其他建议用于CREuUTI的口服药物不同，它是一种β-内酰胺抗生素，作为活性化合物美西林的前体药物给药。在一组CRE分离株中，美西林在174株KPC产酶株中的敏感性为0%，在1,094株NDM-E中为71%，在4,042株OXA-48-E中为84%；在2,349株非产碳青霉烯酶CRE分离株中敏感性为70%[253]。另一组105株经分子鉴定的CRE分离株显示，其对NDM-E和OXA-48-E的活性有限（<50%），对KPC产酶肠杆菌目（KPC-E）无活性[254]。小鼠UTI模型提示其针对NDM-E具有良好的体内活性[255]。鉴于KPC酶显然能水解美西林，了解可能的碳青霉烯酶机制应作为匹美西林使用决策的依据。针对CRE的临床结局数据尚缺乏，故当KPC产生的可能性较低时，可将其作为CRE所致uUTI的替代药物。虽然多种静脉药物（如氨曲南-阿维巴坦、头孢地尔、头孢他啶-阿维巴坦、磷霉素[尤其针对大肠埃希菌]、亚胺培南-雷利巴坦、美罗培南-法硼巴坦）已证明对引起uUTI的CRE具有体外活性和临床疗效[69,70,138,256-262]，但专家组建议优先将这些药物保留用于侵袭性CRE感染。问题3.2：治疗CRE引起的复杂性尿路感染（cUTI）的首选抗生素有哪些？建议方案：

环丙沙星、左氧氟沙星和TMP-SMX是CRE所致cUTI的首选治疗选项，但需承认CRE对这些药物敏感性较低的可能性。多种静脉药物（如氨曲南-阿维巴坦、头孢地尔、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-雷利巴坦、美罗培南-法硼巴坦）也是首选，尤其当患者临床不稳定时。静脉磷霉素（优先用于大肠埃希菌）和每日一次氨基糖苷类（即阿米卡星、庆大霉素、普拉佐米星或妥布霉素）是替代药物。理由环丙沙星、左氧氟沙星或TMP-SMX仅在证实敏感性后，方为CRE所致cUTI的首选治疗，因其整体活性可能性较低（问题3.1）。静脉药物，包括氨曲南-阿维巴坦、头孢地尔、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-雷利巴坦和美罗培南-法硼巴坦，同样是首选，尤其当临床不稳定时，这得到体外药敏数据和临床试验证据的支持，这些证据表明其在UTI治疗中具有非劣效性[138,256-262]。需注意，各试验中纳入的CRE分离株比例较低。这些药物的选择应主要依据鉴定出的特定碳青霉烯酶机制，同时结合药敏结果（问题3.4至3.6）。静脉磷霉素是治疗碳青霉烯耐药cUTI（优选由大肠埃希菌引起）的替代药物（问题1.2），仅当敏感性得到证实后方可使用，因为采用静脉磷霉素折点（表2）时，仅约50%的分离株可能敏感[251,263]。每日一次氨基糖苷类（即阿米卡星、庆大霉素、普拉佐米星和妥布霉素）也是CREcUTI的替代选项（问题1.2）；不同药物对CRE分离株的活性概率存在差异（问题3.1）。虽然预期有效（因其肾实质浓度高[72]），但需谨慎考虑其时间依赖性的肾毒性[73,74]。氨基糖苷类因其肾皮质浓度维持时间长且每日一次给药方便，可用于完成疗程[77,79]（表1，补充材料）。问题3.3：治疗由非产碳青霉烯酶CRE引起的侵袭性感染的首选抗生素有哪些？建议方案：

对于不产碳青霉烯酶且对美罗培南和亚胺培南敏感（MIC≤1μg/mL）但对厄他培南不敏感（MIC≥1μg/mL）的肠杆菌目分离株所致侵袭性感染，建议使用延长输注的美罗培南或亚胺培南。对于不产碳青霉烯酶且对厄他培南不敏感、但对美罗培南或亚胺培南两者之一保留敏感性（而非两者皆敏感）的分离株，若患者非危重症且感染源控制充分，可考虑使用有活性的碳青霉烯类药物延长输注。对于不产碳青霉烯酶且对所有碳青霉烯类均不敏感的肠杆菌目所致感染，首选治疗包括氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞莱巴坦和美罗培南-法硼巴坦。头孢地尔、依拉环素和替加环素为替代选项。需注意，四环素衍生物在组织中分布迅速，血清和尿浓度较低，限制了其在菌血症和UTI中的应用，并可能导致这些情况下结局较差[264,265]。理由对于不产碳青霉烯酶且对亚胺培南和美罗培南敏感（MIC≤1μg/mL）但对厄他培南耐药（MIC≥1μg/mL）的肠杆菌目分离株所致感染，建议使用延长输注的亚胺培南或美罗培南。美国CRE分离株收集的监测数据显示，在1,249株表现为厄他培南耐药但保留美罗培南和亚胺培南敏感性的分离株中，不足3%携带碳青霉烯酶基因[266]。相反，这些分离株通常表现为非碳青霉烯酶β-内酰胺酶基因（如ESBLs或窄谱β-内酰胺酶）的扩增，常伴有孔蛋白破坏，这些因素已削弱了厄他培南的活性。β-内酰胺酶产量增加在理论上可能在治疗过程中损害亚胺培南或美罗培南的疗效[225,267]。因此，当在此情况下采用延长输注碳青霉烯治疗时，建议密切进行临床监测。对于具有此表型的分离株所致uUTI，常规输注亚胺培南或美罗培南可能是合理的替代方案。在不产碳青霉烯酶且对一种碳青霉烯敏感但对另一种耐药（如对亚胺培南敏感但对美罗培南耐药，或反之）的情况下，指导最佳管理的证据有限。在此类情况下，治疗决策应根据患者特异性因素个体化。对于危重症患者或存在持续感染源时，可考虑使用新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，因为抑制剂成分可减轻显著β-内酰胺酶（如ESBL、CMY、OXA-1）表达所致的碳青霉烯水解[268]。对于不产碳青霉烯酶但对所有碳青霉烯类均不敏感的分离株，新型β-内酰胺药物是首选，包括氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞莱巴坦和美罗培南-法硼巴坦，药物选择应依据药敏结果。其中，专家组适度倾向于头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-瑞莱巴坦，因为体外数据提示在此情况下阿维巴坦和瑞莱巴坦的抑制活性可能略优于法硼巴坦[269,270]。头孢地尔也可能对此类分离株具有活性；然而，因其缺乏伴侣β-内酰胺酶抑制剂，在高水平β-内酰胺酶表达的情况下，其有效性存在理论上的担忧。因此，在这些情况下头孢地尔被视为替代选项。依拉环素和替加环素可作为不涉及血流或尿路的CRE感染的替代选项（问题3.7）。其抗菌活性独立于碳青霉烯酶产生状态。问题3.4：治疗产KPC酶肠杆菌目（KPC-E）引起的侵袭性感染的首选抗生素有哪些？建议方案：

头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞莱巴坦和美罗培南-法硼巴坦是KPC-E感染的首选治疗。其中，治疗期间出现耐药的情况在头孢他啶-阿维巴坦中约为10%，而在亚胺培南-雷利巴坦和美罗培南-法硼巴坦中低于3%。氨曲南-阿维巴坦、头孢地尔、依拉环素和替加环素为替代选项，但依拉环素和替加环素不建议用于涉及血流或尿路的感染。理由KPC-E感染的首选药物包括头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞莱巴坦和美罗培南-法硼巴坦。虽然没有直接比较这些药物的临床试验，但与替代方案（通常为多粘菌素或氨基糖苷类为基础）相比，它们始终与临床结局改善和毒性显著降低相关[233,271-275]。美国监测数据显示，头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞莱巴坦和美罗培南-法硼巴坦对KPC-E的活性均超过95%[276]。虽然三者均为首选，但专家组略微倾向于美罗培南-法硼巴坦，其次为头孢他啶-阿维巴坦，再次为亚胺培南-瑞莱巴坦。这一排序综合了观察性数据，提示美罗培南-法硼巴坦的临床结局在数值上优于头孢他啶-阿维巴坦，且耐药出现可能性较低，尽管这些差异通常无统计学显著性[277-279]。在一项纳入CRE感染患者（约73%为KPC-E）的观察性研究中，头孢他啶-阿维巴坦组30天生存率为81%（85/105），美罗培南-法硼巴坦组为88%（23/26）；临床治愈率分别为62%（65/105）和69%（18/26）[279]。在复发感染患者中，头孢他啶-阿维巴坦组20%（3/15）出现耐药，美罗培南-法硼巴坦组无（0/3）出现。在第二项观察性研究中，头孢他啶-阿维巴坦组30天生存率为73%（38/52），美罗培南-法硼巴坦组为81%（29/36）；接受美罗培南-法硼巴坦的患者在72小时获得良好临床反应的几率约为前者的2倍[277]。该研究未报告耐药出现的估计值。在第三项纳入73例侵袭性KPC-E感染患者的观察性研究中，两组总生存率无差异；然而，在90天内复发感染的患者中，头孢他啶-阿维巴坦组12%（2/17）出现耐药，美罗培南-法硼巴坦组无（0/7）出现[278]。该研究未报告临床治愈率。评估亚胺培南-雷利巴坦与头孢他啶-阿维巴坦或美罗培南-法硼巴坦治疗KPC-E感染的比较临床数据尚缺乏。在一项纳入6例侵袭性KPC-E感染患者的非对照观察性研究中，所有患者均存活并达到临床治愈[280]。然而，在一项亚胺培南不敏感肠杆菌目感染的临床试验中，接受亚胺培南-瑞莱巴坦治疗的患者中仅40%（2/5）获得良好临床反应[274]。虽然样本量小无法得出确切结论，但这些试验结果提示需谨慎。尽管如此，亚胺培南-瑞莱巴坦对KPC-E分离株已证实的体外活性、亚胺培南的广泛临床经验以及雷利巴坦的抑制潜力[281]共同支持其治疗KPC-E感染的临床有效性预期。头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞莱巴坦和美罗培南-法硼巴坦的共同弱点是blaKPC的扩增，这会增加酶表达和水解能力，从而削弱β-内酰胺活性[282]。头孢他啶-阿维巴坦治疗期间出现耐药的比例约为10%[282-286]。主要机制涉及KPCΩ环内或其附近的氨基酸置换，较少见AmpC酶的改变[282]。这些改变重塑了活性位点，增强头孢他啶水解同时降低阿维巴坦结合。值得注意的是，头孢他啶-阿维巴坦耐药的KPC变异体常表现为碳青霉烯MIC的代偿性降低，有时恢复体外碳青霉烯敏感性[287-291]；这种表型回复的临床意义尚不明确。相比之下，亚胺培南-瑞莱巴坦或美罗培南-法硼巴坦治疗期间耐药发生率低于3%，主要由外膜通透性降低介导（如肺炎克雷伯菌中ompK35和ompK36孔蛋白基因的破坏）[282,292-298]。氨曲南-阿维巴坦和头孢地尔是KPC-E感染的替代药物。两者对KPC-E分离株的体外活性均超过95%[299-301]。支持氨曲南-阿维巴坦用于KPC-E感染的临床数据非常有限[302]。在一项比较头孢地尔与替代方案（主要为多粘菌素为基础）的临床试验亚组分析中，KPC-E亚组的生存率头孢地尔组为78%（7/9），替代治疗组为79%（11/14）[259]。依拉环素和替加环素是KPC-E感染的其他替代选项，适用于不涉及血流或尿路的感染，尽管临床数据有限（问题3.7）。其活性独立于碳青霉烯酶的存在与否或类型。问题3.5：治疗由产NDM酶肠杆菌目（NDM-E）引起的侵袭性感染的首选抗生素有哪些？建议方案：

氨曲南-阿维巴坦和头孢地尔是NDM-E感染的首选治疗。如果氨曲南-阿维巴坦不可及，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南为替代方案。依拉环素和替加环素是适用于不涉及血流或尿路感染的替代选项。理由氨曲南-阿维巴坦和头孢地尔是NDM-E感染的首选药物。NDM酶属于MBL酶的更大类别，能水解除氨曲南外的所有传统β-内酰胺抗生素[303]。尽管氨曲南对NDM水解稳定，但它仍易被NDM-E分离株常同时产生的丝氨酸β-内酰胺酶（如ESBLs、AmpCs、OXA型酶）水解[303]。阿维巴坦抑制这些丝氨酸β-内酰胺酶，从而保护氨曲南免受酶解，使其能到达主要靶点PBP3。值得注意的是，KPC-E的首选药物对NDM-E无效，因为阿维巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦均不抑制NDM。采用CLSI敏感性折点≤4/4μg/mL（表2），监测数据显示超过95%的NDM-E分离株对氨曲南-阿维巴坦敏感[228,304-306]。氨曲南-阿维巴坦的建议负荷剂量和后续维持剂量，得到群体PK/PD模型（纳入联合药效学靶点：氨曲南≥60%fT>MIC，阿维巴坦≥50%fT>2.5μg/mL）以及动物模型数据的支持[307-309]（表1）。氨曲南-阿维巴坦的临床结局数据仍然有限，主要来自两项试验的亚组分析[302,310]。在一项纳入6例NDM-E感染患者的亚组分析中，氨曲南-阿维巴坦组临床治愈率为33%（2/6），美罗培南组为0%（0/1）；28天生存率分别为83%（5/6）和100%（1/1）[302]。在第二项纳入11例NDM-E感染患者的临床试验中，氨曲南-阿维巴坦组临床治愈率为44%（4/9），替代治疗（多粘菌素或氨基糖苷类为基础）组为0%（0/2）；28天生存率分别为89%（8/9）和50%（1/2）[310]。当氨曲南-阿维巴坦不可及时，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南是合理的替代方案[303]。虽然无直接临床比较，现有数据并未明确支持哪种方案更优。有假说认为，头孢他啶对额外PBPs（PBP1a、PBP1b、PBP2）的残余活性（超越其对PBP3的主要亲和力）可能增强单一氨曲南之外的杀菌效果，但此尚未被证实[311]。在一项纳入102例MBL产酶菌（82株NDM产酶）血流感染成人患者的研究中，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南组30天生存率为81%（42/52），多粘菌素或替加环素为基础的治疗组为56%（28/50）[312]。在另一项纳入328例NDM-E分离株的队列中，头孢他啶-阿维巴坦组30天生存率为78%（167/215），头孢地尔组为67%（22/33），粘菌素组为50%（13/26）[313]。头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南尚无经验证的MIC检测方法；然而，CLSI认可的肉汤纸片洗脱法可用于测定敏感性[21,314]。头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南的给药策略[315-317]总结于表1和补充材料。在一项健康志愿者接受头孢他啶-阿维巴坦±氨曲南的研究中，40%的参与者出现无症状转氨酶升高，停药后缓解[317]。升高与氨曲南剂量相关，主要发生在接受氨曲南每日8克（持续输注或每6小时一次）的组中；头孢他啶-阿维巴坦联合给药未增加转氨酶升高。在氨曲南-阿维巴坦试验中，氨曲南总日剂量为6克/天，约6%的患者出现无症状转氨酶升高[302,310]。尽管头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南与氨曲南-阿维巴坦的体外活性相当，但固定的3:1氨曲南-阿维巴坦配方确保了同步的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂暴露，并提高了联合靶达标的概率[309]。此外，单药给药提高了可行性。基于这些原因，专家组在氨曲南-阿维巴坦可用时优先推荐其使用。值得注意的是，虽然体外数据提示氨曲南联合美罗培南-法硼巴坦或亚胺培南-雷利巴坦对NDM-E可能具有活性[318,319]，但这些联合方案的临床经验仍然有限[320]。头孢地尔是一种儿茶酚取代的嗜铁头孢菌素，利用细菌铁摄取途径，通过主动铁转运系统促进其进入周质间隙[321]。一旦进入细胞内，头孢地尔主要与PBP3高亲和力结合，从而抑制肽聚糖交联，损害细胞壁生物合成，最终诱导细菌细胞裂解。美国监测数据显示，头孢地尔对约85%的NDM-E分离株保留活性[322,323]。评估头孢地尔治疗NDM-E感染的临床数据有限。两项临床试验中NDM-E感染患者的亚组分析显示，头孢地尔组临床治愈率高于替代治疗（主要为多粘菌素为基础），分别为60%（6/10）对20%（1/5），28天生存率分别为90%（9/10）对40%（2/5）[324]。相反，在另一项评估NDM-E血流感染患者亚组的试验中，头孢地尔组30天生存率为50%（8/16），替代治疗组（主要为多粘菌素为基础）为82%（9/11）[325]。尚无直接比较数据评估氨曲南-阿维巴坦与头孢地尔治疗NDM-E感染的疗效。两种药物在该情况下均为机制上合理的选择；然而，支持其使用的临床数据有限，主要来自小型亚组分析，结果存在变异且部分不理想。在缺乏证明某方案优于另一方案证据的情况下，氨曲南-阿维巴坦和头孢地尔均被视为首选治疗。对于氨曲南-阿维巴坦和头孢地尔，NDM产酶大肠埃希菌中的耐药与PBP3中特定四氨基酸插入（如YRIN、YRIK）密切相关，尤其当与CMY型AmpC变异体联合时[326-330]。这些插入降低了对氨曲南、头孢他啶和头孢地尔的亲和力，损害了这些药物的活性。虽然最初被认为是亚洲的主要担忧，但这些突变体正在美国出现，并在中大西洋地区约30%的NDM产酶大肠埃希菌分离株中被描述[331]。当遇到对氨曲南-阿维巴坦和头孢地尔均耐药的NDM产酶大肠埃希菌时，指导最佳治疗管理的临床数据有限；在此情况下，应考虑包含静脉磷霉素、多粘菌素B和/或替加环素等药物的个体化联合方案。在NDM产酶肺炎克雷伯菌中，对氨曲南-阿维巴坦的耐药较大肠埃希菌少见，但报道的机制包括通透性改变（如孔蛋白缺失、外排增加）和质粒编码的AmpCβ-内酰胺酶（特别是CMY变异体）突变[332,333]。由于氨曲南-阿维巴坦刚刚进入临床应用，预计将有更多关于耐药机制和频率的数据。除PBP3插入伴CMY变异体外，头孢地尔耐药还与TonB依赖铁转运系统突变[334-337]及NDM酶表达增加相关[338,339]。数据显示头孢地尔耐药发展的速率可能因MBL家族甚至特定NDM等位基因而异[232]。依拉环素和替加环素是NDM-E感染的其他替代治疗选项，适用于不涉及血流或尿路的感染，尽管临床数据有限（问题3.7）。问题3.6：治疗OXA-48样产酶CRE（OXA-48-E）引起的侵袭性感染的首选抗生素有哪些？建议方案：

头孢他啶-阿维巴坦是OXA-48-E感染的首选治疗。氨曲南-阿维巴坦、头孢地尔、依拉环素和替加环素为替代选项，其中依拉环素和替加环素不建议用于涉及血流或尿路的感染。理由头孢他啶-阿维巴坦是OXA-48-E感染的首选治疗。体外数据显示，超过95%的OXA-48-E分离株对头孢他啶-阿维巴坦敏感[340,341]。临床结局数据仅限于观察性研究。在一项纳入171例OXA-48-E感染患者接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的单臂观察性队列中，79%（135/171）达到临床治愈，78%（134/171）在第30天存活[342]。在第二项纳入76例OXA-48-E血流感染患者的观察性研究中，头孢他啶-阿维巴坦组临床成功率为91%（30/33），替代方案（主要为多粘菌素为基础）组为58%（25/43）。30天生存率头孢他啶-阿维巴坦组为88%（29/33），对照组为74%（32/43）[343]。与阿维巴坦不同，法硼巴坦和雷利巴坦对OXA-48样酶的抑制活性有限[344-347]。在评估51株OXA-48-E分离株的中性粒细胞减少性大腿感染模型中，头孢他啶-阿维巴坦的体内活性始终优于美罗培南-法硼巴坦或亚胺培南-雷利巴坦，无论MIC值如何[345]。因此，即使体外药敏报告敏感，美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-雷利巴坦也不被建议作为OXA-48-E分离株的治疗选项。关于头孢他啶-阿维巴坦治疗OXA-48-E感染期间出现治疗相关耐药的临床报道极为稀少。然而，体外诱导的耐药突变体提示，耐药可能通过外排泵系统的改变、外膜孔蛋白的修饰或缺失、PBP3的结构变化和/或OXA-48样β-内酰胺酶内的氨基酸置换而产生；这些观察的临床意义尚不清楚[348,349]。氨曲南-阿维巴坦和头孢地尔是OXA-48-E感染的替代治疗选项。两种药物对超过95%的OXA-48-E分离株具有活性[45,299,301]。氨曲南-阿维巴坦在OXA-48-E感染中的临床结局数据缺乏，头孢地尔的临床数据也有限。在一项纳入10例OXA-48-E感染患者（来自两项临床试验）接受头孢地尔治疗的亚组分析中，70%（7/10）达到临床治愈，100%（10/10）在第28天存活[350]。依拉环素和替加环素也被视为OXA-48-E感染的其他替代选项，适用于不涉及血流或尿路的感染（问题3.7）。问题3.7：四环素衍生物在治疗CRE感染中的作用是什么？建议方案：

虽然β-内酰胺药物仍是侵袭性CRE感染的首选治疗，但当β-内酰胺药物无活性或无法耐受时，依拉环素和替加环素是替代选项。四环素衍生物不建议用于CRE尿路或血流感染的治疗。理由四环素衍生物对CRE分离株保留活性，与碳青霉烯酶产生无关[240]。耐药通常由外排泵过表达（如AcrAB-TolC）介导[351]。四环素衍生物在组织中分布迅速，血清和尿浓度较低，限制了其在菌血症和UTI中的应用，并可能导致这些情况下的结局较差[264,265]。依拉环素和替加环素可考虑用于组织穿透有