CN116462652B α-倒捻子素衍生物及其制备方法与应用 （中国农业大学）

KaixuanJiangetal..Design,synthesis,andbiologicalevaluatiChemistryLetters.2021,第36卷127820.BiologicalEvaluationofXAmphiphilicsasSelective,HighlyPotentAntifungalAgentstoCombaResistance.JournalofMeJun-JieKohetal..NonpAmphiphilicXanthoneDerivativeStructure-ActivityRelaMembrane-TargetingProperties.JourWilawanMahabusarakametal..Prenylatedxanthonesaspoantiplasmodialsubstances.仅对革兰阳性菌有效的弊端，提出了一种赋予α-倒捻子素具有广谱抗菌活性的方法。结果表均具有优异的抗菌活性，其中AMG-11c和AMG-2nucleotide-bindingphosphatasprenylatedxanthones.Chemico-B3、2.权利要求1所述的α-倒捻子素衍生物在制备抗细菌剂中的应用，所述抗细菌剂用于3.权利要求1所述α-倒捻子素衍生物中AMG-11c、AMG-11c-r化合物在制备抗真菌剂中4[0003]目前报道的主要是通过协同增效剂或化学衍生两种手段来实现革兰阳性菌抗菌[0004]在前期的研究中，我们从271种天然植物的次级代谢产物中筛选出85个异戊烯化兰阴性菌无活性(MIC值大于128μg/mL)(AdvancedScience,2021,8,e2100749；RSC5232CH25各自独1-C6烷基C6烷基)和中至少一种。678肠杆菌1DM44、大肠杆菌B2、大肠杆菌16DQZXRF1SBC、大肠杆菌16QD8DZ68BC、大肠杆菌[0032]巴氏杆菌包括巴氏杆菌PMSH-2、巴氏杆菌PMSX-20、巴氏杆菌PMSX-4、巴氏杆菌[0035]所述白色念珠菌包括CandidaalbicansATCC10231、CandidaalbicansCAUF1、个衍生物均对革兰阳性菌表现出较好的抗菌作用，包括AMG-7对葡萄球菌属细菌的MIC50值9葡萄球菌属细菌的MIC50值为2μg/mL、肠球菌属细菌的MIC50值为1μg/mL、链球菌属细菌的菌的MIC50值为2μg/mL；AMG-12对葡萄球菌属细菌的MIC50值为0.5μg/mL、肠球菌属细菌的[0046]本发明结合革兰阴性菌细胞膜的结构特征，在AMG分子中引入了不同极性的基团[0047]图1为E.coliB2在不同浓度AMG衍生物作用11c在不同浓度下对E.coliB2生长的抑[0048]图2为衍生物AMG-11c的安全性评估。(A)AMG-11c对羊血红细胞具有较低的溶血[0053]试验所用菌株：本试验中标准菌株购自中国普通微生物菌种保藏管理中心[0056]在α-倒捻子素的3位和5位的羟基上同时引[0059]将α-倒捻子素(100mg，0.24mM)溶解在2mL二氯甲烷中，加入N-氯琥珀酰亚胺浓缩。粗品通过硅胶色谱柱，用石油醚-乙酸乙酯(5:1，V/V)系统进行洗脱，得到产物c相用无水硫酸钠进行干燥，旋转蒸发仪浓缩。粗品通过硅胶色谱柱，用石油醚-乙酸乙酯用石油醚-乙酸乙酯(2:1，V/V)系统进行洗脱，得到产物b(322mg)，产率71％。将产物b缩。粗品通过硅胶色谱柱，用石油醚-乙酸乙酯(1:1，V/V)系统进行洗脱，得到产物b相用无水硫酸钠进行干燥，旋转蒸发仪浓缩。粗品通过硅胶色谱柱，用石油醚-乙酸乙酯产物a(374mg，0.60mM)溶解在5mL无水二甲基甲酰胺中，加入邻苯二甲酰亚胺钾(222mg，得到产物AMG-11c(66mg)(或AMG-10c或AMG-9c)，产率35％(JournalofMedicinal0.80mM)溶解在5mL甲胺(40％水)和10mL甲醇的混合溶液中，该混合物体系在70℃下回流醇-醋酸胺(50:1:0.5-15:1:0.15，V/V)系统进行洗脱，得到产物AMG-11c(120mg),产率[0084]该优化合成路线相较于文献报道的(JournalofMedicinalChemistry,2011,59,二氯甲烷-甲醇-醋酸胺(50:1:0.5-15:1:0.15，V/V)系统进行洗脱，得到产物AMG-11c-r甲烷-甲醇-醋酸胺(50:1:0.5-30:1:0.5，V/V)系统进行梯度洗脱，得到产物AMG-11c-1水，0.1％甲酸)洗脱，得到产物AMG-12(27mg)，产率40％(JournalofMedicinal[0104]AMG：HRESI-MS：计算值为C24H26O6[2)2)2)2)2)2)2)2)2)2)2)2)2)[0113]AMG-9a:计算值为C32H40Br2O6[M+H]+679.12CDCl3)δ2)2)2)CH2)2)2)2)[0117]AMG-11a:HRESI-MS：计算值为C28H32Br2O6[M+H]+623.0638,实测值为623.0636。2)3)3)CH2)2)2)2)3)2)2)2)3)[0127]a)将待测化合物溶解在适量的二甲基亚砜(DMSO)中，在96孔U型板中加入100μ麦氏比浊仪调节细菌浊度至麦氏比浊度为0.5，并用MHB肉汤培养基稀释100倍(约为[0129]c)第11列和12列分别只含有MHB肉汤培养基和待测菌液，且作为阴性对照和阳性M100-32stEdition(2022)标[0179]b)依次加入不同浓度的α-倒捻子素衍生物AMG-11c，分别混匀后置于37℃培养箱[0181]d)通过LC-MS8045质谱仪测定上清液中α-倒捻子素衍生物AMG-11c的含量。液相[0182]结果见图3。我们对化合物AMG-11c的胞内累积量进行了测定，我们发现化合物AMG-11c的胞内累积量在处理不同时间后呈浓度依赖性的增长，且高浓度处理组的增长较菌的抗菌作用。模型试验来预测化合物AMG-11c的治[01