病原生物学与免疫学 第三十一章

第三十一章主要组织相容性复合体第一节概述第一节

概述相同种属的不同个体间进行组织移植时存在着排斥现象，人们把这种器官或组织移植时供者与受者之间相互接受的程度称为组织相容性。这种同种异体间的排斥反应本质上是一种免疫应答，代表个体特异性的同种异体抗原称为组织相容性抗原。第一节

概述组织相容性抗原系统有20多种，其中能引起快而强烈排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原系统（majorhistocompatibilityantigensystem，MHS）。编码MHS的基因位于同一染色体上，是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）。其中人类MHC又称为人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen，HLA）复合体。第一节

概述一、HLA复合体的基因组成.HLA复合体位于人类第6号染色体的短臂上，是迄今已知人类基因组中遗传多态性最高的基因复合体。HLA复合体根据结构、功能及抗原性不同可分为三类基因区。第一节

概述四、分类①HLA-Ⅰ类基因区：包括HLA-B、HLA-C、HLA-A三个亚区，分别编码HLA-B、HLA-C、HLA-A三种HLA-Ⅰ类抗原。②HLA-Ⅱ类基因区：包括经典的HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR三个亚区，分别编码HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR三种HLA-Ⅱ类抗原。③HLA-Ⅲ类基因区：包括C4、C2、B因子、肿瘤坏死因子、热休克蛋白70等基因座位，分别编码相应的补体成分和细胞因子。第一节

概述二、HLA复合体的遗传特征①多态性：即群体中同一基因座位上有两个以上的复等位基因。HLA复合体往往显示高度的多态性，即多数座位有大量的等位基因存在。②单元型遗传：即同一染色体上的HLA等位基因作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。这一遗传特点在器官移植供者的选择及法医的亲子鉴定中得到了应用。第二节HLA的结构、分布与功能第二节HLA的结构、分布与功能一、HLA的结构（一）HLA-Ⅰ类抗原HLA-Ⅰ类抗原是由重链（α）和轻链（β）以非共价键连接而成的异源二聚体。α链由HLA-A、HLA-B、HLA-C基因编码；β链由第15号染色体的基因编码，又称β2微球蛋白（β2m）。第二节HLA的结构、分布与功能一、HLA的结构①肽结合区：由α1、α2功能区构成。②免疫球蛋白样区：由α3和β2m共同构成，可与T细胞的CD8分子识别结合。③跨膜区：约含25个氨基酸残基，组成α螺旋穿过脂质双分子层。④胞质区：参与细胞内外信号传递。第二节HLA的结构、分布与功能一、HLA的结构（二）HLA-Ⅱ类抗原HLA-Ⅱ类抗原是由α链和β链以非共价键连接构成的异源二聚体。α链由HLA-Ⅱ类基因A座位编码，β链由HLA-Ⅱ类基因B座位编码。第二节HLA的结构、分布与功能一、HLA的结构①肽结合区：由α1、β1功能区构成。②免疫球蛋白样区：由α2、β2共同组成，可与T细胞的CD4分子识别结合。③跨膜区：两条链借此结构将HLA-Ⅱ类抗原结合锚定在细胞膜上。④胞质区：参与细胞内、外信号的传递。第二节HLA的结构、分布与功能二、HLA抗原的分布.HLA-Ⅰ类抗原广泛分布于所有有核细胞的表面，包括血小板和网织红细胞。成熟的红细胞、神经细胞和成熟的母胎表面滋养层细胞一般不表达Ⅰ类抗原，淋巴细胞表面的表达量最高。第二节HLA的结构、分布与功能二、HLA抗原的分布HLA-Ⅱ类抗原主要在抗原呈递细胞（巨噬细胞、树突状细胞和成熟的B细胞）、激活的T细胞即单核细胞表面表达，内皮细胞、精子细胞表面也有少量Ⅱ类抗原表达。有些组织在病理状态下也可表达Ⅱ类抗原。HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ类抗原主要表达在细胞的表面，也可以可溶性形式出现在血清、尿液、唾液、精液及乳汁中。.第二节HLA的结构、分布与功能三、HLA的功能（一）参与抗原的处理和提呈T细胞通常不能识别可溶性游离抗原，只能识别细胞表面与HLA分子结合的抗原肽。外源性抗原在APC内被降解为抗原肽，并与HLA-Ⅱ类分子结合，形成抗原肽-HLA-Ⅱ类分子复合物被转运至APC膜表面，呈递给CD4+T细胞。内源性抗原（如自身抗原、肿瘤抗原、病毒抗原等）在靶细胞内降解为抗原肽，并与HLA-Ⅰ类分子结合，形成抗原肽-HLA-Ⅰ类分子复合物表达在细胞表面，呈递给CD8+T细胞。第二节HLA的结构、分布与功能三、HLA的功能（二）参与免疫应答的调节机体对某种抗原物质是否产生应答及应答的强弱受遗传控制。控制免疫应答的基因称为Ir基因，人的Ir基因一般位于HLA-Ⅱ类等位基因中。第二节HLA的结构、分布与功能三、HLA的功能（三）参与T细胞的分化过程早期T细胞在胸腺中发育为成熟T细胞的过程中，伴随着一系列表面标志的变化。HLA分子对T细胞的分化发育起着重要作用，早期T细胞必须与表达HLA-Ⅰ或HLA-Ⅱ类抗原的胸腺上皮细胞接触才能分别分化为CD4+或CD8+T细胞。第二节HLA的结构、分布与功能三、HLA的功能（四）诱导同种异体移植排斥反应同种异体间进行器官移植时，HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ类抗原是引起快速、强烈移植排斥反应的主要抗原，能直接诱导产生初次T细胞免疫应答，导致CD4+T细胞的活化，产生各种细胞因子，并能诱导CD8+T细胞介导的杀伤效应。第三节HLA在医学上的意义第三节HLA在医学上的意义一、HLA与疾病的关联特定HLA抗原型别与多种自身免疫性疾病、感染性疾病及肿瘤的遗传易感性呈一定关联，最典型的例子是强直性脊柱炎（AS）患者中有90%以上携带HLA-B27基因。第三节HLA在医学上的意义一、HLA与疾病的关联.特定疾病与某种HLA抗原型别的关联性通过相对危险性（relativerisk，RR）来评估，若RR＞1，认为该病与某种HLA抗原型别有关联，RR值越大，表示表达此抗原者患该病的危险性越大；若RR＜1，表示携带某抗原对某病有抵抗性。分析HLA与疾病的相关性不仅有助于某些疾病的诊断，而且对了解HLA在某些疾病的发病机制中的作用有重要意义。第三节HLA在医学上的意义二、HLA表达异常与疾病HLA表达异常与疾病①HLA-Ⅰ类分子表达的缺失或密度降低，可使肿瘤细胞抗原不能被细胞毒性T细胞识别并杀伤，导致肿瘤细胞的免疫逃逸。②在正常情况下不表达HLA-Ⅱ类分子的细胞，由于感染等因素的影响而异常表达，可将自身抗原呈递给T细胞，引起自身免疫性疾病。一旦自身免疫反应启动，激活的自身反应性T细胞还可分泌大量的细胞因子，诱导表达更多的HLA-Ⅱ类分子，加重和延续自身免疫应答，最终导致迁延不愈的自身组织损伤。第三节HLA在医学上的意义三、HLA与移植排斥反应.器官移植的成败主要取决于供者和受者之间的HLA的型别是否匹配，通常移植物存活率由高到低的顺序是同卵双胞胎＞同胞＞亲属＞无血缘关系者。在肾脏移植中，各HLA基因座位配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。第三节HLA在医学上的意义四、HLA与输血反应的关系.多次接受输血的患者体内可产生抗白细胞和抗血小板HLA的抗体，易发生因白细胞或血小板受到破坏引起的输血反应。因此，对多次接受输血的患者应尽量选择HLA相同的供血者或不含HLA抗体的血液，以免发生此类输血反应。第三节HLA在医学上的意义五、HLA与法医学的关系由于HLA具有高度多态性，无关个体间HLA的基因型和表型完全相同的几率极低，故HLA型别被视为伴随个体终生的特异性遗传标志。法医学可借助鉴定HLA基因或其编码产物，进行个体识别。另外，由于HLA的高度多态性和单元型遗传的特点，使HLA分型成为亲子鉴定的重要手段。本章小结本章小结编码MHS的基因位于同一染色体上，是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（MHC）。其中人类MHC又称为人类白细胞抗原（HLA）复合体。HLA复合体分为HLA-Ⅰ类、HLA-Ⅱ类和HLA-Ⅲ类三类基因区。HLA具有以下功能：参与抗原的处理和呈递、参与免疫应答的调节、参与T细胞的分化过程、诱导同种异体移植排斥反应。0102