梅毒三期心血管损害诊疗指南

梅毒三期心血管损害诊疗指南一、概述三期梅毒又称晚期梅毒，是梅毒螺旋体（*Treponemapallidum*subspecies*pallidum*,TP）感染后未得到充分治疗，进入疾病进展的晚期阶段，通常发生于初始感染后2年以上，其中10%~30%未经规范治疗的患者会进展为晚期梅毒，心血管梅毒是三期梅毒最严重的类型之一，占晚期梅毒病例的10%~15%，也是三期梅毒致死的主要病因之一。心血管梅毒病变主要累及主动脉，可导致主动脉炎、主动脉瓣关闭不全、主动脉瘤、冠状动脉口狭窄，少数可出现心肌梅毒树胶肿，病情进展隐匿，症状缺乏特异性，误诊漏诊率高达40%以上，晚期出现严重心血管事件后死亡率可达20%~40%，早期识别规范诊疗可显著改善预后。二、发病机制与病理特征TP经血液循环播散至全身后，可直接侵犯主动脉壁的滋养血管，引起滋养血管周围炎，导致血管壁狭窄、闭塞，主动脉中层弹力纤维和肌肉组织发生缺血性坏死、纤维化，最终主动脉壁弹性丧失、局部扩张形成动脉瘤；病变累及主动脉瓣环时，可导致瓣叶交界分离、瓣环扩张，引发主动脉瓣关闭不全；病变累及冠状动脉开口时，可导致冠状动脉口狭窄、闭塞，引发心肌缺血；极少数情况下TP可直接侵入心肌间质，形成肉芽肿样病变（梅毒树胶肿），破坏心肌结构，影响心脏功能。病理上可分为三期：①早期：主动脉外膜滋养血管周围淋巴细胞、浆细胞浸润，形成围管性浸润，这是梅毒心血管损害的特征性病理表现；②进展期：滋养血管闭塞，中层弹力纤维局灶性坏死，胶原纤维增生替代坏死组织，主动脉壁硬度增加、弹性下降；③晚期：内膜出现不规则粥样硬化斑块，主动脉壁局部薄弱，在血流压力作用下逐渐扩张形成梭形或囊状动脉瘤。三、临床表现心血管梅毒多发生于初始感染后5~30年，平均潜伏期10~15年，男性发病率高于女性，男女比例约为4~5:1，根据病变类型可分为以下四类：（一）单纯性梅毒性主动脉炎约占心血管梅毒病例的70%以上，多数患者无明显特异性症状，部分可出现胸骨后不适或钝痛，疼痛与活动无明显关联，体格检查可发现主动脉瓣区第二心音亢进，可伴有轻度收缩期杂音，X线检查可见主动脉弓增宽、线状钙化，该病变进展缓慢，常因其他检查偶然发现。（二）梅毒性主动脉瓣关闭不全是最常见的症状性心血管梅毒，约占心血管梅毒病例的30%~40%，临床表现与主动脉瓣关闭不全的严重程度相关：1.轻度关闭不全：可无明显症状，仅在体格检查时发现心脏杂音；2.中重度关闭不全：可出现心悸、劳力性呼吸困难、端坐呼吸，甚至急性肺水肿，部分患者可出现心绞痛，系舒张压下降导致冠状动脉灌注不足所致；体格检查特征：视诊可见心尖搏动增强、向左下移位；触诊呈抬举性搏动；听诊可闻及主动脉瓣区舒张期叹气样杂音，向心尖传导，前倾坐位、呼气末屏气时杂音增强，主动脉瓣区第二心音减弱或消失；重度关闭不全时可出现周围血管征：点头征（DeMusset征）、水冲脉、枪击音、Duroziez征、毛细血管搏动征；长期中重度关闭不全可导致左心室肥厚、扩张，最终进展为左心衰竭，未治疗者5年生存率约为30%~40%。（三）梅毒性主动脉瘤约占心血管梅毒病例的10%~20%，动脉瘤好发于升主动脉（约占50%），其次为主动脉弓（约30%）、降主动脉（约15%）、腹主动脉（约5%），临床表现与动脉瘤的部位、大小、是否压迫周围组织相关：1.升主动脉瘤：体积较小时可无症状，体积较大时可压迫胸骨、上腔静脉、气管、支气管，出现胸痛、面部水肿、颈静脉怒张、咳嗽、呼吸困难、声音嘶哑，动脉瘤侵蚀胸骨时可出现剧烈持续性骨痛，前胸壁可触及搏动性肿块；2.主动脉弓动脉瘤：早期即可出现压迫症状，压迫食管导致吞咽困难，压迫喉返神经导致声音嘶哑，压迫交感神经导致Horner综合征，压迫支气管导致肺不张、肺部感染；3.降主动脉瘤：多无症状，体积较大时可压迫食管、纵隔，产生吞咽困难、背痛；4.腹主动脉瘤：可表现为腹部搏动性肿块，腰痛，压迫输尿管导致肾盂积水；主动脉瘤最严重的并发症是动脉瘤破裂，破裂后可导致大出血、休克，死亡率接近100%，囊状动脉瘤较梭形动脉瘤更容易发生破裂。（四）梅毒性冠状动脉口狭窄约占心血管梅毒病例的20%~26%，病变几乎均累及冠状动脉开口，极少累及冠状动脉远端，临床表现为反复发作的心绞痛，多在静息或夜间发作，持续时间长，对硝酸甘油反应较差，严重狭窄或闭塞可导致心肌梗死、猝死，多数患者合并主动脉瓣关闭不全。（五）心肌梅毒树胶肿罕见，仅占心血管梅毒病例的1%~2%，树胶肿多位于左心室间隔部，小的树胶肿无症状，大的树胶肿可导致心律失常、心力衰竭，甚至猝死，影像学可表现为类似心肌肿瘤或心肌梗死的改变。四、辅助检查（一）梅毒血清学检查梅毒血清学检查是诊断心血管梅毒的必要依据，分为非特异性梅毒螺旋体抗体试验和特异性梅毒螺旋体抗体试验两类：1.非特异性试验：包括快速血浆反应素环状卡片试验（RPR）、甲苯胺红不加热血清试验（TRUST），敏感性高但特异性较低，可用于筛查、疗效监测，三期梅毒患者非特异性试验阳性率约为70%~80%，部分晚期梅毒可出现假阴性（前带现象），对高度怀疑者需稀释血清后复测；2.特异性试验：包括梅毒螺旋体颗粒凝集试验（TPPA）、梅毒螺旋体血凝试验（TPHA）、荧光螺旋体抗体吸收试验（FTA-ABS）、化学发光免疫分析（CLIA）、酶联免疫吸附试验（ELISA），特异性高，用于确诊，三期梅毒特异性试验阳性率超过98%，极少数晚期梅毒可出现阴性，对临床高度怀疑者需重复检测或行脑脊液检查排除神经梅毒；3.注意事项：心血管梅毒属于晚期梅毒，治疗后非特异性试验滴度下降缓慢，约30%~40%患者会出现血清固定，不能仅凭借血清滴度判断治疗失败，需结合临床症状、影像学变化综合判断。（二）脑脊液检查约20%~40%心血管梅毒患者合并无症状神经梅毒，因此所有确诊心血管梅毒的患者均需常规行脑脊液检查，排除神经梅毒，脑脊液检查内容包括：白细胞计数、蛋白定量、梅毒血清学试验（RPR、TPPA），诊断神经梅毒的标准为：脑脊液白细胞计数>5×10^6/L，蛋白定量>500mg/L，脑脊液梅毒特异性抗体阳性，符合以上表现即可诊断合并神经梅毒。（三）影像学检查1.胸部X线检查：单纯性梅毒性主动脉炎可见主动脉弓增宽、升主动脉线状钙化，这是梅毒性主动脉炎区别于动脉粥样硬化性主动脉病变的重要特征（动脉粥样硬化多表现为主动脉壁斑块状钙化，钙化位于降主动脉更多见）；主动脉瓣关闭不全可见左心室增大、升主动脉扩张；主动脉瘤可见主动脉局部膨出；2.超声心动图：是心血管梅毒首选的影像学检查，可清晰显示主动脉根部扩张、主动脉瓣形态、主动脉瓣反流程度、左心室大小和功能，可发现升主动脉瘤、冠状动脉开口狭窄，对主动脉瓣关闭不全的诊断敏感性可达95%以上，经食管超声可更清晰显示升主动脉、主动脉弓病变，分辨率优于经胸超声；3.主动脉CT血管造影（CTA）：可清晰显示主动脉全程的形态、动脉瘤的部位、大小、范围，有无血栓形成，可准确评估主动脉夹层、动脉瘤破裂风险，对主动脉病变诊断的敏感性和特异性可达95%以上，是诊断主动脉瘤的首选检查方法；4.磁共振血管造影（MRA）：无电离辐射，可清晰显示主动脉、心肌病变，对心肌树胶肿的诊断价值优于CT，可清晰显示树胶肿的位置、大小、水肿情况；5.冠状动脉造影：怀疑梅毒性冠状动脉口狭窄时需行冠状动脉造影，可明确狭窄的部位、程度，典型表现为冠状动脉开口处局限性狭窄，远端血管管壁光滑，无明显粥样硬化病变，这是梅毒性冠状动脉狭窄区别于动脉粥样硬化性冠心病的重要特征；6.超声心动图负荷试验、心肌灌注显像：对于怀疑冠状动脉口狭窄但冠状动脉造影未见明显狭窄者，可进一步行负荷试验评估心肌缺血情况。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准1.流行病学史：有不安全的性接触史，或有梅毒感染史，或性伴侣有梅毒感染史，部分患者可无明确的一期、二期梅毒病史，直接以心血管梅毒起病；2.临床表现：符合上述心血管梅毒的临床表现，尤其是不明原因的主动脉扩张、主动脉瓣关闭不全、主动脉瘤，无动脉粥样硬化危险因素者需高度怀疑；3.血清学检查：特异性梅毒螺旋体抗体阳性，非特异性梅毒螺旋体抗体多为阳性，少数可阴性；4.影像学检查：存在主动脉炎、主动脉瓣关闭不全、主动脉瘤、冠状动脉口狭窄等心血管病变的影像学证据；5.排除其他病因导致的心血管病变；同时满足以上1~5项即可确诊心血管梅毒，所有患者均需常规排查神经梅毒。（二）鉴别诊断1.动脉粥样硬化性主动脉瓣关闭不全：多发生于60岁以上老年人，有高血压、糖尿病、高血脂等动脉粥样硬化危险因素，钙化多位于主动脉瓣和降主动脉，梅毒血清学检查阴性，可资鉴别；2.先天性二叶主动脉瓣合并关闭不全：发病年龄较轻，多在中青年发病，超声心动图可见二叶主动脉瓣畸形，梅毒血清学阴性；3.马凡综合征合并主动脉扩张、主动脉瓣关闭不全：多有家族史，合并骨骼、眼睛病变（蜘蛛指、晶状体脱位），梅毒血清学阴性，可资鉴别；4.主动脉粥样硬化性动脉瘤：多有长期吸烟、高血压病史，病变多位于腹主动脉，梅毒血清学阴性；5.冠状动脉粥样硬化性心脏病：心绞痛多与劳力相关，冠状动脉造影可见冠状动脉多支、节段性狭窄，病变以中远段为主，梅毒血清学阴性，可资鉴别；6.原发性心肌肿瘤：心肌梅毒树胶肿需与心肌肿瘤鉴别，梅毒血清学阳性，抗感染治疗后树胶肿可缩小，可资鉴别。六、治疗（一）治疗原则早诊断、早治疗，剂量足够，疗程规则，治疗后定期随访，心血管梅毒需先纠正心力衰竭等严重并发症，病情稳定后再开始抗梅毒治疗，抗梅毒治疗首选青霉素，根据病变类型必要时联合外科手术治疗。（二）抗梅毒治疗方案根据《美国CDC性传播疾病治疗指南（2021版）》《中国梅毒诊疗指南（2020版）》，推荐方案如下：1.首选方案：苄星青霉素G240万U，分两侧臀部肌内注射，每周1次，共3次，总剂量720万U；对合并神经梅毒的心血管梅毒，推荐方案：水剂青霉素G1800万~2400万U/d，分3~4次静脉滴注，连续10~14天，之后予苄星青霉素G240万U，每周1次肌内注射，共3次，总疗程结束。2.青霉素过敏者替代方案：头孢曲松钠1g，每日1次静脉滴注或肌内注射，连续10~14天，之后予多西环素100mg，口服，每日2次，连续30天；或盐酸四环素500mg，口服，每日4次，连续30天；或多西环素100mg，口服，每日2次，连续30天；注：四环素类药物禁用于孕妇、哺乳期妇女、8岁以下儿童，对青霉素过敏者条件允许可先行青霉素脱敏治疗，脱敏治疗成功后仍首选青霉素治疗。（三）吉-海反应的预防与处理吉-海反应是TP大量被杀死后释放异种蛋白引起的急性全身过敏反应，多发生于首次抗梅毒治疗后2~24小时，表现为发热、头痛、肌肉疼痛、心动过速、血压升高，严重者可导致冠状动脉痉挛、心绞痛加重、主动脉瘤破裂，心血管梅毒患者吉-海反应发生率约为15%~30%，严重反应可致死，因此需常规预防：预防方案：抗梅毒治疗前1天开始口服泼尼松，10mg/次，每日2次，连续口服3天；处理：轻度吉-海反应予对症处理（退热、补液）即可，严重反应出现心绞痛、心力衰竭、主动脉瘤破裂征象者，需立即予糖皮质激素静脉应用，同时急诊外科处理。（四）心血管并发症的处理1.单纯性梅毒性主动脉炎：仅需规范抗梅毒治疗，定期随访影像学变化即可；2.梅毒性主动脉瓣关闭不全：轻度关闭不全无明显症状者，可予药物保守治疗，随访心脏超声变化；中重度关闭不全合并心力衰竭症状、左心室收缩功能下降（LVEF<50%）者，需在抗梅毒治疗后行主动脉瓣置换术，合并升主动脉扩张（直径>50mm）者需同期行升主动脉置换术，术后5年生存率可达60%~70%，显著高于保守治疗；3.梅毒性主动脉瘤：主动脉瘤直径>5cm，或直径<5cm但随访中进行性增大、有压迫症状、怀疑破裂者，需行外科手术治疗，手术方式包括动脉瘤切除+人工血管置换术，或腔内修复术（支架植入），对于高龄、基础疾病多不能耐受开放手术者，可选择腔内修复，未手术的主动脉瘤每年破裂发生率约为5%~10%，直径>6cm的主动脉瘤年破裂率可达20%以上，因此符合手术指征者应尽早手术；4.梅毒性冠状动脉口狭窄：有明确心肌缺血症状者，可行冠状动脉口内膜切除术，或冠状动脉介入治疗（支架植入），改善心肌供血，多数患者术后心绞痛可明显缓解；5.心肌梅毒树胶肿：规范抗梅毒治疗后多数树胶肿可缩小消退，出现严重心律失常、心力衰竭药物治疗无效者，可评估后手术切除树胶肿。七、随访心血管梅毒治疗后需长期随访，随访内容包括临床症状、血清学检查、影像学检查：1.随访频率：治疗后第1年每3个月随访1次，第2年每6个月随访1次，以后每年随访1次，随访至少3年，部分患者需终身随访；2.随访内容：①血清学：非特异性梅毒螺旋体抗体滴度，治疗后多数患者滴度逐渐下降，晚期梅毒可出现血清固定，若滴度持续升高4倍（升高2个稀释度），提示治疗失败或再感染，需重新开始治疗；②影像学：每年行心脏超声、主动脉影像学检查，评估主动脉、心脏瓣膜病变的进展情况，主动脉瘤患者每6个月行CTA检查，评估动脉瘤大小变化；③脑脊液：合并神经梅毒患者治疗后6个月需复查脑脊液，以