醋酸戈舍瑞林缓释植入剂质量标准H20010331

PAGE5醋酸戈舍瑞林缓释植入剂CusuanGesheruilinHuanshiZhirujiGoserelinAcetateSustained-ReleaseDepotforSubcutaneousInjection本品为供皮下注射的无菌缓释制剂。含醋酸戈舍瑞林(C59H84N18O14C2H4O2)应为标示量的85.0-115.0%。【性状】本品为乳白色硬质圆柱状聚合物。【鉴别】取本品适量(约相当于醋酸戈舍瑞林8mg)加乙腈2m1，溶解后加水2ml，振摇混匀后用0.45m的微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液;另取醋酸戈舍瑞林标准品适量，加乙腈－水(1:1)制成每1ml中含2mg的溶液作为对照品溶液;照薄层色谱法(中国药典1990年版二部附录30页)试验，吸取上述两种溶液各20l，分别点于同一RP2薄层板上，以丙醇－水－乙酸－氨水(16.7:16.7:1.7:1)为展开剂，上行法展开后，取出，晾干，在碘蒸气中熏。置紫外灯(254nm)下检视，供试品所显主斑点的颜色和位置，应与对照品的主斑点相同。【检查】平均粒重取本品20支，称其内容物的总重量，求得平均粒重，应为18mg5%。水分取本品，以4A型分子筛(结晶硅酸铝钠)干燥12小时以上的二甲基甲酰胺为溶剂，照水分测定法(中国药典1990年版二部附录55页第一法)测定，含水分不得过2.0%。乙酸照气相色谱法(中国药典1990年版二部附录31页第(3)法)测定。系统适用性试验色谱柱为长10米，内径0.32mm，内层涂有0.33m的FFAP－CB熔融石英毛细管柱。分流比100:1，柱温程序:起始温度50℃，停留时间0.10分钟，升温速率30℃/分钟。最终温度230℃，停留时间5分钟，进样量1l，理论塔板数按乙酸峰计算应不低于5000，乙酸峰与内标峰的分离度应符合规定。校正因子测定取正十六烷1.Oml置50ml量瓶中，加二甲基甲酰胺30ml溶解并稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液。另取乙酸对照品约625mg，精密称定，置l00ml量瓶中，用二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。精密量取上述溶液10ml至50ml量瓶中，精密加入内标溶液5ml，用二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀。取1l注入气相色谱仪，连续进样3-5次，按平均峰面积计算校正因子。供试品溶液的制备与测定取本品约5Omg，精密称定，置2ml量瓶中，加二甲基甲酰胺1ml溶解，精密加入1001内标溶液，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀。取1l注入气相色谱仪，测定即得。乙酸含量不得过2.5%W/W。有关物质A照高效液相色谱法(中国药典1990年版二部附录34页)测定。取本品约130mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈20ml，超声处理30分钟，加水4.8ml，振摇至溶液澄清，加水稀释至刻度。摇匀，用0.45m的微孔滤膜滤过，弃去初滤液2ml，取续滤液作为供试品溶液。另取醋酸戈舍瑞林对照品1支(6.2mg/支)用约15ml水转移至25ml量瓶中，加乙腈5ml，摇匀，放至室温，加水稀释至刻度作为对照品溶液，吸取上述两种溶液各10l，分别注入液相色谱仪，色谱条件同含量均匀度项下，测定，供试品溶液杂质峰的峰面积和对照品溶液主成分的峰面积比较，计算杂质含量，与样品中由含量测定项下所得的主成分含量比较，计算，单一杂质的量不得过醋酸戈舍瑞林量的1.0%，杂质总量不得过醋酸戈舍瑞林量的4.0%。有关物质B照高效液相色谱法(中国药典1990年版二部附录34页)测定。系统适用性试验用十八烷基硅烷键含硅胶为填充剂的色谱柱，接填充剂为Co-pellODS40m的5cm×4.9mm的预柱;以磷酸二氢钾缓冲剂(0.027mol/L，用磷酸调节pH值至3.0)－乙腈(73:27)为流动相;检测波长为220nm。取本品3支，于90℃保温降解3小时，同测定法项下供试品溶液制备的方法制成待测溶液，取10l注入液相色谱仪，所得色谱图应与图二。HPLC方法B系统适用性试验色谱图一致，各色谱峰的分离度应符合要求。测定法取本品约50mg，精密称定，置10ml量瓶中，加乙腈2ml，超声处理30分钟，滴加水适量，振摇至溶液澄清，加水稀释至刻度。摇匀，用0.45m的微孔滤膜滤过，弃去初滤液约2ml，取续滤液做为供试品溶液。另取醋酸戈舍瑞林对照品1支(6.2mg/支)，用约15ml水转移至25ml量瓶中，加乙腈5ml，放至室温，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml置50ml量瓶中，加20%乙腈稀释至刻度，摇匀，吸取上述两种溶液各10l，分别注入液相色谱仪，测定，供试品溶液杂质峰的峰面积和对照品溶液主成分的峰面积比较计算杂质含量，与样品中由含量测定项下所得的主成分含量比较，计算，单一杂质的量不得过醋酸戈舍瑞林的1.0%，杂质总量不得过醋酸戈舍瑞林量的4.0%。有关物质C照高效液相色谱法(中国药典1990年版二部附录34页)测定。以含量测定项下方法测定，供试品溶液杂质峰的峰面积和对照品溶液主成分的峰面积比较，计算杂质含量，与样品中由含量测定项下所得的主成分含量比较，计算，羟乙酰戈舍瑞林(相对保留时间为0.94)的量不得过醋酸戈舍瑞林量的3.0%，包封聚合物(相对保留时间为0.05－0.65)的量不得过醋酸戈舍瑞林量的8.0%，杂质含量不得过醋酸戈舍瑞林量的15.0%，含量均匀度照高效液相色谱法(中国药典1990年版二部附录34页)测定。系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱;以磷酸二氢钾缓冲液(0.044mol/L，用磷酸调节pH值至3.0)－甲醇(45:55)为流动相;检测波长为220nm。分别精密量取六肽对照品及醋酸戈舍瑞林对照品适量，加20%乙腈制成含六肽对照品200g/ml及醋酸戈舍瑞林对照品250g/ml的混合液，精密量取混合液10l注入液相色谱仪，所得色谱图应与图一。HPLC方法A系统适用性试验色谱图一致，其六肽/醋酸戈舍瑞林的相对保留时间应约为0.66。测定法取本品10支，分别将每支的内容物转移至25ml量瓶中.加乙腈5m1，超声处理30分钟，缓慢加水约1.0ml，摇匀，使溶液澄清后，加水稀释至刻度。摇匀，用0.45μm的微孔滤膜滤过，弃去初滤液约2ml，分别取续滤液作为供试品溶液。另取醋酸戈舍瑞林对照品1支(6.2mg/支)，用约15ml水转移至25ml量瓶中，加乙腈5ml，降至室温，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取15.0ml，置25ml量瓶中，加20%乙腈稀释至刻度，摇匀。分别精密量取上述供试品溶液及对照品溶液各101，分别注入液相色谱仪，测定，计算每支醋酸戈舍瑞林含量，含量均匀度应符合美国药典的规定。溶出度取本品3份，每份5支，取出内容物，合并精密称定，置50ml样品瓶中，精密加入pH7.4的缓冲液(见注一)50.0ml，加塞，将三个样品瓶置39℃0.5℃保温。于保温时间7天，14天，17天，21天，28天后，分别将样品瓶取出，室温中放置1小时，摇匀。分别精密量取上清液5.0ml，置一具塞试管中，精密加pH7.4缓冲液5.0ml，摇匀，作为供试品液。取样后补加pH7.4缓冲液5.0ml于样品瓶中，加塞，立即将样品瓶放置于39℃0.5℃继续保温。另取醋酸戈舍瑞林对照品约25mg，精密称定，置250ml量瓶中，加pH7.4缓冲液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。以pH7.4缓冲液为空白对照，照分光光度法(中国药典1990年版二部附录24页)，在275nm至285nm的波长处(间隔为2nm)分别测定上述各供试品液及对照品溶液的吸收度，分别按五个波长处吸收度的平均值计算，求得三份样品的平均溶出率。本品7天的平均溶出度应不得过20%，14天的平均溶出率应为25-55%，17天的平均溶出率应为35-75%，21天的平均溶出率应为65-90%，28天的平均溶出率应为85-105%。注一pH7.4缓冲液的配制取无水磷酸氢二钠25.8g，柠檬酸1.92g与叠氮钠0.2g，加水使溶解成1000ml。必要时加入无水磷酸氢二钠或柠檬酸调节pH值至7.40.05，用0.22m微孔膜滤器滤过，收集滤液储于预先灭菌的瓶中，密封。开瓶后7天内使用。注二每次测定前，取标准液，以pH7.4缓冲液为空白对照，照分光光度法(中国药典1990年版二部附录24页)在275nm至285nm(间隔为2nm)的波长处测定吸收度，按五个波长处吸收度的平均值计算F值。通过F值检查标准液的吸收度是否恒定，F值波动范围应在2%之内。F=标准品重量×10

×(100-D)×(100-E)250×5×标准品的吸收值100100D按干燥品计算标准品中乙酸的百分含量E分析前测定的标准品中水分的百分含量无菌按诺雷得注射剂无菌检查试验方法(见附录)，依法测定，应符合规定。【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典1990年版二部附录34页)测定。系统适用性试验用凝胶为填充剂的体积排阻色谱柱“TSK-GELSW2000”;以高氯酸钠溶液(100mol/L)－乙腈(8:92)为流动相;检测波长为220nm。取本品4支，于90℃保温降解3小时，同测定法项下供试品溶液制备的方法制成待测溶液，精密量取此溶液10μl注入液相色谱仪，所得色谱图应与图三.HPLC方法C系统适用性试验色谱图一致，各色谱峰的分离度应符合要求。测定法取本品约140mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相30ml，超声处理5分钟，放至室温，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取醋酸戈舍瑞林对照品1支(6.2mg/支)，加流动相溶解并稀释至10ml，超声处理5分钟，放置室温。精密量取上述两种溶液各10l，分别注入液相色谱仪，测定，计算，即得。注高氯酸钠(100mol/L)－乙腈(8:92)的配制取60%W/V高氯酸167.5g，加氢氧化钠液(1mol/L)使溶解成1000ml，摇匀，精密量取l00ml，置1000ml量瓶中，加水稀释至刻度，用20%氢氧化钠液调节pH值至2.1。取上述溶液80ml，加乙腈920ml，混匀，脱气，用前放至室温，即得。【类别】促性激素释放药【规格】3.6mg（以戈舍瑞林计）【贮藏】25C以下保存【生产国别及生产厂】英国阿斯利康制药有限公司【复核单位】北京市药品检验所

附录：醋酸戈舍瑞林缓释植入剂无菌检查试验方法培养基需厌气和霉菌、酵母菌培养基配制方法均按中国药典1990年版方法。方法在无菌条件下，取供试品20支，将内容物推入装有10ml灭菌生理盐水的长颈瓶中，经电动轴混匀10-15分钟，用密理博薄膜过滤器过滤（此滤器带有二个筒，可分别加入以上两种培养基，培养需、厌气菌和霉菌、酵母菌）然后，用1%蛋白胨水冲洗滤膜，再将接种样品后的需、厌气培养基于30-35C培养14天，霉菌