甲状腺功能亢进症诊疗指南

甲状腺功能亢进症诊疗指南1定义与流行病学甲状腺功能亢进症（简称甲亢），是指甲状腺腺体本身合成、分泌甲状腺激素过多，导致循环中甲状腺激素水平升高，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。需注意与甲状腺毒症区分：甲状腺毒症是指任何原因导致循环中甲状腺激素过多的总称，除甲亢外，还包括甲状腺滤泡破坏导致激素漏出引发的一过性甲状腺毒症、外源性补充甲状腺激素过量等情况，二者病因和处理原则差异显著。根据2020年中华医学会内分泌学分会发布的中国31省市甲状腺疾病流行病学调查数据，我国18岁及以上人群临床甲亢患病率为0.80%，亚临床甲亢患病率为0.73%，总患病率达1.53%。甲亢可发生于任何年龄，高发年龄为20~50岁，女性患病率显著高于男性，男女比例约为1:4~1:6。不同病因的甲亢占比差异显著，其中Graves病（毒性弥漫性甲状腺肿，GD）占所有甲亢的80%~85%，其次为毒性多结节性甲状腺肿（TMNG，占5%~10%）、甲状腺自主高功能腺瘤（TA，占3%~5%），其他类型甲亢占比不足5%。2病因与分类2.1甲状腺性甲亢（最为常见）（1）Graves病：属于器官特异性自身免疫性疾病，病因与遗传易感性、环境因素（如碘摄入过量、感染、精神应激、吸烟）共同作用，导致机体产生促甲状腺激素（TSH）受体刺激性抗体（TSAb），TSAb与TSH受体结合，持续刺激甲状腺细胞增生和甲状腺激素合成、分泌增加，TSAb是GD的致病性抗体，临床常规检测的促甲状腺激素受体抗体（TRAb）包含TSAb和阻断性抗体，可反映TSAb活性。（2）毒性多结节性甲状腺肿：多见于中老年患者，多由结节性甲状腺肿长期病史进展而来，部分结节出现功能自主性改变，不受垂体-甲状腺轴调控，自主合成甲状腺激素过多导致甲亢，碘摄入过量是常见诱因。（3）甲状腺自主高功能腺瘤：多为单发良性腺瘤，结节存在功能自主性，可自主合成甲状腺激素，周围正常甲状腺组织功能受抑制。（4）碘致甲状腺功能亢进症（IIH）：多发生于碘缺乏地区人群补碘后，或长期服用含碘药物（如胺碘酮、碘造影剂）的人群，原有甲状腺结节、自身免疫性甲状腺病者风险更高。（5）其他：包括滤泡状甲状腺癌、新生儿甲亢（母体TRAb经胎盘进入胎儿体内导致）、多发性内分泌腺瘤病相关甲亢等。2.2非甲状腺性甲亢包括垂体TSH腺瘤（垂体分泌TSH过多导致甲状腺激素合成增加）、异源性TSH综合征（其他部位肿瘤分泌异源性TSH）、卵巢甲状腺肿（卵巢畸胎瘤中含有甲状腺组织，自主分泌甲状腺激素）等。2.3一过性甲状腺毒症不属于真正的甲亢，是甲状腺滤泡破坏导致储存的甲状腺激素漏入循环引发的暂时性甲状腺激素升高，常见于亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎、放射性甲状腺炎等。3临床表现甲亢临床表现个体差异较大，轻者可无明显症状，仅在体检时发现，典型病例可出现多系统表现：3.1高代谢综合征甲状腺激素分泌过多导致基础代谢率升高，产热增加，患者出现怕热、多汗、皮肤潮湿，体重下降，即使摄入能量增加仍无法抵消代谢消耗，多数患者体重在数月内下降5~10kg；可伴随糖耐量异常、胰岛素敏感性下降，原有糖尿病患者血糖波动增大；蛋白质分解增加导致负氮平衡，肌肉消耗。3.2精神神经系统交感神经兴奋性增高，表现为易激动、烦躁焦虑、失眠多梦、注意力不集中、记忆力减退，双手平举向前伸出时有细微震颤，腱反射亢进，少数老年患者可表现为情感淡漠、嗜睡，称为淡漠型甲亢。3.3心血管系统常见症状为心悸、静息状态下心率增快，多为90~120次/分，休息后仍无法降至正常；收缩压升高、舒张压降低，脉压差增大，可超过60mmHg；长期未控制的甲亢可诱发甲亢性心脏病，患病率约为10%~22%，多见于病程长、老年甲亢患者，表现为心脏扩大、心律失常、心力衰竭，其中房颤是甲亢最常见的心律失常，发生率约为5%~15%，甲亢控制后部分房颤可恢复窦性心律。3.4消化系统胃肠蠕动增快，表现为大便次数增多、不成形，严重者可出现腹泻；甲状腺激素可直接损伤肝细胞，导致肝酶升高、肝大，少数严重患者可出现黄疸。3.5肌肉骨骼系统最常见的为慢性甲亢性肌病，表现为近端肌肉进行性无力、萎缩，以肩胛带和骨盆带肌群受累多见；约2%的GD患者可发生低钾性周期性瘫痪，多见于亚洲青年男性，剧烈运动、饱餐、输注葡萄糖、使用胰岛素为常见诱因，发作时血钾降低，补钾后可缓解，控制甲亢后发作可消失；长期甲亢可促进骨吸收增加，导致骨质疏松、骨折风险升高，绝经后女性更为明显。3.6生殖系统女性患者多出现月经稀发、经量减少，严重者可出现闭经，不孕风险升高；男性患者可出现性欲减退、阳痿，少数可见乳腺发育。3.7甲状腺肿大GD多表现为弥漫性对称性甲状腺肿大，质地偏软，可触及震颤，听诊可闻及血管杂音；TMNG表现为甲状腺不对称结节性肿大，可扪及多个大小不等的结节；TA多为单个边界清楚的甲状腺结节。3.8甲状腺相关眼病（TAO）又称为Graves眼病，是GD最常见的甲状腺外表现，约25%~50%的GD患者合并不同程度的TAO，仅约5%为重度活动性TAO。TAO分为非浸润性和浸润性两类：非浸润性（单纯性突眼）突眼度多<18mm，表现为眼球轻度突出、眼裂增宽、瞬目减少，预后较好；浸润性突眼突眼度多>18mm，表现为畏光、流泪、眼痛、异物感、复视、视力下降，严重者可出现角膜溃疡、全眼炎，甚至失明。吸烟是TAO发生发展的最重要危险因素，可显著增加TAO严重程度。4实验室与辅助检查4.1甲状腺功能检测（1）促甲状腺激素（TSH）：是诊断甲亢最敏感的指标，甲亢早期即可出现TSH降低，目前采用第三代免疫化学发光法检测TSH，正常参考范围为0.55~4.78mIU/L。临床甲亢表现为TSH<0.5mIU/L，同时伴随游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）升高；亚临床甲亢表现为TSH降低，FT4、FT3水平正常。需注意排除中枢性甲减、非甲状腺性病态（低T3综合征）、糖皮质激素/多巴胺类药物导致的一过性TSH降低。（2）总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、总甲状腺素（TT4）：TT3、TT4水平受甲状腺结合球蛋白（TBG）影响，妊娠、雌激素、病毒性肝炎可导致TBG升高，进而TT3、TT4升高；雄激素、糖皮质激素、肾病综合征可导致TBG降低，进而TT3、TT4降低，因此TT3、TT4诊断特异性低于FT3、FT4。甲亢多数情况下TT3升高幅度大于TT4，因此TT3对早期甲亢诊断更为敏感。（3）FT3、FT4：是循环中游离的有生物活性的甲状腺激素，不受TBG影响，是诊断临床甲亢的核心指标，FT3升高比FT4升高出现更早，因此对甲亢早期诊断价值更高。4.2病因相关检测（1）TRAb：是GD的诊断标志性抗体，GD患者TRAb阳性率可达85%~100%，不仅可用于GD的病因诊断，还可预测抗甲状腺药物（ATD）停药后的复发风险，TRAb持续阳性者停药后复发率超过70%，转阴者复发率约为20%~30%。（2）甲状腺自身抗体：抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）在GD患者中也可呈阳性，可辅助诊断自身免疫性甲状腺病。4.3影像学及其他检查（1）甲状腺超声：无创、便捷，可清晰显示甲状腺大小、形态、结节数量及特征，GD表现为甲状腺弥漫性增大，血流丰富呈“火海征”；TMNG可见多个大小不等的结节；TA可见单个边界清楚的实性结节，周围甲状腺组织回声正常。（2）甲状腺核素扫描：可用于甲亢病因鉴别，GD表现为甲状腺弥漫性核素摄取增强；TMNG表现为不均匀核素摄取增强，部分结节摄取减低；TA表现为结节处核素摄取显著增强，周围甲状腺组织摄取受抑制；一过性甲状腺毒症表现为核素摄取普遍减低。（3）¹³¹碘摄取试验：主要用于鉴别甲状腺毒症病因，甲亢表现为¹³¹碘摄取率升高，高峰前移；一过性甲状腺毒症表现为¹³¹碘摄取率降低，目前临床应用逐渐减少，被核素扫描替代。（4）眼部CT/MRI：对于中重度TAO，可清晰显示眶内软组织水肿、眼肌增厚程度，排除眶内肿瘤、感染等病变，评估病情严重程度。5诊断与鉴别诊断5.1诊断流程与标准甲亢的诊断分为三步：①明确是否存在甲状腺毒症：结合患者高代谢症状、体征，检测血清TSH、FT3、FT4，若TSH降低，FT3、FT4升高即可诊断甲状腺毒症；②区分甲状腺毒症类型：结合TRAb、甲状腺超声、核素扫描等，区分是甲状腺合成激素过多导致的真性甲亢，还是滤泡破坏导致的一过性甲状腺毒症；③明确甲亢的病因，确定具体类型。具体诊断标准：（1）临床甲亢：①存在高代谢症状和体征；②甲状腺肿大或结节性改变；③血清TSH降低，FT3、FT4升高；三项符合即可诊断。（2）亚临床甲亢：仅表现为TSH降低，FT3、FT4水平正常，无明显临床症状。（3）Graves病：①甲亢诊断成立；②甲状腺呈弥漫性肿大（少数病例无明显甲状腺肿大）；③伴或不伴TAO；④TRAb阳性；⑤其他自身抗体（TPOAb、TgAb）阳性；满足前两项加后两项中一项即可诊断。5.2鉴别诊断（1）一过性甲状腺毒症：包括亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎等，多有前驱感染或妊娠病史，甲状腺疼痛或无疼痛，甲状腺¹³¹碘摄取率显著降低，TRAb阴性，甲功可自行恢复，不需要ATD治疗，可鉴别。（2）外源性甲状腺激素过量：有甲状腺疾病服用甲状腺激素替代治疗病史，甲状腺无肿大，¹³¹碘摄取率降低，可鉴别。（3）其他系统疾病：甲亢可表现为体重下降、乏力，易被误诊为糖尿病、恶性肿瘤；房颤、心衰原因不明者需常规筛查甲状腺功能，排除甲亢性心脏病；更年期综合征可出现潮热、多汗、情绪不稳，需检测甲功鉴别；神经官能症的心悸、失眠症状无甲功异常，可鉴别。6治疗6.1一般治疗甲亢患者需采取低碘饮食，避免摄入海带、紫菜、海苔、高碘加工盐等高碘食物，减少甲状腺激素合成；注意休息，避免剧烈运动和情绪应激，保证充足睡眠；补充充足的热量、蛋白质、维生素，满足高代谢需求；心悸症状明显者可给予β受体阻滞剂改善症状，β受体阻滞剂还可抑制外周T4向T3转换，常用药物为普萘洛尔10~40mg每日3次，或美托洛尔25~50mg每日2次，哮喘、二度以上房室传导阻滞患者禁用非选择性β受体阻滞剂，可选择高选择性β₁受体阻滞剂。6.2抗甲状腺药物（ATD）治疗ATD通过抑制甲状腺激素合成发挥作用，目前常用药物为咪唑类的甲巯咪唑（MMI）和硫脲类的丙硫氧嘧啶（PTU），PTU还可抑制外周T4向T3转换，起效更快。6.2.1适应症①轻中度甲亢；②甲状腺轻中度肿大；③妊娠早期（1~3个月）GD；④甲亢术前准备；⑤不适合¹³¹碘治疗或手术治疗者（如重度活动性TAO、青少年儿童、合并严重心肝肾功能不全者）；⑥¹³¹碘治疗的辅助治疗。6.2.2治疗方案MMI半衰期长达4~6小时，每日一次给药即可，初始剂量为10~30mg/d，根据甲功调整剂量；PTU半衰期短，需每日分2~3次给药，初始剂量为300~450mg/d。治疗分为三个阶段：①初始治疗期：一般持续1~2个月，每2~4周复查甲功，待症状缓解、甲功恢复正常后进入减量期；②减量期：每2~4周减量一次，MMI每次减量5~10mg，PTU每次减量50~100mg，逐渐减至维持剂量，一般需2~3个月；③维持期：维持剂量为MMI5~10mg/d，PTU50~100mg/d，总疗程需1.5~2年，TRAb持续阳性、甲状腺肿大明显者需延长疗程至3年以上。6.2.3停药与复发预测停药指标：临床症状完全缓解，甲状腺明显缩小，血管杂音消失，TRAb转为阴性，甲功维持正常超过6个月以上可考虑停药。GD患者ATD停药后总体复发率约为40%~50%，多发生于停药后1~2年内，TRAb持续阳性、甲状腺肿大明显、高碘饮食、吸烟的患者复发率更高，可达70%以上。6.2.4不良反应监测ATD最严重的不良反应为粒细胞缺乏症，发生率约为0.1%~0.5%，多发生于用药后1~3个月，也可发生于任何时间，表现为发热、咽痛、乏力，严重者可出现败血症，因此要求患者用药前检查血常规，用药后前3个月每1~2周复查一次血常规，出现发热咽痛立即停药就诊。其次为皮疹，发生率约为5%，轻度皮疹可给予抗组胺药物治疗，严重皮疹需立即停药，避免发生剥脱性皮炎。肝损伤也是常见不良反应，MMI多引起胆汁淤积性黄疸，PTU多引起肝细胞损伤，因此用药前需检查肝功能，用药后每月复查肝功能，目前国内外指南均推荐，除妊娠早期、甲状腺危象外，MMI为成人GD的首选ATD，以降低PTU相关严重肝损伤风险。此外PTU还可诱发ANCA相关性小血管炎，长期用药者需监测尿常规。6.3¹³¹碘治疗¹³¹碘通过释放β射线破坏甲状腺滤泡细胞，减少甲状腺激素合成，具有疗效确切、便捷、费用低的优势，是欧美国家GD甲亢的首选治疗方法。6.3.1适应症①中度以上GD；②ATD治疗失败或出现ATD过敏、不良反应；③甲亢合并心脏病、粒细胞减少、全血细胞减少；④术后复发；⑤不能耐受手术或存在手术禁忌症。6.3.2禁忌症妊娠状态、哺乳期女性为绝对禁忌症；重度活动性TAO为相对禁忌症，必须接受¹³¹碘治疗者需给予糖皮质激素预处理，预防TAO加重。6.3.3剂量与疗效一般按照甲状腺重量计算剂量，每克甲状腺给予70~100μCi（2.59~3.7MBq）¹³¹碘，甲状腺肿大明显、质地硬的患者可适当增加剂量，年轻患者可适当降低剂量。治疗后3~4周起效，3~6个月甲亢可得到控制，一次治疗缓解率约为80%~90%，未缓解者可在6个月后进行第二次治疗。6.3.4不良反应最常见的远期不良反应为永久性甲状腺功能减退症，发生率每年以2%~3%的速度递增，治疗10年后发生率可达50%~60%，甲减不可避免，但可通过左甲状腺素替代治疗维持甲功正常，不影响正常生活和工作，安全性高。早期不良反应为放射性甲状腺炎，多发生于治疗后1~2周，表现为颈部疼痛、一过性甲功升高，多数可自行缓解，严重者可给予非甾体类抗炎药或糖皮质激素治疗。¹³¹碘治疗可加重TAO，因此中重度TAO患者需在治疗前1周开始给予泼尼松预防，剂量为0.5mg/kg/d，逐渐减量，持续1~2个月。6.4手术治疗手术通过切除大部分甲状腺组织达到治疗目的，治愈率高，复发率低。6.4.1适应症①甲状腺重度肿大，压迫气管食管引起压迫症状；②胸骨后甲状腺肿合并甲亢；③ATD治疗无效或过敏，不适合¹³¹碘治疗；④怀疑甲状腺结节恶变；⑤妊娠中期（4~6个月）药物控制不佳的GD。6.4.2禁忌症①重度活动性TAO；②合并严重心肺肝肾功能不全，不能耐受手术；③妊娠早期和晚期。6.4.3手术方式与并发症目前常用手术方式为甲状腺次全切除术或全甲状腺切除术，术后常见并发症包括切口出血、感染、喉返神经损伤、甲状旁腺损伤导致的低钙血症，术后甲减发生率约为30%~50%，需要长期替代治疗。6.5甲状腺危象的抢救甲状腺危象是甲亢最严重的并发症，多发生于未控制的甲亢患者，诱因包括感染、手术、创伤、精神刺激，临床表现为高热（体温>39℃）、心动过速（心率>140次/分）、烦躁不安、谵妄、恶心呕吐腹泻、严重者出现休克、昏迷，病死率可达20%以上，需立即抢救：①抑制甲状腺激素合成：首选PTU600mg顿服，之后每6小时给予200mg，症状缓解后逐渐减量；②抑制甲状腺激素释放：口服PTU1小时后给予复方碘溶液，首剂30~60滴，之后每6~8小时给予5~10滴，或碘化钠1g加入葡萄糖溶液中静滴；③阻断甲状腺激素外周作用：给予大剂量β受体阻滞剂降低交感兴奋性，同时抑制T4转换；④糖皮质激素：氢化可的松100mg每6小时静滴，或地塞米松10~30mg/d静滴，可抑制激素释放，降低体温，纠正应激；⑤对症支持：物理降温、补液、纠正水电解质紊乱、吸氧、抗感染，去除诱因。7特殊类型甲亢的诊疗要点7.1妊娠合并甲亢妊娠早期可出现妊娠一过性甲状腺毒症（GTT），由HCG升高刺激甲状腺激素合成导致，一般仅表现为TSH轻度降低，FT3、FT4轻度升高，TRAb阴性，多在妊娠14~18周自行恢复，不需要ATD治疗。妊娠合并GD需要治疗，治疗目标为FT4维持在正常范围上限，避免过度治疗导致胎儿甲减，妊娠早期首选PTU，妊娠中晚期可更换为MMI，避免PTU长期使用导致肝损伤。产后可以哺乳，MMI和PTU均可分泌入乳汁，含量极低，不会影响新生儿甲状腺功能，建议哺乳后服药，间隔3~4小时后再哺乳。7.2儿童青少年甲亢首选ATD治疗，