从东西方指南差异谈基础胰岛素的治疗

从东西方指南差异

谈基础胰岛素的治疗主要内容聚焦胰岛素治疗：东西方指南的差异基础胰岛素的应用选择更理想的基础胰岛素东西方指南：胰岛素起始及强化治疗的推荐2010年CDS《指南》与2011版ADA指南的区别（胰岛素治疗）胰岛素治疗2011年ADA指南2010年中国指南胰岛素起始治疗口服药不达标，首选基础胰岛素每日一次治疗OAD不达标患者，根据患者情况可以选择基础或预混胰岛素胰岛素强化治疗基础-餐时胰岛素基础-餐时胰岛素或预混胰岛素类似物每日三次注射2010《中国2型糖尿病防治指南》讨论稿DiabetesCare2011,34(supl1),s11-61东西方饮食习惯的差别碳水化合物饮食习惯的差异：东方人（碳水化合物为主）、欧美人（脂肪为主）

东方人（补充餐时胰岛素为主）、欧美人（补充基础胰岛素为主）脂肪血糖値01234567891011121314时间东方患者血糖异常分布以餐后高血糖为主DECODEstudyDECODAstudyDECODAStudyGroup.Diabetologia2000;43(12):1470-1475东西患者血糖异常分布的差异华人糖代谢异常以餐后高血糖为主单纯空腹高血糖餐后高血糖合并空腹高血糖单纯餐后高血糖JWP.Diabetologia,2007Feb;50(2):286.2002年~2004年间随访2666例年龄在20~94岁的上海市居民TorrénsJI.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-361.东方人种β细胞功能低于西方人种校正腹围及空腹血糖受损、甘油三酯、酒精摄入等因素P=0.0011P=0.0025JapaneseAmericansChineseAmericansNon-hispanicWhitesNon-hispanicWhitesSeino,Y:JapaneseJournalofClinicalMedicine52:2686020406080100120140160180-300306090120150180210胰岛素浓度(μU/ml)020406080100120140160180-300306090120150180210分钟NGT—白种人IGT—白种人NGT—日本人IGT—日本人日本正常人及IGT患者胰岛素分泌量均低于白种人，早时相减退更为严重亚洲人群早时相胰岛素分泌受损较白种人更为明显中国糖尿病前期患者，胰岛素分泌量明显减少LeiQian,etal.DiabetesMetabResRev2009;25:144–149糖尿病早期，胰岛素敏感性降低不明显∗P<0.05vsNGT,∗∗P<0.05vsIGT,∗∗∗P<0.05vsIFG糖尿病早期，胰岛素分泌量已明显下降东西方患者群的不同特点决定了指南的不同推荐2010年《中国2型糖尿病防治指南》推荐胰岛素起始治疗方案：胰岛素治疗方案应该模拟生理性胰岛素分泌的模式，包括基础胰岛素

和餐时胰岛素两部分的补充。两种口服药联合治疗控制血糖不达标者可加用每日一次基础胰岛素

或每日1-2次预混胰岛素。胰岛素强化治疗方案：在胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，如患者的血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖，需进一步优化治疗方案可采用餐时+基础胰岛素或每日三次预混胰岛素类似物进行胰岛素强化治疗中国T2DM胰岛素治疗策略基于中国2型糖尿病患者的特点——尽早使用胰岛素，保护β

细胞，补充体内胰岛素需求同时控制空腹及餐后血糖，以现实血糖的全面达标应该在补充基础胰岛素的同时，积极补充餐时胰岛素需求，模拟早时相分泌主要内容聚焦胰岛素治疗：东西方指南的差异基础胰岛素的应用选择更安全的基础胰岛素基础胰岛素的“适应症”基线HbA1c水平较低，FPG升高为主病程较短标准餐后2hC肽水平较高卜石，高妍等.中华医学杂志.2007;87(44):3115-8★β细胞功能较好的患者起始基础胰岛素治疗可能获得较好的血糖控制：★β细胞功能较差的患者起始基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗可能获得较好的血糖控制基线HbA1c水平较高，FPG、PBG均升高病程较长标准餐后2hC肽水平较低Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002；3(16)：475－492DM治疗方案中基础胰岛素的应用主要内容聚焦胰岛素治疗：东西方指南的差异基础胰岛素的应用选择更理想的基础胰岛素传统中效人胰岛素制剂的不足~有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖~作用时间不足够长~皮下是晶体状态，溶解吸收不稳定~体重增加明显NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定‘通常糖尿病患者的血糖和尿糖的波动很大，即便当饮食的碳水化合物含量和胰岛素剂量保持不变时也是如此’Somogyi,AmJMed195920100血糖(mmol/l)天1234568791011***BG<2.5mmol/l血糖波动:患者的经历。11天的血糖情况(1天2次NPH胰岛素)

每天测量8次血糖*LauritzenTetal.Diabetologia1979;17:291-5胰岛素作用变异——低血糖风险增加理想的基础胰岛素理想的长效胰岛素类似物设计药代动力学曲线相对平缓无峰，变异性低作用时间延长，保证一天一次注射良好的安全性原有基础胰岛素面临的问题

“不平”_

变异性大，低血糖风险增加

“不安”_

分子安全性隐忧地特胰岛素:个体变异性最低HeiseTetal.Diabetes2004;53:1614–20.GIR(mg/kg/min)ElapsedTime(hours)NPHGlarDetep<0.001forallcomparisonsofAUCN=54T1DM100%80%60%40%20%0%68％48％27％时间(h)006121824

NPH胰岛素(0.3IU/kg;2型糖尿病)

0.51.52.51.02.0Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:290–9Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–2002468101214161820222400.51.01.52.02.5葡萄糖输注率(mg/kg/min)0.4U/kg地特胰岛素甘精胰岛素0.8U/kg2型糖尿病地特胰岛素与甘精胰岛素作用时间相同提供临床一天一次注射诺和平®的药效学作用曲线平稳，作用时间24小时中长效胰岛素一天一次有效控制血糖Philis-Tsimikas20周6.57.07.58.08.59.0HbA1c(%)9.5NSfor

NPH傍晚地特胰岛素早晨甘精胰岛素傍晚地特胰岛素傍晚△变化值7.4（-1.7）n=1649.28.97.4（-1.5）N=169Riddle24周8.67.0(-1.6)N=3897.0(-1.6)N=3678.6NSfor

9.17.5（-1.6）N=165A.Philis-Tsimikasetal.ClinTher2006;28:1569-1581MatthewC.Riddleetal.

DiabetesCare200326:3080–3086一天一次地特胰岛素与甘精胰岛素具有

相似全天血糖谱胰岛素注射甘精胰岛素地特胰岛素®血糖（mg/dl）KingA.Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,69–71随机、交叉、双盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS测定全天血糖谱平均剂量：地特，26.3U/天；甘精，26.6U/天–4–101Russell-Jonesetal2004–1.16(–1.84,0.48)Pieberetal2005–2.00(–2.90,–1.00)Homeetal2004–2.30(–3.30,–1.30)Robertsonetal2007–1.14(–2.11,–0.16)Tajimaetal2006–0.54(–0.97,–0.10)Haaketal20050.11(–0.40,0.63)NN304-1337–0.00(–0.69,0.48)Hermansenetal20060.32(–0.02,0.66)Philis-Tsimikasetal2006–0.46(–1.05,0.13)Kobayashietal20060.11(–0.22,0.45)

Overall

–0.59(–1.04,–0.14)

地特胰岛素优势NPH优势FPGdifferenceType1&2(95%CI)地特胰岛素能够更好的控制FPG理想的基础胰岛素变异性低，良好的安全性——安全不止一面

－降低低血糖风险

－控制体重增加和减少心血管风险

－关注胰岛素的分子安全性体重指数与多种心血管疾病风险因素高度相关 所有相关系数均有统计学意义（p<0.001） *p<0.05,**p=0.16Reavenetal.RecentProgressinHormoneResearch2004；59:207-223相关系数心血管危险因素M.Ridderstrale，etal.JournalofInternalMedicine2006;259:314–322患病率％校正年龄与性别后正常组vs肥胖组p<0.001

2型糖尿病患者体重增加与心血管风险显著相关瑞典全国糖尿病登记系统：横截面数据(n=44042),前瞻随访6年数据(n=4468)胰岛素治疗中，HbA1C每减少1%时体重增加的代价Rosenstock.Diabetologia(2008)51:408–416Michael,Endocrinology&MetabolismClinicsofNorthAmerica,2007,36,33-44Hannele,DIABETESCARE,2001,24,758-7672型糖尿病患者中轻微的体重减轻所带来的收益AndersonJW&KonzEC.ObesRes2001;9(suppl4):326S–334S.AndersonJWetal.JAmCollNutr2003;22:331–339.JamesW.326SOBESITYRESEARCHVol.9Suppl.4November2001CHD风险降低血压降低血脂减低血糖降低仅1%的体重减轻会带来：减少5kg体重所带来的益处，可以和任何一种ADA批准的口服降糖药相媲美。1234–1–200相同血糖控制水平时使用

地特胰岛素的2型糖尿病患者体重增加更少∆体重

(Kg)∆HbA1c(%)*******地特胰岛素NPH甘精胰岛素*p<0.05,**p<0.011.一项单盲、受试者个体内比较的研究2.15例,健康男性3.平均年龄28.5岁平均BMI23.1高胰岛素1）人胰岛素，推注17.75mU/kg，输注1.0mU/kg/min，90min2）地特胰岛素,

推注90mU/kg，输注2.0mU/kg/min，90min至少间隔一周正糖钳夹1.EEG2.试验后提供4,650kcal的标准化自助餐3.情绪评价量表地特胰岛素减少体重增加与抑制摄食中枢有关ManfredHallschmid,etal.Diabetes，2010，59(4):1101-1107地特胰岛素的体重优势主要假说在输注速率和剂量上，地特胰岛素都高于人胰岛素。这是为了保证地特胰岛素和人胰岛素两组，在葡萄糖输注速率上达到一致，以使得血糖水平，保持在正糖钳夹试验需要的范围内。中枢假说：地特胰岛素使大脑直流电位负向移动人胰岛素地特胰岛素ManfredHallschmid,etal.Diabetes,2010,59(4):1101-1107地特胰岛素减少食物摄入人胰岛素（均值±标准差）地特胰岛素（均值±标准差）P值总摄入量（kcal）1559.79±138.721256.78±82.410.04蛋白质（kcal）202.09±20.40154.32±13.410.004总摄入量（含葡萄糖输注；kcal）1782.81±133.731475.34±79.490.04碳水化合物（含葡萄糖输注；kcal）1026.20±54.28848.69±52.500.05地特胰岛素减少食物摄入量ManfredHallschmid,etal.Diabetes,2010,59(4):1101-1107地特胰岛素通过影响摄食中枢起到降低食欲的作用中枢神经系统中的胰岛素大脑除了葡萄糖易感还有胰岛素易感大脑的胰岛素大部分来自于外周胰岛素胰岛素通过一种可饱和的运输机制通过血-脑屏障大脑有胰岛素受体:在嗅球、下丘脑、海马部位浓度最高在健康人体内，胰岛素的作用是(与瘦素一起)调节食欲(传递饱感）这个系统在患糖尿病后可能受损Banks.EurJPharmacology2004Schwartz&Porte.Science2005理想的基础胰岛素一天一次注射，有效降低FPG及HbA1c，变异性低具有更高的安全性

－降低低血糖风险－控制体重增加和减少心血管风险－关注胰岛素的分子安全性胰腺癌(Huxley,BrJCancer2005);N=362.101.821.301.241.01.200.84子宫内膜癌(Friberg,Diabetologia2007);N=161.31.61.92.10.90.6结肠癌(Larsson,JNatlCanInst2005);N=15膀胱癌(Larsson,Diabetologia2006):N=16乳腺癌(Larsson,IntJCan2007):N=20前列腺癌

(Kasper,CancerEpi2006):N=19糖尿病和恶性肿瘤的发生风险风险增加SummaryOR:2009年6月26日1.Hemkensetal.Diabetologia.2009;52(9):1732-44.2.Jonassonetal.Diabetologia.2009;52(9):1745-54.3.Colhounetal.Diabetologia.2009;52(9):1755-65.4.Currieetal.Diabetologia.2009;52(9):1766-77.胰岛素分子安全性担忧的由来德国研究1（127,031例患者）中，甘精胰岛素呈剂量依赖性地与癌症风险增加相关，与人胰岛素相比在每日剂量50U时，相对风险（RR）显著增加至1.31（95％可信区间1.20-1.42）。日剂量更高时，与人胰岛素相比相对风险进一步增加。瑞典研究2（114,841例患者）证实了上述研究的结论，甘精胰岛素与其它胰岛素相比乳腺癌的相对风险为1.99（95％可信区间1.31-3.03），但是对于其它类型的肿瘤没有发现显著联系。苏格兰研究3（49,197例患者）显示，在单独应用甘精胰岛素的患者，甘精胰岛素与其它胰岛素相比所有癌症的风险有轻微显著增加，但是作者将这种小幅度增加归因为人群的分配偏倚。英国研究4（62,809例患者）没有证实甘精胰岛素与其它胰岛素相比与癌症风险增加相关，但是显示了二甲双胍在癌症发生过程中的保护作用。在胰岛素受体上作用的持续时间与IGF-I受体结合的强度胰岛素胰岛素受体IGF-I受体代谢效应(e.g.glucoseuptake)（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应(e.g.cellproliferation)（例如：细胞增殖）胰岛素的分子安全性是由什么决定的人胰岛素X10

分离减慢

分离更快*

LessmitogenicMoremitogenic†

†Ratiomitogenic:metabolicactivity*Dissociationrateconstant(Kd)HansenBF,etal.Biochem.J.1996;315:271–9分离速率促有丝分裂——代谢能力从胰岛素受体的缓慢分离增强了促有丝分裂能力体外与细胞增殖相关的IGF-1R高亲和力

Humaninsulin0.60.40.20.0–0.2–0.4–0.6Log(relativecellproliferationpotency)

Log(relativeIGF-1Raffinity)人胰岛素–0.4–0.20.00.20.40.60.8Kohnetal.LillyResearchLaboratories,Peptides2007;28:935–48,0.8log(相对细胞增殖能力）log（相对IGF-1R亲和力）诺和平®的分子安全性

86152667831620418诺和平®818192门冬胰岛素641100100100人胰岛素胰岛素受体亲和力(%)胰岛素受体分离速率(%)IGF-I受体亲和力(%)甘精胰岛素10084赖脯胰岛素110.9580.97.51001IGF-IR/IR亲和力比值促有丝分裂潜力(%)1.9156PKurtzhalsP,etal.Diabetes2000;49:999-1005.与人胰岛素比，诺和平®促有丝分裂潜力小FDA专家意见——地特胰岛素

地特胰岛素与结构相关的IGF-1受体的结合亲和力低，和它与胰岛素受体的亲和力是相似的。所以，地特胰岛素和人胰岛素在胰岛素受体与IGF-1受体亲和力的比例上是大致相近的。地特胰岛素的促有丝分裂能力与人胰岛素相比降低约10倍。美国FDA对地特胰岛素的药理学和毒理学回顾，2003年31例1型糖尿病患者；

应用甘精胰岛素,地特胰岛素或NPH治疗；交叉试验乳腺癌细胞系（MCF7）在含10%患者血清的培养液中孵育72小时取患者血清样本治疗1周以上MayerDandChantelauE.ArchPhysiolBiochem.2010May;116(2):73-8不同胰岛素在治疗浓度下的促细胞增殖作用研究增殖能力的比例(与对照相比增加倍数,OD,95%CI)

增殖能力用细胞（在含有10%患者血清的培养基中培养）的OD（光密度）值作参考45地特胰岛素vs.NPH

0.70.80.91.01.11.21.3胎牛血清vs.NPH

甘精胰岛素vs.NPH

1.11(1.05–1.18)(p<0.005)

0.99(0.98–1.02)(NS)

1.02(0.91–1.13)(NS)

在治疗浓度下，应用地特胰岛素治疗的患者，其血清培养细胞的增殖作用与NPH接近MayerDandChantelauE.ArchPhysiolBiochem.2010May;116(2):73-8应用甘精胰岛素治疗患者的血清培养细胞增殖作用明显增强T2DM中胰岛素类似物与肿瘤发生风险的最新数据研究Mannuccietal.DiabetesCare.2010Jun14.[Epubaheadofprint]研究目的本数据库研究目的是评价不同胰岛素及其类似物在2型糖尿病患者中的长期应用与肿瘤发生率的关系Mannuccietal.DiabetesCare.2010Jun14.[Epubaheadofprint]研究方法及设计

本研究克服了以往相关研究的不足1-4

-巢式病例对照研究

-多因素回归分析

-纳入每种胰岛素平均日用剂量作为变量入选标准

-2型糖尿病；入选前5年未使用过胰岛素；无恶性肿瘤史患者平均随访75.9月，在此期间患者暴露于

-甘精胰岛素-地特胰岛素＊

-赖脯胰岛素-门冬胰岛素

-人胰岛素（基础、餐时）1TheSDRNEpidemiologyGroup.Diabetologia2009;52:1755–1765。2HemkensLG,etal.Diabetologia2009;52:1732-1744.3JonassonJM,etal.Diabetologia2009;52:1745-1754.。4CurrieCJ,etal.Diabetologia2009;52:1766-1777Mannuccietal.DiabetesCare.2010Jun14.[Epubaheadofprint]＊地特胰岛素由于病例数少而未纳入最后统计连续收集1533例门诊2型糖尿病患者排除193例既往肿瘤病史的患者1340例2型糖尿病患者纳入研究中位随访75.9[27.4;133.7]月

患者来源：佛罗仑萨大学糖尿病门诊于1998年1月1日至2007年12月31日间起始胰岛素治疗病例组对照组入组患者满足以下条件：

居住在佛罗仑萨临床诊断为2型糖尿病起始胰岛素治疗前5年未接受胰岛素治疗自1998年1月1日至起始胰岛素治疗前无报告肿瘤随访期间，共112例患者诊断新发肿瘤（发生率为1.9/100人年）巢式病例对照研究：

对应每一例新发肿瘤病例，同时从队列中随机选取多达5名风险匹配的对照同时匹配性别、年龄（5年年龄分层）、

BMI（18.5;18.5-24.9;25-29.9;≥30）研究流程Mannuccietal.DiabetesCare.2010Jun14.[Epubaheadofprint]研究方法–

确定病例与对照50