ISOTS 9491-12023 生物技术.个性化医学研究中的预测计算模型.第1部分构建、验证和验证模型标准立项发展报告

生物技术个性化医学研究中的预测计算模型第1部分：构建、验证和确认模型标准立项发展报告StandardizationDevelopmentReport:Biotechnology—Predictivecomputationalmodelsinpersonalizedmedicineresearch—Part1:Constructing,verifyingandvalidatingmodels摘要随着精准医学与人工智能技术的深度融合，预测计算模型在个性化医学研究中的应用日益广泛，但其构建流程、验证方法及质量控制缺乏统一的国际标准，制约了研究成果的可重复性、可比性与临床转化效率。为应对这一挑战，国际标准化组织（ISO）于2023年6月发布了ISO/TS9491-1:2023《生物技术个性化医学研究中的预测计算模型第1部分：构建、验证和确认模型》。该技术规范系统性地定义了预测计算模型从构建、验证到确认的全生命周期技术要求，涵盖数据准备、特征工程、模型训练、性能评估及文档记录等核心环节，旨在为个性化医学领域的模型开发与评估提供标准化框架。本报告对该标准的立项背景、技术内容、关键术语、适用范围及行业影响进行了深入分析，并结合我国在该领域的发展现状提出了跟踪采标与标准衔接建议。研究表明，该标准虽已废止，但其确立的技术框架与方法论体系对后续国际标准研制和我国相关标准体系建设具有重要的参考价值与引领意义，亟需在消化吸收的基础上推动我国个性化医学预测模型标准的自主制定与体系化布局。关键词：生物技术；个性化医学；预测计算模型；标准验证；ISO/TS9491；精准医学Keywords:Biotechnology;Personalizedmedicine;Predictivecomputationalmodels;Modelvalidation;ISO/TS9491;Precisionmedicine1引言1.1研究背景个性化医学（PersonalizedMedicine）旨在根据个体的基因组信息、生物标志物、生活方式及环境因素等特征制定量身定制的预防、诊断和治疗策略。近年来，随着高通量测序技术、医学影像分析、电子健康记录（EHR）系统的普及，以及机器学习和深度学习算法的快速发展，基于计算建模的预测工具已逐渐成为个性化医学研究和临床应用中的重要支撑手段。预测计算模型可广泛应用于疾病风险预测、药物反应评估、治疗方案优化及预后判断等关键场景。然而，预测计算模型在个性化医学研究中的应用仍面临若干重大挑战。首先，模型构建过程的复杂性和多样性导致不同研究团队开发的模型在结构、算法和数据处理方式上存在显著差异，缺乏统一的技术规范；其次，模型验证与确认的方法不统一，导致研究结果的可重复性差，难以在独立数据集中复现；再次，模型性能评价指标的选择和报告方式各异，妨碍了不同模型之间的客观比较。这些问题不仅制约了基础研究的科学严谨性，也阻碍了预测模型向临床实践的安全有效转化。在此背景下，国际标准化组织（ISO）下属的生物技术委员会（ISO/TC276）启动了ISO/TS9491系列标准的制定工作。2023年6月14日，ISO正式发布ISO/TS9491-1:2023《生物技术个性化医学研究中的预测计算模型第1部分：构建、验证和确认模型》，作为该系列标准的首个组成部分，为个性化医学研究中的预测计算模型提供了系统化的技术框架和操作指南。1.2标准基本信息|项目|内容||------|------||标准编号|ISO/TS9491-1:2023||标准名称|生物技术个性化医学研究中的预测计算模型第1部分：构建、验证和确认模型||英文名称|Biotechnology—Predictivecomputationalmodelsinpersonalizedmedicineresearch—Part1:Constructing,verifyingandvalidatingmodels||发布机构|国际标准化组织（ISO）||所属技术委员会|ISO/TC276（生物技术）||发布日期|2023年6月14日||标准状态|废止||国际标准分类号|生物学、植物学、动物学||语种|英语||版本说明|电子版加密PDF格式|1.3目的与意义本标准的制定旨在：（1）建立个性化医学研究中预测计算模型构建、验证和确认的统一技术框架，提升模型开发过程的规范性和科学性；（2）提高预测模型研究结果的可重复性和可比较性，促进学术交流与成果共享；（3）为监管机构和临床决策者提供评估预测模型质量的技术依据，支持个性化医学的安全有效实施；（4）推动生物技术与信息通信技术的跨学科标准化融合，服务于全球精准医学的发展需求。2标准技术内容分析2.1标准适用范围ISO/TS9491-1:2023适用于个性化医学研究中预测计算模型的构建、验证和确认活动。具体包括但不限于以下应用场景：-基于多组学数据（基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等）的疾病风险预测模型；-基于医学影像和临床特征的治疗反应预测模型；-基于药物基因组学的个体化用药指导模型；-基于电子健康记录数据的疾病预后预测模型。该标准适用于学术界、临床研究机构、生物技术企业以及监管评估机构等不同主体的相关活动，但不直接适用于已经进入临床常规应用的诊断或预后工具（此类工具通常需要遵循医疗器械相关法规的要求）。2.2核心术语与定义标准中对以下关键术语进行了规范化定义：（1）预测计算模型（Predictivecomputationalmodel）：利用数学和计算方法，基于输入数据对个体或群体的生物学状态、疾病发生风险、治疗反应等结果变量进行预测的计算机实现模型。（2）模型构建（Modelconstruction）：从数据准备、特征选择、算法选择到模型训练和优化的完整过程，旨在开发能够对目标结果进行可靠预测的计算模型。（3）模型验证（Modelverification）：对模型的数学实现和计算逻辑进行系统性检查的过程，确认模型被正确实现，即“正确地构建了模型”。（4）模型确认（Modelvalidation）：评估模型在独立数据集上的预测性能，确认模型能够达到预期的预测准确性，即“构建了正确的模型”。（5）训练数据集（Trainingdataset）：用于模型参数学习和模型拟合的数据集。（6）测试数据集（Testingdataset）：独立于训练过程，用于评估最终模型性能的数据集。（7）外部验证集（Externalvalidationdataset）：来源于不同机构、不同时间或不同人群的独立数据集，用于评估模型的泛化能力。2.3模型构建的技术要求标准对预测计算模型的构建过程提出了系统性的技术要求，涵盖以下关键环节：（1）数据采集与质量管理（2）数据预处理与特征工程在数据预处理方面，标准要求对原始数据进行质量控制和清洗，包括异常值检测、数据标准化/归一化、类别变量的编码处理等。在特征工程方面，鼓励采用领域知识指导的特征筛选方法，同时建议系统评估不同特征选择策略对模型性能的影响。标准提倡透明化报告特征处理流程，以确保模型的可重复性。（3）模型算法选择与训练标准不限定具体的算法类型，但要求研究者在模型选择时综合考虑数据类型、样本量、问题复杂度、计算资源和模型可解释性等多方面因素。在模型训练方面，标准建议采用交叉验证等方法对模型超参数进行调优，并明确记录最优参数的选择依据。对于小样本问题，标准建议采用正则化技术、迁移学习或数据增强等策略以避免过拟合。（4）模型解释性与透明性鉴于个性化医学决策对安全性的高度要求，标准特别强调模型的解释性和透明性。要求尽量采用可解释性较强的模型结构，或在复杂模型（如深度神经网络）基础上提供SHAP值、特征重要性排序等可解释性分析工具的输出结果，以支持临床研究人员和监管评估人员理解模型的决策依据。2.4模型验证的技术要求模型验证（Verification）旨在确保模型的计算机实现与设计规格一致，即数学逻辑的正确性。标准对模型验证提出了以下要求：（1）实现正确性检验：要求对模型的代码实现进行系统化的测试，包括单元测试、集成测试和系统测试，确保各功能模块的行为符合设计预期。（2）数值稳定性分析：建议对模型在极端输入条件下的数值行为进行测试，包括处理缺失值、异常值等边界情况下的表现。（3）重现性测试：要求模型在相同输入数据条件下能够产生一致的输出结果，确保模型运行的可重现性。（4）文档化要求：建议对模型验证的全过程进行详细文档记录，包括测试用例、测试结果和问题修复记录等。2.5模型确认的技术要求模型确认（Validation）旨在评估模型的预测性能是否达到预期目标。标准对模型确认提出了以下核心要求：（1）验证数据集的选择与划分：要求将数据集严格划分为训练集、测试集和（有条件时的）外部验证集，避免数据泄漏。测试集和外部验证集不得在模型开发过程中使用。（2）性能评价指标体系：根据预测任务的类型（分类或回归），推荐使用相应的评价指标。对于二分类问题，建议报告准确率（Accuracy）、灵敏度（Sensitivity）、特异度（Specificity）、阳性和阴性预测值、ROC曲线下面积（AUC）等指标。对于生存分析类模型，建议报告一致性指数（C-index）等指标。（3）置信区间与不确定性评估：要求对性能指标提供适当置信区间估计，系统评估模型预测结果的不确定性来源。（4）亚组分析与公平性评估：要求评估模型在不同人群亚组（如性别、年龄段、种族等）中的性能差异，识别潜在的偏倚和公平性问题。这一要求在个性化医学背景下尤为重要。（5）与既有模型的比较：建议将新模型的性能与既有标准方法或已发表模型进行系统比较，以明确新模型的增量价值。2.6文档化与报告要求标准对模型开发全过程的文档化提出了系统性要求，旨在提升研究的透明度和可重复性。文档应当覆盖研究目的、数据来源与伦理审批、数据采集与预处理方案、特征工程方法、模型选择理由、超参数调优过程、性能评价结果、局限性分析等全过程内容。标准建议参考TRIPOD（个体预后或诊断多因素预测模型透明报告）声明等国际公认的报告规范进行结果报告。3标准制定背景与工作过程3.1国际标准化背景ISO/TC276（生物技术）是国际标准化组织中负责生物技术领域标准制定的技术委员会，成立于2013年，其工作范围涵盖生物技术研究、开发、生产和应用过程中的术语、方法论、质量控制和安全要求等方面的标准化工作。随着生物技术领域对数据驱动研究方法的依赖日益加深，ISO/TC276认识到需要为个性化医学研究中的计算建模活动制定专门的技术规范。2019年前后，ISO/TC276启动了ISO/TS9491系列标准的预研工作，经过多轮国际研讨和专家论证，于2021年正式立项。该标准的制定工作汇集了来自全球多个国家的专家学者，涵盖生物信息学、计算生物学、临床医学、生物统计学及标准化等多个学科领域。经过多轮工作组会议、草案讨论和意见征集，标准草案于2023年初进入最终批准阶段。2023年6月14日，ISO正式批准发布ISO/TS9491-1:2023。标准发布后，根据ISO技术规范类文件的常规复审机制和国际协调的最新进展，该标准后续被标记为废止状态，但其构建的技术框架和关键方法论要素为后续标准制修订工作奠定了坚实基础。3.2标准制定过程中关注的核心问题在标准制定过程中，专家工作组重点讨论了以下核心议题：（1）标准的适用范围边界：如何界定“个性化医学研究”的内涵和外延，避免与临床诊断医疗器械标准的范围重叠；（2）验证与确认的区分：如何清晰界定模型验证（verification）和模型确认（validation）的概念边界和操作要求，避免实践中的混淆；（3）灵活性与可操作性的平衡：如何在提供统一框架的同时，保留足够的灵活性以适应不同类型模型和应用场景的多样性；（4）与相关标准的一致性：如何与已有的软件生命周期标准（如ISO/IEC12207）、医疗器械软件标准（如IEC62304）以及药物发现领域标准保持协调一致；（5）国际共识的凝聚：如何在各国不同的监管框架和研究实践之间寻求最大公约数，形成广泛认可的国际共识。4标准编制单位介绍4.1国际标准化组织（ISO）国际标准化组织（InternationalOrganizationforStandardization，简称ISO）是全球最大的非政府标准化专门机构，成立于1947年，总部位于瑞士日内瓦。ISO由来自170多个国家的国家标准机构组成，其宗旨是在全球范围内促进标准化及相关活动的发展，以便于国际物资与服务的交流，并扩大知识、科学、技术和经济领域中的合作。截至2024年，ISO已发布超过25000项国际标准，覆盖几乎所有的技术领域。ISO标准为自愿性标准，但许多标准被各国采用为国家标准或被国际贸易协议引用，从而具有实质性的约束力。4.2ISO/TC276（生物技术）技术委员会ISO/TC276是ISO下设的生物技术标准化技术委员会，成立于2013年，秘书处由中国国家标准化管理委员会（SAC）承担。ISO/TC276的工作范围涵盖以下方面：-生物技术领域的术语和定义；-生物技术研究和开发过程中的分析方法；-生物技术产品的质量和安全要求；-生物技术过程中的生物加工和处理；-生物数据管理与信息交换。ISO/TC276下设多个工作组（WorkingGroup），其中与ISO/TS9491-1:2023密切相关的是负责生物数据集成与建模相关标准化的工作组。该工作组汇聚了来自学术机构、产业界和监管部门的国际专家，专门从事生物信息学和计算建模领域的标准研制工作。4.3参与标准编制的专家力量ISO/TS9491-1:2023的制定汇聚了来自全球多个国家的专家智慧。参与编制的专家来自以下类型的机构：-学术研究机构：如大学医学院、生物信息学研究中心、计算生物学实验室等，提供前沿研究视角和方法论支撑；-产业界：如生物技术公司、制药企业、健康信息技术公司等，提供产业实践需求和案例分析；-监管机构：如国家药品监督管理局、欧洲药品管理局等相关机构，提供监管评估视角；-标准化机构：如各国国家标准机构代表，确保标准文本的规范性和一致性。5标准影响分析5.1对个性化医学研究的影响ISO/TS9491-1:2023的发布对个性化医学研究领域产生了深远影响：（1）促进研究规范化：标准的发布为预测计算模型的开发提供了共同的技术语言和操作框架，有助于规范研究行为，减少“即兴式”建模和报告的现象。（3）增强模型可信度：系统化的验证和确认要求有助于增强临床研究者和监管机构对预测模型的信任，推动研究成果向临床实践转化。（4）促进跨机构合作：统一的技术标准降低了不同机构和团队之间的协作壁垒，促进多中心研究和数据共享合作的开展。5.2对产业界的影响对于生物技术和健康信息技术企业而言，本标准的发布具有多方面影响：-为企业内部的模型开发流程提供了国际认可的参考框架，有助于提升产品质量和可信度；-为产品注册和监管申报中的技术文档准备提供了规范指引；-有利于在全球范围内统一产品技术要求和评价方法，减少重复测试和多重合规成本；-为企业间的技术合作和知识产权交易提供了共同的技术语言。5.3对监管与政策制定的影响尽管ISO/TS9491-1属于技术规范类文件而非传统意义上的标准，但其在监管领域仍具有参考价值：-为药品监管机构和医疗器械监管机构评估基于计算模型的预测工具的审评提供了技术参考；-为制定个性化医学相关的行业指南和政策文件提供了基础性框架；-有助于推动全球范围内个性化医学监管政策的协调和趋同化。6与中国相关标准的关系与衔接6.1中国生物技术标准化现状近年来，中国高度重视生物技术领域的标准化工作。中