流行性感冒重症诊疗指南

流行性感冒重症诊疗指南一、定义与流行病学流行性感冒（以下简称流感）是由流感病毒（甲、乙、丙、丁四型，目前导致人群重症感染的主要为甲型H1N1、甲型H3N2亚型及乙型Victoria、Yamagata系）引起的急性呼吸道传染病，其中重症流感指出现流感病毒感染相关的严重并发症、需要住院或死亡的病例。根据世界卫生组织（WHO）2023年全球流感监测数据显示，全球每年约有10亿人次感染流感，其中重症病例约500万~1000万例，死亡病例约29万~65万例，重症病例死亡率波动在10%~36%之间，需要机械通气的重症病例死亡率可达45%以上。我国流感监测网络2010-2023年数据显示，北方地区流感流行高峰多在冬春季，南方地区全年可流行，部分年份会出现夏季小高峰，全人群普遍易感，重症病例主要集中在老年人群、儿童、慢性基础疾病患者等高危群体。二、重症流感高危人群与早期识别（一）高危人群符合以下情况的流感感染者极易进展为重症，需要重点监测：1.年龄＜5岁的儿童（年龄＜2岁更易发生严重并发症），其中年龄＜6月龄婴儿死亡率是6月龄~5岁儿童的2.3倍；2.年龄≥65岁的老年人，≥80岁高龄老人重症风险是65~79岁人群的1.8倍；3.伴有以下基础疾病者：慢性呼吸系统疾病（慢性阻塞性肺疾病、哮喘、间质性肺疾病等，风险比为3.7）、心血管系统疾病（高血压病合并脏器功能损害、冠心病、心力衰竭等，风险比为2.9）、肾脏疾病、肝脏疾病、血液系统疾病、神经系统疾病（脑瘫、癫痫、认知障碍等）、神经肌肉疾病、代谢性疾病（包括糖尿病，血糖控制不佳者重症风险是血糖达标者的2.1倍）、肥胖者（体重指数BMI≥30kg/m²）；4.免疫功能低下人群：恶性肿瘤放化疗、器官移植后长期使用免疫抑制剂、HIV感染（CD4+T淋巴细胞计数＜200个/μl）、长期使用糖皮质激素（泼尼松≥10mg/d超过14天）人群，重症发生率是普通人群的6.2倍；5.妊娠及围产期女性（妊娠中期至产后2周）；6.集体生活人群：养老院、福利院、长期护理机构居住人员，密集场所工作人员，暴发聚集性疫情时重症风险升高2~4倍。（二）重症病例早期识别流感患者出现以下任一表现时，即可判定为重症病例，需要立即启动重症监护流程：1.持续高热＞3天，体温≥39℃，经规范退热治疗无明显缓解，伴有剧烈咳嗽、咳脓痰/血痰、胸痛，呼吸频率增快：成人呼吸频率≥30次/分，儿童≤1月龄呼吸≥60次/分，1~12月龄呼吸≥50次/分，1~5岁呼吸≥40次/分；2.出现呼吸窘迫、口唇发绀、指脉氧饱和度≤93%（静息状态、呼吸室内空气条件下），氧合指数≤300mmHg（氧合指数=动脉血氧分压/吸入氧浓度）；3.出现反应迟钝、嗜睡、烦躁不安、惊厥等神经系统异常体征，或合并意识障碍；4.出现严重呕吐、腹泻，合并脱水表现（皮肤弹性下降、少尿、血压下降、婴儿前囟凹陷等）；5.原有基础疾病明显加重，出现脏器功能不全：慢性心力衰竭患者心功能恶化≥2级、慢性肾功能不全患者肌酐升高超过基础值1.5倍、糖尿病患者出现酮症酸中毒或高渗性昏迷；6.影像学检查提示肺部炎症进展迅速，48小时内肺部病灶进展超过50%；7.合并休克，收缩压＜90mmHg，平均动脉压＜65mmHg，或需要血管活性药物维持血压；8.合并急性坏死性脑病、心肌炎、脓毒性休克、多脏器功能障碍综合征（MODS）等严重并发症。三、病原学与发病机制（一）病原学特点流感病毒为单股负链RNA病毒，甲型病毒抗原变异频繁，可引起季节性流行甚至世界大流行，乙型病毒分两个谱系，通常仅引起区域流行，丙型病毒多为散发感染，病情较轻，丁型病毒主要感染动物，极少感染人类。流感病毒对紫外线、热敏感，56℃条件下30分钟即可灭活，对常用消毒剂（75%乙醇、含氯消毒剂、碘伏等）敏感，在4℃环境可存活数周，在干燥、寒冷空气中可存活数天。（二）重症发病机制重症流感的核心发病机制为：病毒直接侵袭呼吸道上皮细胞，导致上皮细胞坏死脱落，气道屏障破坏，同时触发机体过度炎症反应，即“细胞因子风暴”，表现为肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1等促炎因子大量释放，导致肺泡弥漫性损伤、肺间质水肿、透明膜形成，进而进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。同时，炎症因子可进入循环，导致全身炎症反应综合征，损伤心肌、肝脏、肾脏、脑组织等多个脏器，合并基础疾病的患者可出现原有基础疾病急性加重，免疫功能低下患者可出现病毒持续复制，病程迁延，继发细菌或真菌性肺炎，进一步加重病情。四、诊断（一）流行病学史发病前7天内有流感流行区旅居史，或接触过流感样症状患者，或所在单位、社区、聚集性场所出现流感样暴发疫情，结合临床表现可高度怀疑本病。对于流行季，所有出现发热伴呼吸道症状的住院患者，尤其是高危人群，都需要常规筛查流感病毒。（二）临床表现重症流感的潜伏期多为1~3天，也可长达7天，初始表现与普通流感类似，多为发热、咽痛、咳嗽、乏力、肌肉酸痛，部分病例可在发病1~3天内快速进展，也有部分病例初始症状轻微，逐渐加重，多在发病3~7天进展为重症肺炎。常见并发症包括：1.肺炎：是重症流感最常见的并发症，发生率约为31%~62%，表现为持续高热、咳嗽加剧、呼吸困难、低氧血症，严重者进展为ARDS；2.神经系统并发症：包括急性坏死性脑病、脑炎、脑膜炎、横贯性脊髓炎等，其中急性坏死性脑病多见于儿童，病死率可达30%~70%，表现为发热后快速出现意识障碍、惊厥、颅内压升高；3.心脏损伤：包括心肌炎、心包炎、急性心肌梗死，重症流感患者心肌损伤发生率可达25%~45%，表现为心肌酶升高、心律失常、心功能不全，严重者可出现心源性休克；4.肾脏损伤：包括急性肾小管坏死、急性肾损伤，发生率约为15%~30%，需要肾脏替代治疗的比例约为5%~10%；5.肌炎和横纹肌溶解：重症流感患者横纹肌溶解发生率约为2%~5%，表现为肌肉疼痛、肌无力、肌酸激酶显著升高，严重者可因肌红蛋白堵塞肾小管导致急性肾衰竭；6.继发感染：包括细菌、真菌感染，重症流感住院患者继发细菌感染发生率约为15%~30%，最常见的致病菌为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA），继发真菌感染多为曲霉菌，多见于免疫低下人群，病死率可达50%以上；7.脓毒性休克与多脏器功能障碍综合征：是重症流感最主要的死亡原因，占重症流感死亡病例的70%以上。（三）实验室检查1.一般检查：血常规可见白细胞总数正常或降低，淋巴细胞计数减少，重症病例可出现淋巴细胞计数显著降低（＜0.8×10⁹/L），合并细菌感染时可出现白细胞总数及中性粒细胞计数升高；C反应蛋白（CRP）多升高，重症病例IL-6＞30pg/ml提示炎症反应活跃，预后较差；生化检查可出现心肌酶升高、肝酶升高、肌酐升高、肌酸激酶升高、电解质紊乱等表现，乳酸升高＞2mmol/L提示组织灌注不足。2.病原学检查：（1）抗原检测：快速抗原检测操作简便，15~30分钟出结果，灵敏度约为50%~80%，特异性约为90%~95%，适合快速筛查，阴性不能排除诊断；（2）核酸检测：反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）是流感诊断的金标准，灵敏度可达90%~98%，特异性可达98%以上，可区分病毒型别和亚型，建议重症患者优先采集鼻咽拭子、支气管肺泡灌洗液等下呼吸道标本进行检测，提高阳性检出率；（3）病毒分离培养：可获得活病毒，用于病毒测序和药敏监测，但是培养周期长，不用于临床常规诊断；（4）血清学检测：急性期和恢复期双份血清抗流感病毒IgG抗体滴度呈4倍及以上升高，可作为回顾性诊断，不用于急性期诊断。（四）影像学检查1.胸部X线：轻症患者可无异常，重症患者可见双肺多发斑片状浸润影、磨玻璃影，病变多位于中下肺野；2.胸部CT：重症患者多表现为双肺多发磨玻璃影、小叶间隔增厚、实变影，可合并胸腔积液，病变进展迅速，48小时内可出现病灶范围扩大、密度增加，合并ARDS时可见双肺弥漫性渗出改变；3.脑部影像学：怀疑合并急性坏死性脑病时，需要完善头颅CT或MRI，典型表现为双侧丘脑对称性坏死灶，可累及脑干、小脑白质。五、鉴别诊断1.新型冠状病毒感染：临床表现与流感重叠，流行季可同时流行，通过核酸检测或抗原检测可明确鉴别，重症病例可合并两种病毒共同感染，需要同时筛查；2.腺病毒肺炎：多见于儿童，表现为持续高热、呼吸困难，影像学可见大片实变影，通过腺病毒核酸检测可鉴别；3.呼吸道合胞病毒肺炎：多见于婴幼儿，表现为喘憋、呼吸困难，通过核酸检测可鉴别；4.社区获得性细菌性肺炎：多急性起病，咳脓痰，白细胞及中性粒细胞显著升高，流感病毒病原学检查阴性，血培养、痰培养可检出致病菌；5.侵袭性肺曲霉病：多继发于免疫低下人群，流感后呼吸道屏障破坏，容易继发曲霉感染，通过GM试验、支气管镜活检、曲霉核酸检测可鉴别；6.急性心源性肺水肿：有基础心脏病史，表现为端坐呼吸、咳粉红色泡沫痰，脑钠肽（BNP）显著升高，影像学表现为肺淤血、心脏扩大，可与流感病毒性肺炎鉴别。六、治疗（一）治疗原则重症流感需要早识别、早诊断、早抗病毒治疗，同时加强脏器功能支持，预防和治疗并发症，防治继发感染，降低病死率。所有疑似或确诊重症流感的患者，都需要立即收入院治疗，存在ARDS、休克表现的患者需要立即收入重症监护病房（ICU）治疗。（二）抗病毒治疗1.启动时机：对于重症流感、高危人群、进展为重症的流感患者，无论流感疫苗接种史、无论是否发病超过48小时，都需要立即启动抗病毒治疗，发病48小时内启动抗病毒治疗可降低住院患者病死率25%~35%，发病超过48小时启动抗病毒治疗仍然可以使重症患者获益。2.**常用抗病毒药物：（1）神经氨酸酶抑制剂：是目前重症流感首选抗病毒药物，对甲型、乙型流感均有效：①奥司他韦：成人剂量：75mg/次，口服，每日2次，疗程5天，重症病例剂量可加倍，即150mg/次，每日2次，疗程可延长至10天，对于无法口服的患者，可通过鼻胃管给药；肾功能不全患者需要调整剂量：肌酐清除率30~60ml/min时，75mg每日1次；肌酐清除率10~30ml/min时，75mg隔日1次；肌酐清除率＜10ml/min时不推荐使用，透析患者需要透析后给药；儿童剂量：1岁以下儿童，3月龄以下12mg/kg每次每日2次，3月龄~1岁12mg/kg每次每日2次；1岁以上儿童，体重＜15kg，30mg每次每日2次；体重15~23kg，45mg每次每日2次；体重23~40kg，60mg每次每日2次；体重＞40kg，75mg每次每日2次；②扎那米韦：吸入剂型，用于成人及7岁以上儿童，剂量为10mg吸入每日2次，疗程5天，不用于合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病等气道高反应性患者；静脉扎那米韦可用于无法耐受口服或吸入给药的重症患者，剂量为600mg静脉滴注每日2次；③帕拉米韦：静脉给药，用于无法口服的重症患者，成人剂量为300~600mg静脉滴注每日1次，疗程5~10天，儿童剂量为10mg/kg每日1次，最大剂量不超过600mg；（2）血凝素抑制剂：阿比多尔，对甲型、乙型流感有效，成人剂量为200mg口服每日3次，疗程5天，目前主要用于轻症流感，可作为重症流感的联合用药选择；（3）RNA聚合酶抑制剂：玛巴洛沙韦，对甲型、乙型流感有效，成人及12岁以上儿童剂量为40~80mg（体重＜80kg给予40mg，≥80kg给予80mg）单次口服，对于重症病毒持续复制患者，可考虑重复给药1次，或者延长疗程，目前玛巴洛沙韦用于重症流感的临床数据仍在积累，免疫功能低下合并持续病毒复制的患者可优先选择；3.耐药处理：近年来，奥司他韦耐药毒株检出率约为1%~3%，主要见于免疫功能低下长期带毒患者，对于奥司他韦耐药的患者，可换用帕拉米韦或玛巴洛沙韦治疗，必要时联合两种不同机制的抗病毒药物。（三）抗炎与免疫调节治疗1.糖皮质激素：对于重症流感合并过度炎症反应、ARDS的患者，可在有效抗病毒治疗的基础上，短期小剂量使用糖皮质激素，推荐剂量为甲泼尼龙40~80mg/d，疗程不超过5~7天，避免大剂量长期使用糖皮质激素，大剂量激素可增加病毒复制、延长病程，增加继发感染风险，病死率可升高2倍以上。对于合并感染性休克、肾上腺皮质功能不全的患者，可给予更低剂量的氢化可的松治疗。2.IL-6受体拮抗剂：对于IL-6显著升高（＞100pg/ml）、细胞因子风暴的重症患者，可使用托珠单抗治疗，推荐剂量为4~8mg/kg，单次静脉滴注，必要时12小时后可重复给药1次，用药期间需要监测体温、炎症指标，合并细菌感染未控制的患者需要谨慎使用。3.静脉用免疫球蛋白（IVIG）：对于免疫功能低下、合并严重细胞因子风暴的重症患者，可考虑使用IVIG，剂量为10~20g/d，连用3~5天，目前支持常规使用IVIG降低病死率的证据不足，不推荐常规使用。4.康复者恢复期血浆：对于发病14天内、病毒载量高的重症流感患者，可输注康复者恢复期血浆，剂量为200~500ml（10~20ml/kg），建议尽早使用，目前临床研究显示发病7天内使用可降低病死率，对于发病超过14天仍持续病毒阳性的患者也可考虑使用。（四）氧疗与呼吸支持1.普通氧疗：对于存在低氧血症（指脉氧饱和度＜93%）的患者，需要立即给予氧疗，维持指脉氧饱和度在94%~98%之间，合并慢性II型呼吸衰竭的患者维持在90%~92%即可，避免高氧血症导致肺损伤。2.经鼻高流量湿化氧疗（HFNC）：对于普通氧疗效果不佳，出现轻度呼吸窘迫的患者，可优先使用HFNC，降低气管插管率，参数设置：流量30~60L/min，吸入氧浓度根据血氧饱和度调整，温度31~37℃。3.无创正压通气（NIV）：对于合并轻中度ARDS、意识清楚的患者，可尝试无创通气，但是需要密切监测病情变化，如果1~2小时内病情无好转，需要及时气管插管，避免延误插管时机。免疫低下合并呼吸衰竭的患者可优先选择无创通气。4.有创机械通气：对于出现严重呼吸窘迫、低氧血症纠正不佳、意识障碍、休克的患者，需要立即进行有创机械通气，遵循ARDS肺保护性通气策略：潮气量6~8ml/kg（理想体重），平台压限制在30cmH₂O以下，根据氧合情况选择合适的呼气末正压（PEEP），对于重度ARDS，可采用肺复张、俯卧位通气（每日至少16小时），必要时可使用神经肌肉阻滞剂，改善氧合。5.体外膜肺氧合（ECMO）：对于规范机械通气治疗后，仍存在难以纠正的低氧血症（氧合指数＜100mmHg），或难以纠正的高碳酸血症（pH＜7.2），没有绝对禁忌症的患者，推荐尽早启动ECMO支持，静脉-静脉ECMO（VV-ECMO）是呼吸支持的首选模式，合并心功能不全的患者可选择静脉-动脉ECMO（VA-ECMO）。目前数据显示，ECMO治疗重症流感合并ARDS的院内病死率约为30%~40%，优于常规机械通气治疗。（五）循环支持重症流感合并休克的患者，遵循脓毒性休克液体复苏原则，首先快速输注晶体液，30ml/kg在30分钟内输注完毕，复苏后需要监测容量反应性，避免容量过负荷，对于复苏后仍存在低血压的患者，需要加用血管活性药物，首选去甲肾上腺素，维持平均动脉压≥65mmHg，合并心功能不全的患者可加用正性肌力药物如多巴酚丁胺。（六）肾脏替代治疗对于合并急性肾损伤、严重电解质紊乱、酸碱平衡失调、液体过负荷的患者，需要尽早启动连续性肾脏替代治疗（CRRT），维持内环境稳定，对于合并多脏器功能障碍的患者，CRRT可清除炎症介质，改善预后。（七）继发感染的治疗重症流感患者继发细菌感染较为常见，经验性抗菌治疗需要覆盖最常见的致病菌，包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌等，根据患者病情严重程度、当地耐药菌流行情况选择药物，重症患者可选择呼吸喹诺酮类、β-内酰胺类联合大环内酯类，怀疑MRSA感染的患者加用万古霉素或利奈唑胺，建议在发病4~8小时内给予首剂抗菌药物，之后根据微生物培养结果和药敏试验结果调整用药，疗程根据感染部位和严重程度决定，一般为7~14天。不推荐常规预防性使用抗菌药物，避免诱导细菌耐药。对于免疫低下、长期使用激素、广谱抗菌药物治疗超过1周的患者，需要常规筛查侵袭性肺曲霉病，确诊后给予伏立康唑、两性霉素B等抗真菌治疗。（八）基础疾病管理对于合并糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺疾病、冠心病等基础疾病的患者，需要维持血糖、血压稳定，改善通气，改善心功能，避免基础疾病加重，对于长期使用免疫抑制剂的患者，需要根据病情调整免疫抑制剂剂量，避免过度免疫抑制。七、并发症处理1.急性坏死性脑病：早期给予甘露醇