富马酸富莫特罗（安通克）干糖浆（H20010067）

上报进口药富马酸福莫特罗干糖浆质量标准复核结果（2001）京药业字第185号中国药品生物制品检定所：贵所2001年8月13日下发的“富马酸福莫特罗干糖浆进口药品质量标准的复核通知件（复核编号F2001308）”收悉。我所对日本山之内株式会社生产的富马酸福莫特罗干糖浆质量标准进行了复核和修订，现将我所拟定的质量标准及复核说明呈上，请审核。附件：1.富马酸福莫特罗干糖浆质量标准2.富马酸福莫特罗干糖浆质量标准复核说明3.富马酸福莫特罗干糖浆检验报告书二００一年十二月五日

富马酸福莫特罗干糖浆(安通克)FormoterolfumarateDrySyrup本品含富马酸福莫特罗[(C19H24N2O4)2.C4H404.2H20]应为标示量的90.0%~110.0%。【性状】本品为白色颗粒，无臭、味甜。【鉴别】（1）取本品1g，加水1ml溶解，加碳酸氢钠溶液0.5ml和4-氨基安替比林溶液（1→100）0.5ml，再加铁氰化钾试液0.5ml，摇匀，放置10分钟，溶液呈褐色。（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰应与富马酸福莫特罗对照品色谱峰的保留时间一致。【检查】酸度取本品1.0g，加水10ml溶解后，依法测定（中国药典2000年版二部附录ⅥH），pH值应为5.0~6.0。溶液颜色与澄清度取本品1.0g，加水10ml溶解，溶液应为无色透明。干燥失重取本品1g，在105℃干燥2小时，减失重量不得过0.8%（中国药典2000年版二部附录ⅧL）。粒度取本品5包，精密称定，置2号筛内，水平状态过筛，左右往返轻轻筛动，通过2号筛的颗粒和粉末总和不得少于95%。其他应符合颗粒剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IN)。【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录ⅤD）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01mol/L醋酸铵-乙腈-冰醋酸（16:4:1）作为流动相，柱温40℃，检测波长为254nm。富马酸福莫特罗与内标物质的分离度不少于6，理论板数按富马酸福莫特罗计算应不低于3800。内标溶液的制备取对羟基苯甲酸甲酯30mg，置100ml量瓶中，加甲醇10ml溶解后加醋酸-氨溶液*稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加醋酸-氨溶液稀释至刻度，摇匀，即得。测定法取本品适量（约相当于富马酸福莫特罗0.2mg）,精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，加水20ml，混合均匀，置预先装好的弱酸性阳离子交换柱上，调节流速至每分钟0.5ml，然后以每分钟0.5ml的流速用水70ml洗柱，弃去洗液，改用稀氨溶液（取浓氨溶液5.4ml，加水稀释至100ml）20ml，以每分钟0.25ml的流速洗脱，洗脱液置25ml量瓶中，加冰醋酸0.6ml，精密加入内标溶液1ml，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取富马酸福莫特罗对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇10ml、水20ml，超声溶解后，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加醋酸-氨溶液稀释至刻度，摇匀，再精密量取2ml，置25ml量瓶中，精密加入内标溶液1ml，加醋酸-氨溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各100l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积计算，即得。注：(1)对照品临用前应用卡氏水分法测定水分，对照品取样量以无水物计，计算结果再乘以1.045折算为富马酸福莫特罗二水合物。(2)醋酸-氨溶液：取冰醋酸30ml加入700ml水中，摇匀，用浓氨溶液调节pH值为5.1~5.3，再加水至1000ml（临用新配）。(3)0.01mol/L醋酸铵溶液：取0.77g醋酸铵，加水溶解并稀释至1000ml。(4)弱酸性阳离子交换柱：取弱酸性阳离子交换树脂，加水浸泡24小时后，依次以6倍体积的1mol/L盐酸溶液、3倍体积的水、3倍体积的乙醇、3倍体积的水、3倍体积的氢氧化钠试液及6倍体积的水依次漂洗树脂，并重复操作一次（再生时仅需进行一次），随后轻轻搅拌，用枸橼酸溶液（4.2ml→100ml）调节pH值至5.0~5.1，水洗至中性。取处理好的树脂适量倾入10ml量筒中，轻敲量筒使沉积树脂为1.3ml，装于内径8mm的色谱柱中，以每分钟0.5ml的流速水洗40分钟。【生产国别与生产厂】日本山之内制药株式会社【规格】40μg/g【复核单位】北京市药品检验所

富马酸福莫特罗干糖浆(安通克)FormoterolfumarateDrySyrup本品含富马酸福莫特罗[(C19H24N2O4)2.C4H404.2H20]应为标示量的90.0%~110.0%。【性状】本品为白色颗粒，无臭、味甜。【鉴别】（1）取本品1g，加水1ml溶解，加碳酸氢钠溶液0.5ml和4-氨基安替比林溶液（1→100）0.5ml，再加铁氰化钾试液0.5ml，摇匀，放置10分钟，溶液呈褐色。（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰应与富马酸福莫特罗对照品色谱峰的保留时间一致。【检查】酸度取本品1.0g，加水10ml溶解后，依法测定（中国药典2000年版二部附录ⅥH），pH值应为5.0~6.0。溶液颜色与澄清度取本品1.0g，加水10ml溶解，溶液应为无色透明。干燥失重取本品1g，在105℃干燥2小时，减失重量不得过0.8%（中国药典2000年版二部附录ⅧL）。粒度取本品5包，精密称定，置2号筛内，水平状态过筛，左右往返轻轻筛动，通过2号筛的颗粒和粉末总和不得少于95%。其他应符合颗粒剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IN)。【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录ⅤD）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01mol/L醋酸铵-乙腈-冰醋酸（16:4:1）作为流动相，柱温40℃，检测波长为254nm。富马酸福莫特罗与内标物质的分离度不少于6，理论板数按富马酸福莫特罗计算应不低于3800。内标溶液的制备取对羟基苯甲酸甲酯30mg，置100ml量瓶中，加甲醇10ml溶解后加醋酸-氨溶液*稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加醋酸-氨溶液稀释至刻度，摇匀，即得。测定法取本品适量（约相当于富马酸福莫特罗0.2mg）,精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，加水20ml，混合均匀，置预先装好的弱酸性阳离子交换柱上，调节流速至每分钟0.5ml，然后以每分钟0.5ml的流速用水70ml洗柱，弃去洗液，改用稀氨溶液（取浓氨溶液5.4ml，加水稀释至100ml）20ml，以每分钟0.25ml的流速洗脱，洗脱液置25ml量瓶中，加冰醋酸0.6ml，精密加入内标溶液1ml，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取富马酸福莫特罗对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇10ml、水20ml，超声溶解后，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加醋酸-氨溶液稀释至刻度，摇匀，再精密量取2ml，置25ml量瓶中，精密加入内标溶液1ml，加醋酸-氨溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各100l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积计算，即得。注：(1)对照品临用前应用卡氏水分法测定水分，对照品取样量以无水物计，计算结果再乘以1.045折算为富马酸福莫特罗二水合物。(2)醋酸-氨溶液：取冰醋酸30ml加入700ml水中，摇匀，用浓氨溶液调节pH值为5.1~5.3，再加水至1000ml（临用新配）。(3)0.01mol/L醋酸铵溶液：取0.77g醋酸铵，加水溶解并稀释至1000ml。(4)弱酸性阳离子交换柱：取弱酸性阳离子交换树脂，加水浸泡24小时后，依次以6倍体积的1mol/L盐酸溶液、3倍体积的水、3倍体积的乙醇、3倍体积的水、3倍体积的氢氧化钠试液及6倍体积的水依次漂洗树脂，并重复操作一次（再生时仅需进行一次），随后轻轻搅拌，用枸橼酸溶液（4.2ml→100ml）调节pH值至5.0~5.1，水洗至中性。取部分树脂倾入10ml量筒中，轻敲量筒使沉积树脂为1.3ml，装于内径8mm的色谱柱中，以每分钟0.5ml的流速水洗40分钟。【生产国别与生产厂】日本山之内制药株式会社【规格】20g/包【复核单位】北京市药品检验所

富马酸福莫特罗(安通克)干糖浆质量标准复核说明富马酸福莫特罗(安通克)干糖浆是日本山之内制药株式会社的产品。进口复核申请编号为H20010067,复核编号为F2001308。本品主药成分英文名为Formoterolfumarate，中文译名为富马酸福莫特罗。本品商品名为AtockDrySyrup，中文译名为安通克干糖浆。经对企业标准进行复核，并按新拟订的复核标准检验三批样品，批号分别为K003Y01，H009Y01,H012Y01结果均符合规定。经实验复核，对企业标准提出以下几点修订意见：一[性状]按实物描述，为白色颗粒，无臭、味甜。三批样品均符合规定。二[鉴别]（1）显色反应，按企业标准方法操作未做修改。三批样品均符合规定。（2）在含量测定项下的色谱图中，供试品主峰应与对照品主峰的保留时间一致。三批样品均符合规定。三[检查]酸度原企业标准中为pH值，按照中国药典的一般规定，修改为酸度，按照企业标准方法稀释测定三批样品结果均符合规定，结果见表1。表1三批样品的酸度结果批号K003Y01H009Y01H012Y01结果5.255.235.24（2）根据中国药典有关颗粒剂的规定及企业标准中关于颜色的规定，将企业标准中的纯度修订为溶液的颜色和溶化性两项，检查方法不变，结果三批样品均符合规定。（3）干燥失重测定法在与中国药典的有关规定对比后，认为企业标准的限度更加严格，所以采用企业标准中的限度要求。三批样品的检验结果见表2。表2三批样品的干燥失重结果批号K003Y01H009Y01H012Y01结果（%）0.420.430.40（4）装量差异中国药典中有关颗粒剂装量差异与企业标准中的方法不同。企业标准要求检查20包，而且限度更严，按照企业标准检验三批样品都符合规定，故采用企业标准的检查方法。（5）粒度中国药典中有关颗粒剂粒度与企业标准中的方法不同，企业标准要求95%通过2号筛，比中国药典要求严格，故采用企业标准的检查方法。检查时应注意样品容易吸湿，应尽快操作。结果三批样品均符合规定。（6）原企业标准的检查项中有崩解实验一项，根据中国药典颗粒剂项下的规定，已增加了溶化性，在实验过程中对样品颗粒的考察，样品颗粒易溶于水，所以删去本检查项。四[含量测定]（1）采用高效液相色谱法进行测定，色谱条件与原企业标准相同。（2）含量测定项下样品的预处理是将样品溶解于水,上样于弱酸性阳离子交换柱上,再用不同极性的溶液冲洗，达到除去样品中大量糖分,然后用液相色谱法进行测定。实际操作中发现，所使用的弱酸性阳离子交换树脂的充填量和洗脱液的流速需要严格控制。因为第一次为样品上柱，第二步