CN116261456B 化合物、组合物和方法 （戴纳立制药公司）

2023.06.132023.04.03PCT/US2021/0459242021.08.13WO2022/036204EN2022.02.17本公开大体上涉及含NLR家族Pyrin域蛋白3(NL_RP3)的小分子调节剂或其药学上可接受的22R4和R5一起形成任选地被一个至八个ZOR11或-C(O)当R4和R5中的一者为H时，R4和R5中的另一者不为被任选地被取代的哌嗪基环取代的C32.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体36.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体8.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R2为-OR11，其9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混45678913.一种药物组合物，所述药物组合物包含前述权利要求中任一项所述的化合物或其[0003]本公开大体上涉及含NLR家族Pyrin域蛋白3(NLRFamilyPyrinDomain[0004]对NLRP3活化的抑制已显示在炎症性疾病的动物模型中产生有效的治疗效果。炎症性和慢性炎症性疾病中具有广泛的治疗潜力。已将靶向NLRP3依赖性细胞因子的疗法[0005]本文提供了可用于治疗和/或预防至少部分由NLRP3介导的疾病的化合物或其药[0008]在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗至少部分由NLRP3介导的疾病或疾患[0009]在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗至少部分由TNF_α介导的疾病或疾患[0011]本公开还提供了用于治疗至少部分由NLRP3介导的疾病、病症或疾患的方法中的化学基团所书写或提出的次序指示或暗示方向性或立体对本领域技术人员已知的一种或多种测定法和其等同物的提及。2)3CH3220烯基212烯基28烯基220炔基212炔基28炔基2”2烷基。至10个环碳原子(即C3_10环烷基)、3至8个环碳原子(即C3_8环烷基)或3至6个环碳原子(即C3_6环烷基对应于所连接的卤素部分的数目的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指经两个2_杂芳基；其中的每一者可任选地如本文所定义被取代。杂烷基的实例包括例如醚(例如_SCH3CH2CH2S(O)2CH3、_CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3等)和胺(例如_CH2NRyCH3、_CH(CH3)NRyCH3、_223gRh2Rg12Rg12ORgh中的两者与其所连接的原子一起共同代烷基本身由被取代芳基取代，所述被取代芳基进一步由被取代杂烷基取代等等)定义取[0058]本文中所给出的任何化合物或结构也旨在表示所述化合物的未经标记形式以及乳动物、特别是人类施用时，可用于增加任何化合物的半衰期。参见例如Foster,“DeuteriumIsotopeEffectsinStudiesofDrugMetabolism”,TrendsPharmacol.Sci.5(12):524_527(198例如通过采用其中一个或多个氢已被氘代替的起始材料。[0060]本公开的经氘标记或取代的治疗性化合物可具有改进的DMPK(药物代谢和药物动经同位素标记的化合物和其前药通常可通过进行方案中或下文所描述的实施例和制备方[0062]在许多情况下，本公开的化合物能够借助于氨基和/或羧基或与其类似的基团的(环烷基)3223)或混合平衡性质如何，本领域普通技术人员将化合物理解为包含酰胺和亚胺酸互变异构体两者。[0066]本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐包括不对称中心并且可因此产生对个别对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压[0067]“立体异构体”是指由相同键所键结的相同原子构成但具有不可互换的不同三维[0070]“前药”意指在向哺乳动物受试者施用前药时根据本文所描述的结构而体内释放Elsevier,1985；和BioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche编,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中，其各自通过引用SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10环烷基、11)21111110-2R11SF51112OR11111-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基[0084]或R6与R7连接以形成C3-10环烷基或杂环基环，其中所述C3-10环烷基或杂环基环可SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10环烷基、11)21111110-2R11SF511121111S(O)0-2-SF52-6烯基2-6炔基3-10环13)21313130-2R1313S(O)0-2-NH2252_6烯基2_6炔2_2NH_；2252_6烯基2_6炔基[0095]在某些实施方案中，当R2为未被取代的C1_6烷基或未被取代的C2SF51_6烷基2_6烯基2_6炔基3_10环烷基、11)21111110_2R11OR1112OR11111-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基[0110]或R6与R7连接以形成C3-10环烷基或杂环基环，其中所述C3-10环烷基或杂环基环可SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10环烷基、11)21111110-2R11OR1111SF52-6烯基2-6炔基3-10环13)21313130-2R1313S(O)0-2-NH2252-6烯基2-6炔2-2NH-；2252-6烯基2-6炔基SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10环烷基、11)21111110-2R111-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基[0130]或R6与R7连接以形成C3-10环烷基或杂环基环，其中所述C3-10环烷基或杂环基环可SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10环烷基、11)21111110-2R11OR1111SF52-6烯基2-6炔基3-10环13)21313130-2R1313S(O)0-2-NH2252_6烯基2_6炔2_2NH_；2252_6烯基2_6炔基SF51_6烷基2_6烯基2_6炔基3_10环烷基、11)21111110_2R11OR1112OR11111_6烷基2_6烯基2_6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基[0150]或R6与R7连接以形成C3-10环烷基或杂环基环，其中所述C3-10环烷基或杂环基环可SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10环烷基、11)21111110-2R11SF511121111S(O)0-2-2-6炔基或C1-6卤代烷基独立地任选地被一个至五个Z2取代；SF52-6烯基2-6炔基3-10环13)21313130-2R1313S(O)0-2-NH2252-6烯基2-6炔2-2NH-；2252-6烯基2-6炔基[0161]在某些实施方案中，当R2为未被取代的C1-6烷基或未被取代的C2SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10环烷基、11)21111110-2R11-OR1112OR11111-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基[0173]或R6与R7连接以形成C3-10环烷基或杂环基环，其中所述C3-10环烷基或杂环基环可SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10环烷基、11)21111110-2R11OR1111SF52-6烯基2-6炔基3-10环13)21313130-2R1313S(O)0-2-NH2252-6烯基2-6炔2-2NH-；2252-6烯基2-6炔基和A4独立地为CH或CR1。和A4为CH或CR1。1-6烷基1-6烷基33)23CH323OCF3111-6烷基1-6烷基C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个以下基团取代：卤基、-1-6烷基11111-6烷基C16烷基啶3基或1乙基5,5二氟哌啶3基。OR11CH332CF332为氟3322至五个Z1取代；或R4与R5一起形成任选地被一个至八个Z1取代的杂环基环；R6为氢或C1-6烷7为氢。1-6烷基1-6烷基41-6烷基41-6烷基R2为1-6烷基R2为为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OR11，其中R11R6C1-642为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OR11，其中R11为任选地被一个至五个Z1a取代的C1-6烷41-6烷基1-6烷基预防或延迟所述疾病或疾患的恶化或进展和/或预防或延迟所述疾病或疾患的扩散)；和/或总体缓解、增强另一药品的效果、延迟所述疾病的进展、提高生活质量和/或延长存活[0271]“预防(prevention或preventing)”意指疾病或疾患的促使所述疾病或疾患的临SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10环烷基、11)21111110-2R11SF511OR11111-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基[0286]或R6与R7连接以形成C3-10环烷基或杂环基环，其中所述C3-10环烷基或杂环基环可SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10环烷基、11)21111110-2R11SF511111111S(O)0-2-R11或-S(O)0-2N(R11)2；SF52_6烯基2_6炔基3_10环13)21313130_2R1313S(O)0_2_NH2252_6烯基2_6炔2_2NH_；2252_6烯基2_6炔基中所描述的化合物和组合物可能合适的其他离体用途描述于下文中或将对本领域技术人NLRP3的激活引起炎性体激活和下游蛋白分解事件，包括形成活性促炎性细胞因子如白介[0302]在某些实施方案中，提供了一种用于治疗至少部分由NLRP3介导的疾病或疾患的[0304]在某些实施方案中，提供了一种如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、[0305]在某些实施方案中，本公开提供了如本文所公开的化合物或其药学上可接受的Goodpasture综合征、Graves病、Guillain_Barré综合征(GBS)、桥本氏病(Hashimoto's格伦综合征(sjigren'ssyndrome)、全身性硬化、全身结缔组织病症、高安氏动脉炎(Takayasu'sarteritis)、颞动脉炎、温热自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病细胞疾病、神经胶质瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)、卡波西肉瘤(Kaposi(例如痘苗病毒(经修饰痘苗病毒安卡拉(Ankara))和粘液瘤病毒)、腺病毒(例如腺病毒5)杆菌(Helicobacterpylori)、炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)、百日咳博德氏杆菌(Bordatellapertussis)、类鼻疽伯克氏菌(Burkholderiapseudomallei)、棒状杆菌(Corynebacteriumdiptheriae)、破伤风梭菌(Clostridiumtetani)、肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、化脓性链球菌杆菌(Mycobacteriumleprae)、肺炎霉浆菌(Mycoplasmapneumoniae)、人霉浆菌(Mycoplasmahominis)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitidis)、淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、立氏立克次体(Rickettsiarickettsii)、嗜肺军团菌(Pseudomonasaeruginosa)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)、梅毒螺旋体(Treponemapallidum)、沙眼披衣菌(Chlamydiatrachomatis)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella菌感染(例如来自念珠菌(Candida)或曲霉菌(Aspergil复发性心肌梗塞的心肌梗塞、包括充血性心力衰竭和射血分数正常型心力衰竭的心力衰包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)，包括晚期纤维化阶段F3关周期性综合征(CAPS)、Muckle_Wells综合征(MWS)、家族性冷因性自身炎症综合征(FCAS)、家族性地中海热(FMF)、新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID)、肿瘤坏死因子[0310]在某些实施方案中，提供了一种用于治疗选自自身炎症性病症和/或自身免疫性(MWS)、慢性婴儿神经性皮肤和关节(CINCA)综合征、新生儿发作型多系统炎性疾病[0311]在某些实施方案中，提供了一种用于治疗选自以下的疾病或疾患的方法：[0313]在某些实施方案中，提供了一种用于治疗至少部分地由TNF_α介导的疾病或疾患施用。在一些实施方案中，所述抗TNF_α药剂为英利昔单抗(infliximab)、依那西普受试者施用有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、方式制备。参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCo.,Philadelphia,PA第17版(1985)；和ModernPharmaceutics,MarcelDekker,Inc.第3版[0330]药物组合物可按单一剂量或多剂量形式施用。药物组合或肠溶包衣片剂施用。在制备包括至少一种本文中所描述的化合物或其药学上可接受的按需递送医药剂。[0336]本文中所描述的化合物的片剂或丸剂可经涂布或以其他方式混配以得到提供长崩解并允许内部组分完整进入十二指肠或释放延迟。各种材料可用于此类肠溶层或包衣，[0337]用于吸入或吹入的组合物可包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物进行雾化。雾化溶液可直接从雾化装置吸入或雾化装置可连接至面罩或间歇性正压呼吸两者中使用药物时或当发生将例如狗的非人类受试者中的有效剂量转换成适合于人类受于各种官能团的保护基以及适用于保护特定官能团和脱除特定官能团的保护的条件是本(2006).Greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis.Hoboken,N.J.,Wiley_去除；troc(氯甲酸三氯乙酯)，通过在乙酸存在下插入Zn来去除；以及磺酰胺(Nosyl和[0345]用于以下反应的起始材料是通常已知的化合物或者可通过已知程序或其明显修改来制备。例如，许多起始材料可获自商业供应商，例如AldrichChemicalCo.修改来制备，所述参考文本例如FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis,第1_15卷(JohnWiley,andSons,1991)；Rodd'sChemistryofCarbonCompounds,第1_5卷和增刊(ElsevierSciencePublishers,1989)；organicReactions,第1_40卷(JohnWiley,andSons,1991)；March'sAdvancedOrganicChemistry,(JohnWiley,andSons,第5版,2001)；和Larock'sComprehensiveOrganicTransformations和R7中的每一者独立地如本文所定义，每个Rz独立地为H或C1_6烷基，并且每个LG为离去基生对应羧酸衍生物，其在酰胺键形成反应条件下与适当取代的胺I_5反应时产生式II化合况下可对所公开的具体实施方案作出许多改变并且仍获得相同或相[0376]NMR光谱法：1H核磁共振(NMR)光谱法是使用配备有在300MHz下操作的BBFO300MHz探针的BrukerAvanceIII或以下仪器中的一者进行：配备有探针DUAL400MHzS1的BrukerAvance400仪器、配备有探针6S1400MHz5mm1H_13CID的Bruk仪器、配备有探针BroadbandBBFO5mm直接的带有nanobay的BrukerAvanceIII400仪下操作的BrukerAdvance400仪器进行Mancherey_Nagel的AlugramB(硅胶l60F254)上进行薄层色谱法(TLC)并且UV通常用于[0378]液相色谱_质谱法和HPLC分析：在具备光电二极管阵列检254nm下或使用蒸发光散射(ELSD)检测以及正性电喷雾电离(MS)来检测LCMS。在酸性或中O＝0.04或甲4HCO3于H2O[0385](R)1环丁基哌啶3胺盐酸盐：将(R)(1乙基哌啶3基)氨基甲酸叔丁酯NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用DCM(3132mmol)的AcOH(800mL)溶液1小时。将混合物冷却至25℃,然后添加水合肼(7.10g，[0390]6溴1,4二氯酞嗪：在110℃下搅拌6溴4羟基酞嗪1(2H)酮(90.0g，LCMS:m/z＝460.8,462.8[[0391]6溴4碘酞嗪1醇和7溴4碘酞嗪1醇：向6溴1,4二碘酞嗪(27.0g，[0392]2(6溴4碘1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴4碘1氧代酞嗪296.9mmol)。在20℃下搅拌反应混合物12小时。用水(500mL)稀释混合物并用EtOAc(2×嗪2(1H)基)乙酸甲酯与2(7溴4碘1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯的1:1混合物。LCMS:m/z＝422.8,424.[0396]4,6二溴酞嗪1醇和4,7二溴酞嗪1醇：在60℃下搅拌1,4,6三溴酞嗪[0401]2溴呋喃并[3,4b]吡啶5,7二酮：在120℃下搅拌6溴吡啶2,3二甲酸[0402]6溴2异丁酰基烟碱酸：在78℃下向2溴呋喃并[3,4b]吡啶5,7二酮溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3×15mL)萃取。经合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水[MH]。[0403]6溴2异丁酰基烟碱酸甲酯：在0℃下，向6溴2异丁酰基烟碱酸(530mg，[0404]2溴8异丙基吡啶并[2,3d]哒嗪5(6H)酮：向6溴2异丁酰基烟碱酸甲酯[0405]2(2溴8异丙基5氧代吡啶并[2,3d]哒嗪6异丙基吡啶并[2,3一d]哒嗪一5(6H)一酮(246mg，0.91mmol)和2一溴乙酸甲酯(155mg，入冰冷水(20mL)中并通过添加饱和Na2HCO3水溶液调节至pH＝10。混合物用MTBE(3×10mL)萃取并且丢弃有机物。然后用HCl水溶液(3N)将水相调节至pH＝3并用EtOAc(4×10mL)萃℃下搅拌反应混合物12小时。然后添加甲苯(10mL)并且反应混合物在110℃下搅拌2小时，基)6(三氟甲基)酞嗪1(2H)酮(360mg，1.36mmol)的DMF(10mL)溶液中添加Cs2CO3[0413]4溴2(2,2二氟乙酰基)3氟苯甲酸：在78℃下向nBuLi(2.至0℃,通过添加饱和柠檬酸水溶液(30mL)淬灭，并经由薄硅藻土垫过滤。用EtOAc(3×4(二氟甲基)5氟酞嗪1(2H)酮(180mg，0.62mmol)的DMF(2.0mL)溶液中添加Cs2CO3[0418]4氯一2异丁酰基苯甲酸：在0℃下向5氯异苯并呋喃1,3二酮(10.0g，物4小时。将反应混合物用饱和NH4Cl有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物。1HNMR基)6(三氟甲基)烟碱酸(130mg，0.48mmol)的EtOH(2mL)溶液中添加水合肼(27mg，[0425]2(8(二氟甲基)5氧代2(三氟甲基)吡啶并[2,3d]哒嗪6(5H)基)乙酸甲[0428]4溴2(2,2二氟乙酰基)苯甲酸：在78℃下向4溴2碘苯甲酸(20.0g，H]。H]。氟甲基)酞嗪一1(2H)一酮(1.5g，5.45mmol)的DMF(20mL)溶液中添加Cs2CO3(1.95g，后在20℃下再搅拌反应混合物2小时。反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃[0433]2(4,6二溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：向4,6二溴2H酞嗪1酮[0436]2(6溴4甲氧基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：在20℃下搅拌钠金属氧代酞嗪2(1H)基)乙酸(10.0g，33.4mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加SOCl2(11.9g，[0449]4,6二溴5氟酞嗪1(123mmol)。在40℃下搅拌反应混合物5小时。反应混合物用水稀释并过滤。滤饼用水(3×[0455]6(三氟甲基)酞嗪1醇：向2(二溴甲基)4(三氟甲基)苯甲酸甲酯(6.4g，[0456]4溴6(三氟甲基)酞嗪1醇：向0℃下6(三氟甲基)酞嗪1醇(1.77g，[0462]2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(顺式3羟基3甲基环丁基)乙[[0465]4溴2异丁酰基苯甲酸和5溴2异丁酰基苯甲酸：在10℃下向5溴异苯并呋[0467]2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(顺式3羟基3甲基环丁基)乙酰胺和2(7溴4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(顺式3羟基3甲基环丁基)乙酰1:1摩尔比)和2一氯一N(顺式3羟基3甲基环丁基)乙酰胺(66mg，0.37mmol)于DMF[0468]2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(顺式3羟基3甲基环丁基)乙[0469]2(7溴4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(顺式3羟基3甲基环丁基)乙层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4[0476](R)2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(1乙基哌啶3基向(R)2氯N(1乙基哌啶3基)乙酰胺(153mg，0.75mmol)和6溴4异丙基酞嗪1反相HPLC纯化粗残余物。LCMS:m/z＝371.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(1环丙基哌啶3胺盐酸盐(125mg，0.71mmol)于甲苯(2mL)和THF(2mL)中的混合物中在110℃下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物倒入冰冷水[0488]2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：向6溴4异丙基酞嗪1嘧啶4胺(100mg，0.88mmol)和2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯[0491](R)2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(1(2,2,2三氟[0493](R)3(2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酰氨基)哌啶1甲酸叔丁[0494](R)2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2(1H将(R)3(2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酰氨基)哌啶1甲酸叔丁酯[0495](R)2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(1(2,2,2三氟加饱和柠檬酸水溶液(30mL)淬灭，并用EtOAc(3×10mL)萃取。经合并的有机层用盐水4异丙基酞嗪1(2H)酮(450mg，1.58mmol)的DMF(10mL)溶液中添加Cs2CO3(514mg，[0512]5[(2氯乙酰基)氨基]3,3二氟哌啶1甲酸叔丁酯：向78℃下5氨基3,3二氟哌啶1甲酸叔丁酯(295mg，1.25mmol)和N甲基吗啉(379mg，3.74mmol)于DMF在23℃下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(4×5mL)萃取。[0513]5[[2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2基)乙酰基盐[0517]将5[[2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2基)乙酰基]氨基]3,3二氟哌啶1H[0519]2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(1乙基5,5二氟哌啶3基)乙溴1氧代酞嗪2基)乙酸乙酯(0.50g，1.28mmol)和三丁基(1乙氧基乙烯基)锡烷混合物3小时。通过添加饱和KF水溶液(10mL)淬灭反应混合物，然后用饱和NaHCO3水溶液烯基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸乙酯(300mg，0.78mmol)的1,4二噁烷(8mL)和水合物倒入水(10mL)中并用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝7。将混合物用EtOAc(3×10mL)萃[0532]2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)丙酸甲酯：向6溴4异丙基酞嗪1(2H)酮(100mg，0.37mmol)和2溴丙酸甲酯(66mg，0.39mmol)的DMF(3.0mL)溶液中添加4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)丙酸甲酯(120mg，0.34mmol)和5氟嘧啶4胺(50mg，盐水(4mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并(1H)基)乙酸甲酯：向2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(500mg，1.47mmol)的1,4二噁烷(10mL)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'八甲基2,2'双(1,3,2二氧环戊硼烷)(562mg，2.21mmol)、KOA氧代6(4,4,5,5四甲基1,3,2二氧环戊硼烷2基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(730mg，液。在20℃下搅拌反应混合物4小时。将反应混合物倒入饱和Na2S2O3水溶液(10mL)中并用4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(100mg，0.36mmol)和2氯2,2二氟乙酸钠搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用H2O(3×5mL)洗涤。有机物然后经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ取。有机物然后经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物。胺[0549]2(6溴1氧代4(3,3,3三氟丙1烯2基)酞嗪2(1H)基)乙酸乙酯和2℃下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至20℃,用水(3mL)稀释，并用EtO胺：向2(6溴1氧代4(1,1,1三氟丙2基)酞嗪2(1H)基)乙酸乙酯(30mg，在90℃下搅拌反应混合物3小时。反应混合物用水(3mL)稀释胺胺：向2(4溴1氧代6(1,1,1三氟丙2基)酞嗪2(1H)基)乙酸乙酯(30mg，在90℃下搅拌反应混合物3小时。反应混合物用水(3mL)稀释减压浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物。LCMS:m/z＝474.0,476.0[M+H]+。1HNMR[0564]2(6环丙基1氧代4丙2基酞嗪2基)N(5氟嘧啶4基)乙酰胺：向2代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(50mg，0.17mmol)的1,4二噁烷(5.0mL)溶液中添加CuI应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。经合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(400mg，1.18mmol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(474mg，3.54mmol)的DMSO(8.0mL)溶液中添加K2CO3(326mg，2.36mmol)和Pd(dppf)Cl2(86mg，甲酰基4异丙基1氧代酞嗪2基)乙酸甲酯(220mg，0.76mmol)的BAST(5.05g，22.8mmol)溶液16小时。用饱和NaHCO3备型HPLC纯化残余物。LCMS:m/z＝392.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(d,J=胺胺：向2(2溴8异丙基5氧代吡啶并[2,3d]哒嗪6(5H)基)乙酸甲酯(30mg，于甲苯中)。在80℃下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物冷却至环境温度，倒入饱和无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物。LCMS:m/z＝[0586]N(5氟嘧啶4基)2(2甲基硫基5氧代8丙2基吡啶并[2,3d]哒嗪6干燥，过滤并减压浓缩。通过反相HPLC纯化残余物。LCMS:m/z＝389.1[M+H]+。1HNMR[0588]N(5氟嘧啶4基)2[5氧代8丙2基2(三氟甲基)吡啶并[2,3d]哒嗪[0591]N(5氟嘧啶4基)2[5氧代8丙2基2(三氟甲基)吡啶并[2,3d]哒嗪[0595]2[4(二氟甲基)1氧代6(三氟甲基)酞嗪2基]N(5氟嘧啶2基)乙酰胺：向2(4(二氟甲基)1氧代6(三氟甲基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(100mg，(400MHz,DMSOd6):δ11.24(brs,1H),8.79(s,2H),8.572(6溴4(二氟甲基)5氟1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯3备型HPLC纯化残余物。LCMS:m/z＝446.0,4溴4(二氟甲基)5氟1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(300mg，0.82mmol)的甲苯备型HPLC纯化并通过制备型TLC进一步纯化。LCMS:m/z＝427.9,429.9[M+H]+。1HNMR和6氨基5氟烟碱甲腈(75mg，0.55mmol)的甲苯(2.0mL)溶液中添加DABALMe3(70mg，在80℃下搅拌反应混合物16小时。将反应4甲氧基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(100mg，0.31mmol)的甲苯(2.0mL)和THF3层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相HPLC纯化粗残余物。LCMS:[0624]以下化合物是或者可以经由与上文所描述类似的程序制备(所用偶联试剂包括应混合物1小时。过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。通过反相制备型HPLC纯化残余物。[0644]2[6溴4(1氟乙基)1氧代酞嗪2基]N嘧啶2基乙酰胺(80)和2[7[0646]2(6溴4(1乙氧基乙烯基)1氧代酞到2(6溴4(1乙氧基乙烯基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙[0647]2(4乙酰基6溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(4乙酰基7溴1氧酸甲酯和2(7溴4(1乙氧基乙烯基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1:1混合物，拌反应混合物5小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(30mL)中并用EtOAc(3×10mL)基6溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯与2基乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：在0℃下向2(4乙酰基6溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(4乙酰基7溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1:1混合物，(6溴4(1羟基乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯与2(7溴4(1羟基乙基)1基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：向2(6溴4(1羟基乙基)1氧代酞嗪2(1H)将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(10mL)中并用EtOAc(3×5mL)萃取。经合并的有机层[0650]2[6溴4(1氟乙基)1氧代酞嗪2基]N嘧啶2基乙酰胺和2[7溴4比率，150mg，0.44mmol)的甲苯(5.0mL)和THF(1.0mL)溶液中添加嘧啶一2一胺(83mg，[[0656]6溴4羟基2(4甲氧基苄基)酞嗪1(2H)酮和7溴4羟基2(4甲氧基苄磨，得到6溴4羟基2(4甲氧基苄基)酞嗪1(2H)酮与7溴4羟基2(4甲氧基苄热至170℃持续0.5小时。然后，烧瓶用N2回填并冷却至室温，之后添加AgOTf(1.77g，基)4(三氟甲氧基)酞嗪1(2H)酮(1:1混合物，4.4g，10.3mmol)的MeCN(50mL)和水[0659]2(6溴1氧代4(三氟甲氧基)酞嗪2(1H)4(三氟甲氧基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：向6溴4(三氟甲氧基)酞嗪1(2H)酮与7时。将反应混合物倒入盐水(10mL)中并用EtOAc(3×5mL)萃取。经合并的有机层用盐水2(7溴1氧代4(三氟甲氧基)酞嗪2(1H)时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液[0671]4溴5氟2异丁酰基苯甲酸和5溴4氟2异丁酰基苯甲酸：在10℃下向5溴6氟异苯并呋喃1,3二酮(1.12g，4.57mmol)的THF(20mL)溶液中添加异丙基氯溶液(50mL)中并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓[0672]4溴5氟2异丁酰基苯甲酸甲酯和5溴4氟2异丁酰基苯甲酸甲酯：在0℃丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：向6溴7氟4异丙基酞嗪1(2H将反应混合物倒入冰水(15mL)中并用EtOAc(3×5mL)萃取。经合并的有机层用盐水(3×溴7氟4异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯与2(7溴6氟4异丙基1氧[0675]2(6溴7氟1氧代4丙2基酞嗪2基)N(5氟嘧啶4基)乙酰胺和24异丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴6氟4异丙基1氧代酞嗪2[0679]N(5氟嘧啶4基)2[1氧代4丙2基6(三氟甲基)酞嗪2基]乙酰胺[[0682]5(三氟甲基)异苯并呋喃1,3二酮：在50℃下搅拌4(三氟甲基)邻苯二甲酸[0684]4异丙基6(三氟甲基)酞嗪1(2H)酮和4异丙基7基)酞嗪1(2H)酮和4异丙基7(三氟甲基)酞嗪1(2H)酮的1:1混合物形式直接使用。氟甲基)酞嗪一2(1H)基)乙酸甲酯(1:1混3[0687]N(5氟嘧啶4基)2[1氧代4丙2基6(三氟甲基)酞嗪2基]乙酰胺：LCMS:m/z＝410.2[M+H]+。1HNMR(400MHz[0688]N(5氟嘧啶4基)2[1氧代4丙2基7(三氟甲基)酞嗪2基]乙酰胺：[0690]2[6溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2基]N[(3R)1乙基哌啶3基]乙酰胺(89)和2[7溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2基]N[(3R)1乙基哌啶3基]乙酰胺2(2,2,2三氟乙酰基)苯甲酸与5H]。[0693]6溴4(三氟甲基)酞嗪1(2H)酮和7溴4(三氟甲基)溴2(2,2,2三氟乙酰基)苯甲酸和5溴2(2,2,2三氟乙酰基)苯甲酸(1:1混合物，(2H)酮和7溴4(三氟甲基)酞嗪1(2H)酮的1:1混合物形式直接使用。LCMS:m/z=[0694]2[6溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2基]N[(3R)1乙基哌啶3基]乙酰胺和2[7溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2基]N[(3R)1乙基哌啶3基]乙酰胺：向6[0700]4溴2((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯：向4氨基2溴苯甲酸甲酯(500mg，2.17mmol)和乙炔基三甲基硅烷(640mg，6.52mmol)的DMF(10mL)溶液中添加Pd[0702]4溴2乙炔基苯甲酸甲酯：向4溴2((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯2[0706]2[6溴1氧代4(2,2,2三氟乙基)酞嗪2基]N(5氟嘧啶4基)乙酰3于甲苯中)。在100℃下搅拌反应混合物3小时。反应混合物用水(2mL)稀释并用EtOAc(3×[0711]5溴3氟邻苯二甲酸：向4溴2氟6甲基苯甲酸(8.00g，34.3mmol)的水HNMR(400MHz,DMSOd6):δ13.78(brs,2[0713]5溴3氟2异丁酰基苯甲酸和4溴2氟6异丁酰基苯甲酸：在10℃下向6溴4氟异苯并呋喃1,3二酮(1.00g，4.08mmol)的THF(20mL)溶液中添加异丙基氯液(2N)将水层调节至pH＝3，并用EtOAc(3×20mL)萃取。经合并的有机层用盐水(20mL)洗4溴2氟6异丁酰基苯甲酸的1:1混合物形式直接使用。3合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相制备型[0718]2[6溴4(二氟甲基)1氧代酞嗪2基]N嘧啶2基乙酰胺(93)和2[7[0720]2(6溴1氧代4乙烯基酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴1氧代4乙烯2(7溴1氧代4乙烯基酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯的1:1混合物。LCMS:m/z＝323.1,[0721]2(6溴4甲酰基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴4甲酰基1氧代4乙烯基酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴1氧代4乙烯基酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯与2(7溴4甲酰基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯的1:1混合物形式直接使用。基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：在20℃下搅拌2(6溴4甲酰基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯与2(7溴4甲酰基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯混合物(1:1混合2CO3水溶液[0723]2(6溴4(二氟甲基)1氧代酞嗪2(时。反应混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(3×2mL)萃取。经合并的有机层用盐水(5mL)洗[0729]6溴4(二氟甲氧基)2(4甲氧基苄基)酞嗪1(2H)酮和7溴4(二氟甲氧℃下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物酮和7溴4(二氟甲氧基)2(4甲氧基苄基)酞嗪1(2H)酮的1:1混合物。LCMS:m/z=向6溴4(二氟甲氧基)2(4甲氧基苄基)酞嗪1(2H)酮和7溴4(二氟甲氧基)2入饱和NaHCO3水溶液(10mL)中并用EtOAc(4(二氟甲氧基)酞嗪1(2H)酮与7甲氧基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：向6溴4(二氟甲氧基)酞嗪1(2H)酮和7[0732]2[6溴4(二氟甲氧基)1氧代酞嗪2基]N(5氟嘧啶4基)乙酰胺和24(二氟甲氧基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴4(二氟甲氧基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1.3:1混合物，15mg，0.04mmol)于甲苯(5小时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(1溴4(二氟甲氧基)1氧代酞嗪2基]N(5氟嘧啶4基)乙酰胺的1.7:1混合物。LCMS:m/z＝444.0,446.0[M[0734]2[6溴4(2氟乙基)1氧代酞嗪2基]N嘧啶2基乙酰胺(97)和2[7[0736]2(4烯丙基6溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(4烯丙基7溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：向2(6溴4碘1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯与2(72CO3(4烯丙基6溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯与2(4烯丙基7溴1氧代酞嗪2[0737]2(6溴1氧代4(2氧代乙基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1H)基)乙酸甲酯与2(7溴1氧代4(2氧代乙基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯混合物的到2(6溴4(2羟基乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯与2(7溴4(2羟基乙混合物，200mg，0.59mmol)的BAST(130mg，0.59mmo[0740]2[6溴4(2氟乙基)1氧代酞嗪2基]N嘧啶2基乙酰胺和2[7溴4混合物，70mg，0.21mmol)的甲苯(1.0mL)和THF(1.0mL)溶液中添加嘧啶嗪2基]N嘧啶2基乙酰胺与2[7溴4(2氟乙基)1氧代酞嗪2基]N嘧啶2[0742]2[6溴4(2,2二氟乙基)1氧代酞嗪2基]N嘧啶2基乙酰胺(99)和2[0744](E)2(6溴4(2乙氧基乙烯基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和(E)2氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴4碘1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1[0745]2(6溴1氧代4(2氧代乙基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(7溴1氧代4(2氧代乙基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯的1:1混合物形式直接使用。LCMS:m/z＝338.8,340.9[M[0746]2(6溴4(2,2二氟乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)2二氟乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯混合物：在20℃下搅拌2(6溴1氧代4(2氧代乙基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴1氧代4(2氧代乙基)酞嗪2(1H)混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(4mL)中并用EtOAc(3×3mL)萃取。经合并的有机层用盐水4(2,2二氟乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯与2(7溴4(2,2二氟乙基)1氧[0747]2[6溴4(2,2二氟乙基)1氧代酞嗪氟乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴4(2,2二氟乙基)1氧代酞嗪2基)1氧代酞嗪2基]N嘧啶2基乙酰胺与2[7溴4(2,2二氟乙基)1氧代酞嗪[0752]2(6溴4(1乙氧基乙烯基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴4(1乙氧基乙烯基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：向2(6溴4碘1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴4碘1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1:1混合物，1.0g，2.36mmol)的1,4一二噁烷(30mL)溶液中添加三丁基(1一乙氧基乙烯基)锡烷(854mg，[0753]2(4乙酰基6溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(4乙酰基7溴1氧酸甲酯和2(7溴4(1乙氧基乙烯基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1:1混合物，(4乙酰基6溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(4乙酰基7溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯的1:1混合物形式直接使用。基乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：在0℃下向2(4乙酰基6溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(4乙酰基7溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1:1混合物，(6溴4(1羟基乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴4(1羟基乙基)1混合物5小时。将反应混合物倒入饱和NH4合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相制备型CO2[0759]2[6溴4(二氟甲基)1氧代酞嗪2基]N(5氟嘧啶2基)乙酰胺(103)和甲基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1:1混合物，110mg，0.32mmol)混合物的甲苯3[0766]2[8(二氟甲基)5氧代2(三氟甲基)吡啶并[2,3d]哒嗪6[0768]2[8(二氟甲基)5氧代2(三氟甲基)吡啶并[2,3d]哒嗪6减压浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物。LCMS:m/z＝419.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,[0770]2(6溴1氧代4丙2基酞嗪2基)N[(3R)1环丁基哌啶3基]乙酰胺[0772]2(6溴1氧代4丙2基酞嗪2基)N[(3R)1环丁基哌啶3基]乙酰胺：向(R)2氯N(1环丁基哌啶3基)乙酰胺(82mg，0.36mmol)和6溴4异丙基酞嗪1[0777]2[[[2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2基)乙酰基甲基)吡咯烷一1甲酸叔丁酯(86mg，0.43mmol)于THF(3.0mL)中的混合物中添加DIPEA时。将反应混合物倒入冰冷水(10mL)中并用EtOAc(2×5mL)萃取。合并有机层并用盐水=6.7Hz,6H)。[0779]2(6溴1氧代4丙2基酞嗪2基)N(吡咯烷2基甲基)乙酰胺盐酸盐20℃下搅拌2[[[2(6溴4异丙基1氧代酞嗪2基)乙酰基]氨基]甲基]吡咯烷1甲[0783]2(6溴1氧代4丙2基酞嗪2基)N[(1乙基吡咯烷2基)甲基]乙酰胺向2(6溴1氧代4丙2基酞嗪2基)N(吡咯烷2基甲基)乙酰胺盐酸盐(100mg，60℃下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物倒入冰冷水(10mL)中并用EtOAc(2×5mL)萃[0787]2(6溴1氧代4丙2基酞嗪2基)N[4(三氟甲基)嘧啶2基]乙酰胺=6.8Hz,6H)。并减压浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物。LCMS:m/z＝402.3,404.2[M+H]+。1HNMR物用水(5mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水+H]+[0814]2[6溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2基]N(5氟嘧啶4基)乙酰胺(131)和[0817]2(6溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴1氧代4(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯的1:1混合[0818]2[6溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2基]N(5氟嘧啶4基)乙酰胺(131)和1氧代4(三氟甲基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2[0819]2[6溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2基]N(5氟嘧啶4基)乙酰胺(131)：[0820]2[7溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2基]N(5氟嘧啶4基)乙酰胺(132)：[0822]2[6溴4(二氟甲基)5氟1氧代酞嗪2基]N(5氰基嘧啶2基)乙酰胺[0824]在0℃下，向2(6溴4(二氟甲基)5氟1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯[0826]2[6溴4(二氟甲基)1氧代酞嗪2基]N(5氯3氟吡啶2基)乙酰胺缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物。LCMS:m/z＝460.9,462.9,464.9[M+H]+。1HNMRHNMR(400MHz,DMSOd6)δ11.26(brs,1H),氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(500mg，1.60mmol)和氟甲基4甲基苯磺酸酯(489mg，物12小时。反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。经合并的有机层用盐水4羟基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯([0850]2[6溴1氧代4(2,2,2三氟乙氧基)酞嗪2基]N(5氟嘧啶2基)乙酰和5氟嘧啶2胺(39mg，0.34mmol)的DCE(1.0mL)溶液中添加AlMe3(1M于正庚烷中，0.17mmol)。在60℃下搅拌反应混合物12小时。反应混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(3×物通过添加饱和KF水溶液(30mL)淬灭并用DC