CN116406363B 四环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途 （浙江海正药业股份有限公司）

202010847583.7202011277650.2202110323813.4202110543513.7202110816014.02020.08.212020.11.162021.03.262021.05.192021.07.202023.02.03PCT/CN2021/113452202WO2022/037630ZH2022.02.24途式(I)所示的四环类衍生物、其制备方法及其可2TW201938561A,2019.10.01WO2021052499A1,2021.03.25WO2021083167A1,2021.05.06311_C6烷基或氘代C1_C6烷基；412.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)或(IV)所示的化合2c13.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(V)或(VI)所示的化合物52c626.根据权利要求1～13任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R5选自氢原子或甲30.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效31.根据权利要求1～29中任何一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求30所述的药物组合物在制备K_RasGTP酶抑制剂33.根据权利要求1～29中任何一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求30所述的药物组合物在制备用于治疗由KRAS突变介导的疾病的药物38.根据权利要求1～29中任何一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求307提交到中国专利局的中国专利申请202011277650提交到中国专利局的中国专利申请20211032381提交到中国专利局的中国专利申请2021105435提交到中国专利局的中国专利申请20211081601[0010]RAS代表一组紧密相关的单体球状蛋白质(21kDa分子量)，其具有189个氨基酸且蛋白本身具有极低的将GTP水解回到GDP并由此将自身变为关闭状态的固有能力。将RAS转[0011]在结构上，RAS蛋白包含负责RAS的酶促活性鸟嘌呤核苷酸结合和水解(GTP8由苏氨酸_35和甘氨酸_60与GTP的γ_磷酸所形成的氢键，其使开关I区和开关II区分别维较为少见。KRAS突变在美国三大致命癌症类型中普遍存在：胰腺癌(95％)、结肠直肠癌肺癌中，特定等位基因突变频率的增加多来自经典的由吸烟诱导的典型突变(G:C至T:A置[0015]目前，国内外对于KRAS抑制剂的临床开发竞争激烈，其中MiratiTherapeutics[0016]本发明人在研究中意外发现，以下通式(I)所示的四环类衍生物，或其立体异构92777778R98R9777NR8R9CH2NHC(O)2NR8R9或_S(O)rR7的取代基所取代；777778R98R92NHC(O)777778R98R91011R1211R122NR11R12或_NR11C(O)R12的取代基所取代；10R1211R122NR11R12或_NR11C(O)R12的取代基所取代；R10101011R1211R122NR11R12或_NR11C(O)R12的取代基所取和n的定义如通式(I)中所述。SCH3；和n的定义如通式(II)中所述。2选自氟2为羟基或氟；[0105]或者，在本发明的优选方案中，对于通式(V)和(VI)所述的化合物或其立体异构[0116]使通式(IA)化合物与通式(IB)化合物在碱性条件下反应，任选进一步脱去保护R5R5对象(包括患者和健康受试者)一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式[0130]本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗KRAS突变介导的疾病的方法，其包括于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋而产生单一剂型的活性成分的量通常指的是能够产生治疗效果2C12环具有5至7元单环或7至10元双或三环，其可以包含1,2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。或更多个环可以含有一个或更多个双键，但至少一个环不具有完全共轭的π电子的芳香系C6和C1C4的烷氧。。2苯基。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的778R91010R122NR11R12或_NR11C(O)R12的取代基所取10R1211R122NR11R12或_NR11C(O)R12的取代基所取代；101011R1211R122NR11R12或_NR11C(O)R12的取代基所取异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(构象)异构体及它们的混合物，如外消旋体混[0193]“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些[0194]“药物组合物”表示含有一种或更多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐[0197]本发明通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制[0199]使通式(IA)化合物与通式(IB)化合物在碱性条件下反应，任选进一步脱去保护R5[0203]图1为测试例6中本发明化合物17对NCI_H358细胞BALB/c裸鼠裸鼠移植瘤肿瘤体[0204]图2为测试例6中本发明化合物17对NCI_H358细胞BALB/c裸鼠裸鼠移植瘤肿瘤体[0207]实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1HNMR图谱是用Bruker仪器[0209]薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm~[0218](2R,4aR)3丙烯酰基10(2氨基7氟苯并[d]噻唑4基)11氟8(2异丙[0227]将6氯5氟2((2异丙基4甲基吡啶3基)氨基)烟酸7a(5g,15.44mmol)溶甲基吡啶3基)氨基)吡啶3基)2硝基3氧代丙酸乙酯7b(2.3g,5.24mmol)，产率：[0230]7氯6氟1(2异丙基4甲基吡啶3基)3硝基1,8萘啶2,4(1H,3H)二酮[0235]将7氯6氟1(2异丙基4甲基吡啶3基)3硝基1,8萘啶2,4(1H,3H)4,7二氯6氟1(2异丙基4甲基吡啶3基)3硝基1,8萘啶2(1H)酮7d(350mg,硝基2氧代1,2二氢1,8萘啶4基)6甲基哌嗪3甲酸甲酯[0239]将4,7二氯6氟1(2异丙基4甲基吡叔丁氧基羰基4(7氯6氟1(2异丙基4甲基吡啶3基)3硝基2氧代1,2二[0242](3R,6R)1N叔丁氧基羰基4(3氨基7氯6氟1(2异丙基4甲基吡啶[0243]将(3R,6R)1N叔丁氧基羰基4(7氯6氟1(2异丙基4甲基吡啶3基)氟1(2异丙基4甲基吡啶3基)2氧代1,2二氢1,8萘啶4基)6甲基哌嗪3[0247]1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶3[0248]将(3R,6R)1N叔丁氧基羰基4(3氨基7氯6氟1(2异丙基4甲基吡啶3基)2氧代1,2二氢1,8萘啶4基)6甲基哌嗪3甲酸甲酯7f(0.83g,5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶[0251](2R,4aR)10氯11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧代[0252]1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶3[0253]将(2R,4aR)10氯11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2甲基5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶3羧酸叔5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶[0255]第九步(2R,4aR)10(2((叔丁氧基羰基)氨基)7氟苯并[d]噻唑4基)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7[0257]将(2R,4aR)10氯11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶3羧酸[d]噻唑4基)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶3羧酸叔丁酯7j[0260](2R,4aR)10(2氨基7氟苯并[d]噻唑4基)11氟8(2异啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶5,7二酮[0261]将(2R,4aR)10(2((叔丁氧基羰基)氨基)7氟苯并[d]噻唑4基)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡(2R,4aR)10(2氨基7氟苯并[d]噻唑4基)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶5,7[0264](2R,4aR)3丙烯酰基10(2氨基7氟苯并[d]噻唑4基)11氟8(2异丙基)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并并[d]噻唑4基)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶5,7二酮7([0269](2R,4aR,8R)3丙烯酰基10(2氨基丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[0270](2R,4aR,8S)3丙烯酰基10(2氨基丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[[0272]将(2R,4aR)3丙烯酰基10(2氨基7氟苯并[d]噻唑4基)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[0282](2R,4aR)3丙烯酰基10(6氨基3氯吡啶2基)11氟8(2异丙基4甲[[0283]第一步(2R,4aR)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧代10(三甲基锡烷基)1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][0284]将(2R,4aR)10氯11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶3羧酸叔丁酯7h(01g,17092μmol)、六甲基二锡(13999mg,42730μmol)和四(三苯基膦)钯(2R,4aR)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧代10(三甲基锡烷基)1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶3羧[0287](2R,4aR)10(6氨基3氯吡啶2基)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,[0288]将(2R,4aR)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧代10(三甲基锡烷基)1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,基)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶3羧酸叔丁酯10c(15mg,22.15μ[0291](2R,4aR)10(6氨基3氯吡啶2基)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶[0292]将(2R,4aR)10(6氨基3氯吡啶2基)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,2基)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1[0295](2R,4aR)3丙烯酰基10(6氨基3氯吡啶2基)11氟8(2异丙基4甲[1,8]萘啶5,7二酮8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,(46.75mg,361.76μmol)溶于乙腈(5mL)中，加入丙基磷酸酐(46.04mg,72.35μmol,50%离柱：BostonPrimeC18,150×30mmI.D.,5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O+10mM啶2基)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H[0300](2R,4aR)3丙烯酰基11氟10([0301]第一步(2R,4aR)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)10(3甲氧基萘1基)2,6二甲基5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶3羧酸叔丁[0303]将(2R,4aR)10氯11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶3羧酸(三苯基膦)钯(19.75mg,17.09μmol)和磷酸钾(181.40mg,854.60μmol)溶于0.3mL水和到(2R,4aR)11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)10(3甲氧基萘1基)2,6二甲基5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3[1,8]萘啶3羧酸叔丁酯11b(70mg,99.04μmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入三溴化硼(3羟基萘1基)8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H[0310]4((2R,4aR)3丙烯酰基11氟8(2异丙基4甲基吡啶5,7二氧代2,3,4,4a,5,6,7,8八氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶5,7二酮甲基5,7二氧代2,3,4,4a,5,6,7,8八氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8][0314](2R,4aR)3丙烯酰基11氟10([0315]将4((2R,4aR)3丙烯酰基11氟8(2异丙基4甲基吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧代2,3,4,4a,5,6,7,8八氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘甲基吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c]吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,[0325]将2异丙基4(甲硫基)吡啶3胺16a(3.38g,18.45mmol，根据专利WO2020239077自制而得)加入到四氢呋喃中(20mL)，降温至零摄氏度,加三乙胺(186g,[0331]N(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)2硝基3氧3(2[0335]6,7二氯1(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)3硝基1,8萘啶2,4([0336]将N(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)2硝基3氧3(2,5,6三氯吡啶3基)丙酰胺16e(1.2g,2.52mol)加入到N,N一二甲基甲酰胺(20mL)，加入碳酸铯(1.6g,[0342]1(叔丁基)3甲基(3R,6R)4(6,7二氯1(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)3硝基2氧代1,2二氢1,8萘啶4基[0343]将4,6,7三氯1(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)3硝基1,8萘啶2(1H)[0346]1(叔丁基)3甲基(3R,6R)4(6,7二氯1(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)3氨基2氧代1,2二氢1,8萘啶4基基)3硝基2氧代1,2二氢1,8萘啶4基)6甲基哌嗪1,3二羧酸16i(544mg,800μ硫基)吡啶3基)3氨基2氧代1,2二氢1,8萘啶4基)6甲基哌嗪1,3二羧酸酯[0351]1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶310,11二氯8(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)2甲基5,7二氧1,2,4,4a,5[0355](2R,4aR)10,11二氯8(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)2,6二甲基5,7[0356]1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶3[0357]将(2R,4aR)10,11二氯8(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)2甲基5,7二氧1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶3甲酸叔二甲基5,7二氧1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]3基)2,6二甲基5,7二氧1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,[0360]将(2R,4aR)10,11二氯8(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶3甲3基)2,6二甲基5,7二氧1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶5,7[0364]将(2R,4aR)11氯10(2氟6羟基苯基)8(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,[0368]将(2R,4aR)11氯10(2氟6羟基苯基)8(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶5,7二酮16n(80mg,131.34μmol)加入到二氯甲烷(5mL)，降温至零摄氏度，滴加三乙胺4aR)3丙烯酰基11氯10(2氟6羟基苯基)8(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶5,73H)二酮16f(500mg,1.13mmol)加入到二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入(21,8萘啶2,4(1H,3H)二酮16酸酯3基)3硝基2氧代1,2二氢1,8萘啶4基)6甲基哌嗪1,3二羧酸酯16r(300mg,酸酯温反应2小时。反应结束后加乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗系)纯化得产物1(叔丁基)3甲基(3R,6R)(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)2氧代1,2二氢1,8萘啶4基)6甲基哌嗪1,3[0392](2R,4aR)11氯10(2氟6甲氧基苯基)8(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)2甲基5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶3羧酸叔丁酯吡啶3基)2甲基5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[0396](2R,4aR)11氯10(2氟6甲氧基苯基)8(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶3羧酸叔丁酯基)2甲基5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c]6甲氧基苯基)8(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)2,6二甲基5,7二氧代12,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶5,7基)2,6二甲基5,7二氧代1,2,4,4a,5,6,7,8八氢3H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,氯甲烷(50mL)萃取，水相用饱和碳酸钠水溶液调节至弱碱性，加乙酸乙酯(10mL)和水4aR)11氯10(2氟6羟基苯基)8(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶5,吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,[0405]将(2R,4aR)11氯10(2氟6羟基苯基)8(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][1,8]萘啶5,7二酮16n(80mg,131.34μmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，降温至0℃,滴加三乙胺(2异丙基4(甲硫基)吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':基)吡啶3基)2,6二甲基2,3,4,4a,6,8六氢1H吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3c][0419]以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下与重组人源KRASG12C蛋白的共价生共价结合的比率，样品在液相色谱柱(XBridgeProteinBEHC4,300钟，流动相A变为95并保持1.9分钟；流速：0.5mL/min；最后使用MassHunterWorkstationSoftwareBioconfirmVersionB.08.00软件分析数据，获得受试化合物浓[0425]以下方法用于测定本发明化合物对NCI_H358细胞增殖的影响。NCI_H358细胞(含力通过celITiter-Glo⃞Luminescent1000nM_0.015nM。将处于对数生长期的细胞以800个细胞每孔的密度