自噬(入门级知识)

Autophagy自噬细胞自噬(autophagyorautophagocytosis)：是细胞内的一种“自食（Self-eating）”的现象，是细胞在自噬相关基因(autophagyrelatedgene，Atg)的调控下，利用质膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等形成自噬体（autophagosome），并与内涵体（endosome）形成所谓的自噬内涵体（amphisomes），最后与溶酶体融合形成自噬溶酶体（autophagolysosome），降解其所包裹的内容物，以实现细胞稳态和细胞器的更新。

什么是自噬？比利时科学家ChristiandeDuve在上世纪50年代经过电镜察看到自噬体（autophagosome）构造，并且在1963年溶酶体国际会议上首先提出了'自噬'这种说法。因而ChristiandeDuve被公以为自噬研讨的鼻祖。ChristiandeDuve也因发现溶酶体，于1974年取得诺贝尔奖。分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediatedautophagy，CMA)：一些分子伴侣，如hsp70，能帮助未折叠蛋白转位入溶酶体。通常说的自噬泛指Macroautophagy.目前根据发生过程分为三类大自噬（Macroautophagy）即我们说的自噬（autophagy）;由内质网来源的膜包绕待降解物形成自噬体，然后与溶酶体融合并降解其内容物;微自噬（Microautophagy）：是指溶酶体主动、直接吞噬胞浆成分的一种方式;自噬的过程1）细胞接受自噬诱导信号后，在胞浆的某处形成一个小的类似'脂质体'样的膜结构，然后不断扩张，被称为Phagophore。2）Phagophore不断延伸，将胞浆中的任何成分，全部揽入，然后'收口'，成为密闭的球状的autophagosome，即'自噬体'。3）自噬体形成后，可与细胞内吞的吞噬泡、吞饮泡和内体融合（这种情况不是必然要发生的）。4）自噬体与溶酶体融合形成autolysosome，期间自噬体的内膜被溶酶体酶降解，2者的内容物合为一体，自噬体中的'货物'也被降解，产物（氨基酸、脂肪酸等）被输送到胞浆中，供细胞重新利用，而残渣或被排出细胞外或滞留在胞浆中。自噬功能目前普遍认为自噬是一种防御和应激调控机制。细胞可以通过自噬和溶酶体，消除、降解和消化受损、变性、衰老和失去功能的细胞、细胞器和变性蛋白质与核酸等生物大分子。为细胞的重建、再生和修复提供必须原料，实现细胞的再循环和再利用。它既是体内的“垃圾处理厂”，也是“废品回收站”；它既可以抵御病原体的入侵，又可保卫细胞免受细胞内毒物的损伤。因此一般说来，凋亡是程序化细胞死亡，自噬是程序化细胞存活。但是过多或过少的自噬却危害细胞。某些情况下，自噬可引起细胞死亡，因此早期一些文献也称自噬为Ⅱ型程序性细胞死亡，但现在已经名不副实。自噬基因（autophagy-relatedgene，ATG）第一个哺乳动物自噬基因于1998年被美国科学家BethLevine小组克隆，命名为Beclin1，发表在《JVirol》上，第一作者为XiaoHuanLiang。截止到2010年9月已经克隆34个ATG基因。自噬基因（autophagy-relatedgene，ATG）的克隆始于酵母（yeast）。第一个酵母自噬基因（ATG）于1997年被日本科学家YoshinoriOhsumi小组克隆，命名为Atg1，文章发表在《Gene》上。依赖mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）途径的自噬自噬的调控AMPK-TSC1/2-mTOR信号通路PI3K-AKT-mTOR信号通路其它的信号通路死亡相关蛋白激酶（death-associatedproteinlinase,DAPK）和DAPK相关蛋白激酶（DAPK-relatedproteinkinase-1,DRP-1）诱导自噬。

GTP结合的G蛋白亚基Gαi3抑制自噬；GDP结合的Gαi3蛋白活化自噬。beclin1和UVRAG作为正调控子，抗凋亡因子bcl-2作为负调控子共同参与组成ClassⅢPI3复合物调控自噬。3-甲基腺嘌呤（3-MA）通过抑制ClassⅢPI3K的活性抑制自噬。

PKA、casein激酶Ⅱ、MAP激酶、calcium途径也在自噬错综复杂的调控网格中，但其机制还不甚清楚。自噬与代谢自噬能清除不正常构型的蛋白质，并消化受损和多余的细胞器，是真核细胞中广泛存在的降解/再循环系统。在细胞新陈代谢、结构重建、生长发育中起着重要作用。在饥饿和新生儿早期，自噬作用明显加强，自噬体显著增多。自噬与肿瘤细胞自噬与肿瘤的关系十分复杂，目前尚未完全阐明。一方面，正常细胞自噬增强，可表现出抑制肿瘤发生的功能；与此相反，抑制细胞自噬有潜在的致瘤可能。另一方面，肿瘤细胞也可通过增强细胞自噬来对抗由缺氧、代谢产物、治疗药物诱导的应激反应。细胞自噬的研究是目前生物医学领域热点之一，广泛参与各种生理和病理过程。电镜免疫荧光蛋白质印迹正常培养的细胞自噬活性很低，不适于观察，因此，必须对自噬进行人工干预和调节自噬诱导剂自噬抑制剂自噬诱导剂BredeldinA/Thapsigargin/Tunicamycin：模拟内质网应激Carbamazepine/L-690，330/LithiumChloride（氯化锂）：IMPase抑制剂（即Inositolmonophosphatase，肌醇单磷酸酶）Earle's平衡盐溶液：制造饥饿N-Acetyl-D-sphingosine（C2-ceramide）：ClassIPI3KPathway抑制剂Rapamycin：mTOR抑制剂XestosponginB/C：IP3R阻滞剂3-Methyladenine（3-MA）