狼疮性肾炎诊疗指南（2024版）

狼疮性肾炎诊疗指南（2024版）一、定义与流行病学狼疮性肾炎（LupusNephritis,LN）是系统性红斑狼疮（SystemicLupusErythematosus,SLE）最常见的严重内脏并发症，由SLE自身免疫反应产生的免疫复合物沉积于肾脏，引发炎症损伤、结构破坏及肾功能异常。我国Sole患病率约为30~70/10万人，其中约40%~60%的SLE患者起病时即合并LN，进展至终末期肾病（End-StageRenalDisease,ESRD）的风险是非LNSLE患者的10倍以上。我国LN患者10年肾脏生存率约为80%~88%，15年肾脏生存率约为73%~78%，相较于欧美人群，亚洲患者发病年龄更早、病理类型更重、预后更差，年轻（<30岁）、育龄期女性为高发人群。二、诊断与病情评估（一）诊断标准SLE诊断符合2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）SLE分类标准基础上，出现以下任一表现即可诊断LN：1.蛋白尿：尿蛋白定量≥0.5g/24h，或尿蛋白/肌酐比值（UPCR）≥50mg/mmol（约0.5g/g），或尿蛋白试纸检测≥++（排除其他原因）；2.活动性尿沉渣：红细胞管型、颗粒管型、白细胞管型，或离心尿沉渣红细胞≥5个/高倍视野、白细胞≥10个/高倍视野（排除感染等其他原因）；3.不明原因的血清肌酐进行性升高；4.肾脏病理证实为免疫复合物介导的肾小球肾炎，符合LN病理改变。*注：对于临床怀疑LN但尿蛋白<0.5g/24h的患者，若合并持续性血尿/白细胞尿、血清补体下降、抗dsDNA抗体阳性，建议行肾穿刺活检明确诊断。（二）病理分型与评估参照2018年国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）LN病理分型，结合活动性/慢性病变指数评估预后，具体如下：分型病理定义临床风险Ⅰ型（轻微系膜性LN）光镜下肾小球正常，免疫荧光可见系膜区免疫复合物沉积预后好，进展风险<5%Ⅱ型（系膜增生性LN）光镜下可见不同程度系膜增生，伴系膜区免疫复合物沉积，无肾小球基底膜（GBM）异常改变进展风险约10%~15%Ⅲ型（局灶性LN）受累肾小球<50%，分为：A（活动性）：活动性增生病变；A/C（活动性+慢性）：增生伴硬化；C（慢性）：慢性硬化性病变活动性病变进展风险约30%~40%Ⅳ型（弥漫性LN）受累肾小球≥50%，分为：Ⅳ-S（弥漫节段性）：≥50%受累肾小球为节段性病变；Ⅳ-G（弥漫球性）：≥50%受累肾小球为球性病变；同样分为A、A/C、C亚型最常见严重类型，占LN的40%~50%，未规范治疗5年ESRD发生率达50%以上Ⅴ型（膜性LN）GBM弥漫增厚，伴上皮下免疫复合物沉积，可合并Ⅲ型或Ⅳ型病变占LN的10%~20%，静脉血栓栓塞风险升高3~4倍，10年ESRD发生率约20%Ⅵ型（硬化性LN）≥90%肾小球发生球性硬化，无活动性增生病变已进入慢性肾衰竭阶段，逆转概率<5%病理慢性指数（CI，满分12分）：评估不可逆纤维化损伤，包括肾小球硬化、纤维性新月体、肾小管萎缩、间质纤维化，每项0~3分，CI≥4分提示肾脏预后不良，免疫抑制治疗获益有限，需侧重肾功能保护。（三）病情活动度评估推荐采用系统性红斑狼疮疾病活动度评分-2000（SLEDAI-2K）联合肾脏特异性评分评估：1.SLEDAI-2K评分≥4分提示SLE整体活动，其中LN相关评分包括：新发蛋白尿（+4分）、尿管型（+4分）、血尿（+2分）、脓尿（+2分）；2.肾脏狼疮活动度评分（renalSLEDAI）：0~12分，≥4分提示肾脏活动；3.临床提示LN活动的核心指标：①尿蛋白定量升高≥基础值的2倍，或从<0.5g/24h升至≥1.0g/24h；②血清肌酐较基线升高≥26.5μmol/L（0.3mg/dl）；③尿沉渣活动性红细胞/管型；④补体C3、C4进行性下降，抗dsDNA抗体滴度升高。（四）预后风险分层1.低危：病理Ⅰ/Ⅱ型，尿蛋白<0.5g/24h，肾功能正常，AI<4分，CI<2分；10年ESRD发生率<5%；2.中危：病理Ⅲ（A）/Ⅴ型不合并增生型病变，尿蛋白0.5~3.0g/24h，肾功能正常或轻度异常，AI4~6分，CI2~3分；10年ESRD发生率约10%~20%；3.高危：病理Ⅲ（A/C/C）/Ⅳ型/Ⅴ合并Ⅲ/Ⅳ型，尿蛋白≥3.0g/24h，肾功能异常（eGFR<60ml/min/1.73m²），AI≥7分，CI≥4分；10年ESRD发生率约30%~50%。三、治疗原则与方案LN治疗分为诱导缓解阶段（初始6~12个月，目标快速控制肾脏炎症，达到临床缓解）和维持缓解阶段（至少3~5年，目标预防复发，保护肾功能，减少药物不良反应），根据风险分层制定个体化方案。（一）一般治疗与基础干预1.生活方式：避免日晒、感染、过度劳累，禁用肾毒性药物（氨基糖苷类、非甾体类抗炎药等），育龄期女性建议在病情缓解后计划妊娠，避免使用致畸的免疫抑制剂；2.降压治疗：目标血压<130/80mmHg，首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），尿蛋白≥0.5g/24h者无论血压是否升高均应使用，可降低尿蛋白15%~30%；eGFR<30ml/min/1.73m²者需监测血钾和肌酐；3.降脂治疗：目标低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）<2.6mmol/L，合并动脉粥样硬化者<1.8mmol/L，首选他汀类药物；4.抗血栓预防：Ⅴ型LN伴肾病综合征（血清白蛋白<25g/L）者，建议给予低分子肝素预防静脉血栓栓塞。（二）诱导缓解治疗1.低危LN（Ⅰ/Ⅱ型LN）仅表现为轻度尿异常（尿蛋白<0.5g/24h）、肾功能正常者：给予羟氯喹（HCQ）联合小剂量泼尼松（5~10mg/d）治疗，HCQ剂量：体重≥50kg者400mg/d，<50kg者200mg/d，G6PD缺乏者禁用，长期用药建议每年监测眼底；Ⅱ型LN伴尿蛋白0.5~1.0g/24h者：加用吗替麦考酚酯（MMF）1.0~1.5g/d口服，或硫唑嘌呤（AZA）1~2mg/kg/d口服；Ⅱ型LN伴尿蛋白>1.0g/24h、疾病活动者：按中危增生性LN方案治疗。2.中高危增生性LN（Ⅲ/Ⅳ型，含合并Ⅴ型）一线诱导方案：（1）吗替麦考酚酯（MMF）联合糖皮质激素：适合中国人群的循证剂量为：MMF1.5~2.0g/d（起始0.5g/d，每1~2周递增0.5g，逐渐加量，分2次空腹服用），联合糖皮质激素：甲泼尼龙（MP）500mg/d静脉冲击3天，后续口服泼尼松0.5mg/kg/d，4~6周后逐渐缓慢减量，12周减至10~15mg/d维持。该方案完全缓解率可达45%~65%，感染发生率低于环磷酰胺（CYC），对生育功能影响小，是年轻育龄患者首选。2023年中国多中心三期临床研究证实，国产注射用左亚吗替麦考酚酯相比口服MMF生物利用度提高20%，胃肠道不良反应降低15%，适合不能耐受口服胃肠道反应的患者。（2）环磷酰胺（CYC）联合糖皮质激素：适合高疾病活动（AI≥12分、肌酐进行性升高、新月体占比>20%）、经济条件受限的患者，方案：NIH方案：CYC0.5~0.75g/m²体表面积静脉冲击，每月1次，共6次；或欧洲Euro-Lupus方案：CYC500mg静脉冲击，每2周1次，共6次，总剂量3g，该方案总剂量更低，感染风险更低，适合轻中度活动的增生性LN。糖皮质激素用法同MMF方案。二线诱导方案：一线方案治疗3~6个月未达到部分缓解，或存在一线方案禁忌者，选择以下方案：（1）他克莫司（TAC）联合MMF：多中心研究显示该方案诱导缓解率达60%~70%，高于MMF单药，适合高活动度LN，用法：TAC0.05~0.1mg/kg/d，分2次空腹服用，目标血药浓度5~10ng/ml；MMF剂量同前；（2）环孢素A（CsA）联合MMF：适合不能耐受TAC的患者，目标血药浓度100~150ng/ml；（3）利妥昔单抗（RTX）联合糖皮质激素：2021年FDA批准RTX用于难治性LN，Meta分析显示RTX可提高难治性LN完全缓解率15%~20%，降低复发风险25%，用法：RTX1000mg静脉滴注，第1、15天各1次，后续每6个月维持1次，适合合并自身抗体高滴度、反复复发、依赖大剂量激素的患者；对于严重活动性LN合并严重感染不能耐受传统免疫抑制剂者，可作为一线方案使用。（4）贝利尤单抗：2020年中国获批用于活动性LN，Ⅲ期BLISS-LN研究显示，贝利尤单抗联合标准治疗可提高104周完全缓解率17%，降低肾脏不良事件风险40%，适合中低度活动、合并肾外SLE表现的患者，用法：10mg/kg静脉滴注，每4周1次。3.单纯Ⅴ型LN尿蛋白<3.5g/24h、肾功能正常者：给予HCQ+ACEI/ARB+泼尼松10~20mg/d治疗，监测尿蛋白变化；尿蛋白≥3.5g/24h、肾功能正常者：首选MMF1.5~2.0g/d联合泼尼松0.5mg/kg/d，完全缓解率约50%~60%；或者选择CNI类（TAC/CsA）联合泼尼松，尿蛋白缓解率可达65%左右，TAC目标血药浓度5~10ng/ml；合并增生性病变（Ⅴ+Ⅲ/Ⅳ型）：按照增生性LN诱导方案治疗。4.急进性LN（新月体型LN，新月体占比≥25%，肌酐快速升高）给予甲泼尼龙500~1000mg/d静脉冲击3~5天，后续联合CYC冲击+RTX治疗，若eGFR进行性下降达到透析指征，给予短期肾脏替代治疗过渡，部分患者可恢复肾功能。（三）维持缓解治疗诱导治疗达到临床缓解后，进入维持治疗，目标是预防复发、保护肾功能，维持时间至少3~5年，部分患者需长期维持，停药前需评估复发风险。临床缓解定义：完全缓解（CR）：尿蛋白定量<0.5g/24h，肾功能稳定（血清肌酐较基线升高不超过15%），尿沉渣无活动性病变；部分缓解（PR）：尿蛋白定量下降≥基础值的50%，且<3.5g/24h，肾功能稳定。1.一线维持方案：MMF：0.5~1.0g/d，适合大部分患者，长期使用复发率低于AZA，感染风险低，用法同前，10年复发率约20%~25%；AZA：1~2mg/kg/d，适合不能耐受MMF的患者，需监测血常规，警惕骨髓抑制，用药前建议检测TPMT酶活性，指导剂量调整；糖皮质激素：维持剂量泼尼松5~10mg/d，部分完全缓解患者可尝试停用激素，但需密切监测活动指标；羟氯喹：所有LN患者无禁忌均需长期维持使用，可降低复发风险30%，降低ESRD发生率25%，改善长期预后。2.特殊人群维持方案：反复复发（1年复发≥2次）、维持治疗仍持续活动者：加用贝利尤单抗或RTX维持治疗，RTX每6个月1000mg维持，可降低复发风险40%；Ⅴ型LN缓解后：采用MMF或低剂量CNI维持，CNI维持时间建议不超过2年，避免长期用药导致肾毒性。（四）难治性与复发性LN治疗1.难治性LN定义：诱导治疗6个月未达到部分缓解，或12个月未达到完全缓解，排除依从性不佳、合并感染、肾损伤不可逆等因素。2.复发LN定义：维持治疗缓解后，再次出现尿蛋白升高≥基础值2倍，或肌酐升高≥26.5μmol/L，或出现活动性尿沉渣，排除其他原因，证实为LN活动。3.治疗原则：首先重复肾穿刺活检，明确病理类型变化，区分是活动病变还是慢性纤维化病变，若CI≥5分，避免过度免疫抑制，侧重肾功能保护；未用过RTX者，优先选择RTX联合原方案治疗，约50%可获得再次缓解；贝利尤单抗联合MMF可显著提高难治性LN的缓解率，降低激素用量；对于难治性Ⅴ型LN，可采用MMF联合TAC的多靶点方案，缓解率可达50%以上；反复发作的LN，需要延长维持治疗时间至5年以上，甚至终身小剂量免疫抑制剂维持。（五）终末期LN治疗LN进展至ESRD后，约10%~20%的患者仍存在LN活动，需要小剂量激素联合免疫抑制剂控制活动，预防肾外并发症；对于病情稳定的患者，可行肾脏替代治疗：血液透析、腹膜透析5年生存率约60%~70%，肾移植患者5年生存率约80%~85%，建议SLE病情缓解6个月以上再行肾移植，移植后复发率约10%~15%，多数复发对治疗反应良好。四、特殊人群管理（一）妊娠期LN1.妊娠时机：要求LN病情缓解至少6个月以上，尿蛋白<0.5g/24h，肾功能稳定（eGFR>60ml/min/1.73m²），停用致畸药物（MMF、CYC、甲氨蝶呤、来氟米特）至少3个月以上，方可计划妊娠；2.妊娠期用药：维持HCQ（全程可用，可降低妊娠不良结局风险30%）、泼尼松/甲泼尼龙（胎盘灭活率高，对胎儿影响小）、AZA（1~2mg/kg/d，安全）、他克莫司（目标血药浓度4~8ng/ml，安全），禁用MMF、CYC、ACEI/ARB；3.管理：妊娠期每月监测尿蛋白、肾功能、补体、抗dsDNA抗体，若出现LN活动，根据病情给予激素，病情严重者可考虑终止妊娠。（二）儿童LN儿童SLE中约60%~80%合并LN，病理类型多为Ⅳ型，活动度高，治疗原则同成人，诱导方案首选MMF联合激素，CYC总剂量需要根据体表面积调整，强调长期维持治疗，HCQ全程使用，需监测生长发育、性腺功能、骨骼健康。（三）老年LN（发病年龄≥60岁）老年LN起病隐匿，肾外表现不典型，合并基础疾病多，感染风险高，免疫抑制治疗需要适当减量，诱导阶段避免大剂量CYC冲击，优先选择MMF或RTX，激素维持剂量尽量<10mg/d，密切监测感染、骨髓抑制、肾功能变化。五、监测与随访LN是慢性复发性疾病，需要长期规律监测随访，根据疾病活动度调整随访频率：1.诱导缓解阶段：每2~4周随访1次，监测指标：血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、尿蛋白定量、补体C3/C4、抗dsDNA抗体，评估治疗反应，调整药物剂量，监测不良反应；2.维持缓解阶段：每1~3个月随访1次，稳定后可每3~6个月随访1次，监测指标同诱导阶段，每年完善1次眼底检查（监测HCQ视网膜毒性），每1~2年完善肾脏超声检查；3.预后不良预警指标：起病时eGFR<60ml/min/1.73m²、持续尿蛋白>1.0g/24h超过1年、CI≥4分、高血压难以控制、反复复发、合并抗磷脂抗体阳性，此类患者需要更密切的监测，更长期的维持治疗。六、并发症防治1.感染：LN患者感染发生率为20%~40%，是首要死亡原因，免疫抑制治疗期间每2~4周监测