缺血性脑卒中星形胶质细胞与中枢神经系统其他细胞相互作用的研究进展总结2026

缺血性脑卒中星形胶质细胞与中枢神经系统其他细胞相互作用的研究进展总结2026中枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）中存在大量非神经元细胞，包括胶质细胞及血管内皮细胞等。其中，星形胶质细胞是胶质细胞的主要亚型之一，占胶质细胞总数的20%~60%，在大脑皮质和海马等神经元密集区域中数量尤为显著[1]。此类细胞具有丰富的树突样分支并可延伸至突触和其他细胞结构周围，通过物理接触与化学信号形成复杂的网络交互。作为“三方突触”与神经血管单元的核心组成部分，星形胶质细胞对维持正常神经功能不可或缺[2]。在CNS各种损伤和疾病的发生、发展中，星形胶质细胞均表现出较强的迁移和应答能力，其对损伤修复和病理恶化的双重作用在多种疾病模型中有所证实。已有研究发现，缺血性脑卒中后梗死周边区域（皮质、海马等）星形胶质细胞出现了不同程度的激活，并可对脑血流量显著减少、血脑屏障（bloodbrainbarrier,BBB）破坏、能量衰竭以及炎症反应做出应答。本综述将重点阐述星形胶质细胞在缺血性脑卒中损伤与修复中的多重作用，并结合其与神经元、血管内皮细胞、小胶质细胞及其他细胞的复杂交互关系，探讨星形胶质细胞双向调控在缺血性脑卒中病理生理过程及潜在治疗策略中的价值。1缺血性脑卒中后星形胶质细胞的变化及多重作用1.1缺血性脑卒中的病理生理概述缺血性脑卒中主要由脑供血动脉狭窄或闭塞引起，脑缺血缺氧引发能量代谢衰竭，随即发生神经元坏死或凋亡，并伴随一系列病理生理过程[3]。在缺血级联反应中，活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）过量产生并诱导蛋白质、脂质及DNA的氧化损伤，进一步加剧神经元的凋亡或坏死。随着组织局部缺氧以及代谢紊乱的加剧，炎症细胞（包括小胶质细胞和外周免疫细胞）会被激活并渗入病灶区域，加重了局部神经炎症和组织损伤。1.2星形胶质细胞的反应性变化与双向作用在上述病理过程中，星形胶质细胞最早、最明显的表型改变包括细胞肥大和突起增多、细胞骨架蛋白（如胶质纤维酸性蛋白）表达显著上调等，形成反应性星形胶质细胞。目前普遍认为，反应性星形胶质细胞可根据其极化特征分为A1型和A2型，其极化类型是星形胶质细胞在缺血性脑卒中发挥双向作用的关键环节：A1型通常释放促炎性细胞因子和神经毒性分子，加重神经损伤[4]；而A2型可分泌抗炎细胞因子与神经营养因子，在修复和保护中发挥积极作用。其中核因子κB（nuclearfactorκB,NFκB）是驱动A1型的核心转录因子，而信号转导及转录激活因子3（尤其通过Janus激酶2）是促进A2型的关键因子，其发生于缺血性脑卒中后的动态改变是影响星形胶质细胞表型转化的核心分子机制。已有研究显示，短时或轻度缺氧时，ROS水平相对较低，NFκB活性受限，信号转导及转录激活因子3相对活化，星形胶质细胞表型倾向A2型；而缺血性脑卒中早期（通常在24h至数天内），多数情况下NFκB激活占优势，星形胶质细胞表型以A1型为主，后期（数天至数周）A2型趋于活化上升，这与神经元修复以及血管再生等过程相吻合[5]。2星形胶质细胞与神经元的交互作用2.1星形胶质细胞对神经元的神经保护作用2.1.1氧化应激与谷胱甘肽代谢缺血和再灌注引发神经组织内大量ROS生成，激活丝裂原活化蛋白激酶NFκB抑制蛋白激酶NFκB级联，促进炎症基因表达，是导致神经元凋亡或坏死的关键因素之一。星形胶质细胞可以通过合成并向外输出谷胱甘肽（glutathione,GSH）来帮助清除ROS，从而发挥神经保护作用[67]。当神经元与星形胶质细胞共同培养时，神经元内GSH含量显著提升，能够有效抵抗氧化应激攻击。相反，如果敲低γ谷氨酰半胱氨酸合成酶等关键酶的表达，星形胶质细胞内GSH含量则大幅下降，其神经保护作用也随之减弱。在体内研究中，若通过药物耗竭细胞内GSH，还会加重脑组织在缺血后皮质区的坏死范围及水肿程度。2.1.2兴奋性毒性与谷氨酸稳态谷氨酸在正常生理条件下是最重要的兴奋性神经递质之一，但在病理状态（包括缺血性脑卒中）中，其累积可导致兴奋性毒性。星形胶质细胞可以通过谷氨酸转运蛋白等将突触间隙中多余的谷氨酸摄取并转化为谷氨酰胺，减少其在细胞外的毒性效应[8]。有研究发现，如果谷氨酸转运蛋白1表达不足或功能受损，则缺血后过度释放的谷氨酸更易在突触间隙聚集，诱发神经元的超负荷兴奋和死亡[9]。同时，缺血后神经元过度释放谷氨酸，刺激星形胶质细胞的谷氨酸受体，引发细胞内Ca²⁺激增，促使星形胶质细胞释放更多谷氨酸，加剧兴奋性毒性[10]。此外，星形胶质细胞本身也可在受到刺激时释放一定量的谷氨酸，这在生理状态下主要用于实现对突触信息的精细调控，但在缺血期，这种星形胶质细胞与神经元的交互作用形成正反馈回路，引发谷氨酸释放失衡，加剧神经元损害。2.1.3能量代谢支持与乳酸穿梭脑能量供应主要依赖葡萄糖氧化，星形胶质细胞富含糖原并能通过无氧糖酵解产生乳酸，再由单羧酸转运蛋白转运至神经元供其利用，这一过程被称为“星形胶质神经元乳酸穿梭”[11]。在缺血性脑卒中后，由于局部缺氧和葡萄糖供应不足，星形胶质细胞可动员糖原储备，增强糖酵解并把乳酸运输到神经元，起到应急供能的效果。此外，星形胶质细胞生成并转移功能性线粒体到受损神经元的现象也在多项研究中被观测到[12]。如人参皂苷Rb1可抑制ROS生成和星形胶质细胞异常激活，间接保护功能性线粒体并促进其向神经元转移[13]。而近期研究发现，缺血后受损的神经元释放腺苷三磷酸（adenosinetriphosphate,ATP）等能量物质，激活星形胶质细胞表面嘌呤能离子通道型受体7，引发下游炎症小体激活、白细胞介素（interleukin,IL）1β、IL6等细胞因子产生，是CNS损伤后炎症发生的核心环节[14]。2.1.4神经营养因子分泌星形胶质细胞可合成并释放多种神经营养因子，如脑源性神经营养因子（brainderivedneurotrophicfactor,BDNF）、胶质细胞源性神经营养因子、神经生长因子、血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子、睫状神经营养因子、促红细胞生成素等[15]。这些因子在缺血脑组织中有助于神经元生存、突触可塑性和血管再生。同时，神经元存在逆向调节功能，部分存活神经元分泌BDNF，激活星形胶质细胞的酪氨酸激酶受体B，促进星形胶质细胞向A2型转化，提升神经营养因子分泌[16]。体外实验显示，使用含有高浓度神经营养因子的星形胶质细胞条件培养基处理大脑中动脉梗死模型动物，可在一定程度上缩小梗死面积并改善缺血区脑组织的生存状况。2.2星形胶质细胞对神经修复及神经元可塑性的促进2.2.1神经发生与新生神经元整合在成年哺乳动物的大脑中，海马齿状回的颗粒下区和脑室下区仍然保留一定水平的神经发生能力。缺血性脑卒中后，颗粒下区可加速神经干细胞的增殖并向缺血区迁移，这一过程被诸多化学因子（如基质细胞衍生因子1）所调控[1718]。星形胶质细胞可分泌基质细胞衍生因子1来指导新生神经元向损伤区定向迁移与整合[19]。此外，有研究表明，在Notch信号受抑时，星形胶质细胞也可能在某些特定条件下向神经元转变[20]。2.2.2突触发生与突触可塑性星形胶质细胞在缺血性脑卒中后不仅促进新生神经元的迁移与整合，也积极参与到突触修复与可塑性调控中。其分泌的胆固醇、血栓反应蛋白以及其他分子能够促进突触前膜和突触后膜结构重塑，增加突触数目与功能连接[21]。此外，星形胶质细胞还可以通过调控突触间隙的γ氨基丁酸水平、调节Ca²⁺信号等方式，维持神经网络的稳定性并促进可塑性变化。在此过程中，BDNF、碱性成纤维细胞生长因子等营养因子也发挥着重要的正向调节作用[22]。3星形胶质细胞与内皮细胞的相互作用3.1内皮细胞保护与BBB维持BBB由脑微血管内皮细胞、基底膜、星形胶质细胞足突以及周细胞等共同组成，用于维持CNS内稳态。在缺血性脑卒中早期，大量证据显示，星形胶质细胞终足上水通道蛋白4（aquaporin4,AQP4）的表达与极化状态发生改变，导致细胞肿胀并加重脑水肿[5]。这一过程在急性期可显著损伤BBB的完整性，使通透性增高，造成水肿和炎症细胞渗透。部分研究发现，敲除AQP4可减轻缺血性脑卒中后脑水肿，但可能也会削弱某些修复反应，因此需平衡考虑[23]。而内皮细胞通过VEGF、一氧化氮、内皮素1等可溶性因子的释放，在急性期直接调促进星形胶质细胞向A1型极化，加重BBB紧密连接破坏[24]。在随后的修复阶段，星形胶质细胞可通过紧密连接蛋白与相邻内皮细胞沟通，并分泌生长因子促进BBB的修复与紧密连接蛋白（如紧密连接蛋白1、紧密连接蛋白5、闭合蛋白）的重建[25]。星形胶质细胞还能释放多种细胞因子（如转化生长因子β2、胰岛素样生长因子1等），协助内皮细胞维持屏障功能并抵御继发性损伤。另外，内皮细胞微囊泡携带微RNA1555p（调控原癌基因cFos/激活蛋白1），分泌肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）α、IL1β等炎症细胞因子，在恢复期诱导A2型星形胶质细胞，抑制星形胶质细胞的炎症激活，帮助血管再生与神经修复[26]。3.2血管新生与血管修复随着缺血性脑卒中后病理进程的推进，星形胶质细胞分泌的VEGF、音猬因子（sonichedgehog,Shh）等分子，对受损血管的再生和神经血管单元的重塑至关重要。VEGF是缺氧诱导因子（hypoxiainduciblefactor,HIF）的下游基因产物，虽在急性期可能加剧血管通透性，但在中后期可刺激新生血管形成并改善神经功能[27]。Shh通过与内皮细胞及周细胞上的hedgehog受体结合，激活多条信号通路（如βcatenin信号通路等）来增强内皮细胞存活与增殖。临床药物丁苯酞已被证实通过上调hedgehog信号通路发挥促血管生成作用，而星形胶质细胞是Shh的重要分泌来源之一。当Shh信号或其下游的hedgehog信号通路受到抑制时，丁苯酞的促血管生成效应显著减弱[28]。这些研究提示，星形胶质细胞与内皮细胞的双向通信在缺血组织血管修复与BBB稳定中起着不可忽视的作用，是缺血性脑卒中干预的重要方向。4星形胶质细胞与小胶质细胞的交互作用4.1缺血性脑卒中后炎症反应与小胶质细胞的角色小胶质细胞是CNS内先天免疫的主要执行者，在缺血性脑卒中后能够迅速识别损伤信号并被激活。激活后的小胶质细胞可分化为促炎型M1型或修复型M2型。M1型小胶质细胞释放IL1β、TNFα等促炎性细胞因子，加剧炎症与组织损害；M2型小胶质细胞则分泌IL10等抗炎细胞因子，促进神经修复与炎症消退。这种极化具有可塑性，会随时间或微环境信号的变化而转化。4.2星形胶质细胞与小胶质细胞的双向调节星形胶质细胞与小胶质细胞存在双向调控关系。星形胶质细胞可通过分泌转化生长因子β2等促进小胶质细胞的M2型转化；反之，小胶质细胞分泌的TNFα、IL1β等也会诱导星形胶质细胞的表型转化，从而在缺血性脑卒中的炎症反应中形成复杂的反馈环[29]。此外，星形胶质细胞在BBB修复、谷氨酸清除、脑组织水肿调控等多方面都与小胶质细胞相互协同[30]。例如，有研究发现，缺氧环境下小胶质细胞衍生的细胞外囊泡可抑制星形胶质细胞的过度反应性增生与AQP4除极，从而减轻脑水肿，保护神经元[5]。与此同时，小胶质细胞通过释放补体成分1q等也可激活A1型星形胶质细胞，加重炎症损伤。5星形胶质细胞与其他细胞的交互作用5.1与少突胶质细胞的交互近年研究发现，星形胶质细胞与少突胶质细胞的相互作用对缺血性脑卒中的轴索再髓鞘化过程具有潜在影响。一方面，激活的星形胶质细胞通过TNF、Fas配体等途径促进少突胶质细胞死亡，减弱髓鞘修复；另一方面，其也可分泌趋化因子（如生长调节致癌基因α、IL8、单核细胞趋化蛋白1）以及睫状神经营养因子等神经营养因子来吸引并促进少突胶质细胞祖细胞的增殖与成熟，提升再髓鞘效率[31]。这些看似互相矛盾的作用实际上反映了星形胶质细胞的“双相”特征，常因病程时相、微环境因子的不同而异。5.2与外周免疫细胞的交互外周免疫细胞（如中性粒细胞、T细胞、单核细胞等）同星形胶质细胞的交互作用在缺血性脑卒中急性期显著增加，主要表现为从周围血液循环向病灶区域逐渐渗透，与星形胶质细胞发生相互调控[32]。脑梗死急性期星形胶质细胞发生快速的反应性凋亡，并分泌生长调节致癌基因α、上皮衍生中性粒细胞激活蛋白78、基质细胞衍生因子1等趋化因子，吸引外周免疫细胞向缺血脑区迁移，加重炎性损伤；并同B细胞、自然杀伤细胞形成配体受体互作，协同调控炎症。而在后期，星形胶质细胞是否能精细调控外周免疫细胞的功能、降低“有害”炎症并促进组织修复，同样取决于星形胶质细胞本身的激活表型和在微环境中的所受刺激强度与性质。6结语与展望星形胶质细胞在缺血性脑卒中的病程各阶段均发挥多重且复杂的调控作用：早期可能因A1型而加剧损害，后期则凭借A2型、神经营养因子分泌以及对血管再生和髓鞘修复的支持，推动神经功能恢复。与此同时，星形胶质细胞还与神经元、内皮细胞、小胶质细胞及其