脂质运载蛋白2在慢性肾脏病心血管钙化中的研究进展

脂质运载蛋白2在慢性肾脏病心血管钙化中的研究进展【摘要】心血管钙化（cardiovascularcalcification，CVC）是慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）患者常见的心血管并发症，可严重影响患者预后。鉴于目前临床尚缺乏有效的早期预警指标与干预靶点，深入理解CKD⁃CVC的病理机制具有重要临床意义。研究表明，脂质运载蛋白2（lipocalin⁃2，LCN2）与CVC密切相关。该文系统阐述LCN2的生物学特性及其在CKD⁃CVC中的潜在作用，LCN2与CKD⁃CVC的临床相关性及表达特征，以及LCN2参与CKD⁃CVC的相关分子机制，旨在为CKD⁃CVC的防治策略提供理论依据。【关键词】肾功能不全，慢性；血管钙化；心血管疾病；脂质运载蛋白2；生物标志物慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）由多种病因引起，表现为肾脏结构和/或功能损伤，已成为全球公共卫生的重大威胁。心血管钙化（cardiovascularcalcification，CVC）是CKD患者常见的心血管并发症。CVC的核心病理事件是血管平滑肌细胞（vascularsmoothmusclecells，VSMC）向成骨样及软骨样细胞转化，其主要机制涉及炎性反应、细胞转分化及钙磷代谢紊乱等［1］。在CKD患者中，CVC的严重程度可随CKD进展而逐渐加重，并与心血管事件发生风险增加及全因死亡率升高密切相关［2］。此外，长期透析、氧化应激及成纤维细胞生长因子23（fibroblastgrowthfactor⁃23，FGF23）相关内分泌紊乱等因素，可能促进CVC更早发生并加速其进展［3］。改善全球肾脏病预后组织指出，合并血管或瓣膜钙化的CKD3～5期患者心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）风险显著升高［4］。鉴于CKD相关CVC发生率较高，且其与心血管事件密切相关，深入探索CKD⁃CVC的发生机制及相关生物标志物具有重要意义。近年来，脂质运载蛋白2（lipocalin⁃2，LCN2）作为一种参与炎性反应和铁代谢调控的多功能蛋白，其在血管钙化发生与发展中的作用日益受到重视，并显示作为CKD⁃CVC潜在生物标志物的研究价值。本文综述了LCN2的生物学特性，LCN2与CKD⁃CVC的临床相关性及表达特征，以及LCN2参与CKD⁃CVC的分子机制，旨在为CKD⁃CVC的防治策略提供理论依据。一、LCN2的生物学特性及其在CKD⁃CVC中的潜在作用LCN2是一种分子量约为25kDa的多功能蛋白，最初由Borregaard和Cowland［5］于1993年从人中性粒细胞中分离获得，该蛋白亦称为中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白或24p3。现有研究表明，LCN2可能通过多种机制参与CKD⁃CVC的发生、发展过程。LCN2可与中性粒细胞颗粒中的基质金属蛋白酶9（matrixmetalloproteinase⁃9，MMP9）形成复合物，并在多种组织中表达。基础状态下，LCN2主要来源于中性粒细胞，但研究显示肾小管上皮细胞、心肌细胞及肝实质细胞等也可产生LCN2，提示该分子可能广泛参与机体系统性调节过程［6］。LCN2最初被认为是一种参与限制铁依赖性细菌生长的固有免疫蛋白［7］，后续研究发现其可作为急性肾损伤的早期诊断标志物［8］，为其临床转化应用奠定了基础。研究表明，LCN2可能通过激活铁死亡相关通路参与CVD的多种病理过程［9］。近期临床研究显示，CKD患者血浆LCN2水平与CVC主动脉根部钙化积分呈显著正相关，提示LCN2可能在CKD⁃CVC病理生理机制中发挥重要作用［10］。本团队前期研究在高磷诱导VSMC模型中发现，LCN2表达水平显著升高，且重组LCN2处理可加重VSMC钙化，并呈浓度依赖性。在5/6肾切除联合高磷饮食构建的CKD血管钙化大鼠模型，以及腺嘌呤联合高磷饮食诱导的CKD血管钙化小鼠模型中，主动脉LCN2表达水平均显著升高。进一步利用LCN2基因敲除小鼠及VSMC特异性过表达LCN2小鼠进行功能研究，结果显示，敲除LCN2可减轻血管钙化，而过表达LCN2则加剧血管钙化［9］。机制研究表明，LCN2可通过核受体共激活因子4（nuclearreceptorcoactivator4，NCOA4）/铁蛋白重链1（ferritinheavychain1，FTH1）介导的铁蛋白自噬途径促进VSMC铁死亡，从而推动CKD⁃CVC进展［9］。然而，LCN2参与CKD⁃CVC发生、发展的具体致病机制尚未完全阐明。二、LCN2与CKD⁃CVC的临床相关性及表达特征1.CKD相关胸腹主动脉钙化：LCN2与CKD介导的胸腹主动脉钙化密切相关。本团队前期研究发现，LCN2蛋白抑制剂处理或敲低LCN2表达均可显著降低NCOA4蛋白表达水平，恢复FTH1蛋白水平，从而减轻高磷诱导的VSMC铁死亡及钙化［9］。这一铁依赖性机制的发现为CKD相关血管钙化提供了新的研究视角。近年来研究表明，内质网应激（endoplasmicreticulumstress，ERS）也在血管钙化发生、发展中起着关键作用。多种模型研究显示，LCN2与ERS之间存在相互作用［11-12］；尤其在CKD背景下，ERS相关主要转录因子活化转录因子4（activatingtranscriptionfactor4，ATF4）可升高LCN2表达水平［13］。上述研究提示，LCN2可能通过参与ERS过程促进CKD相关血管钙化。多项体内研究也提示，LCN2可能在主动脉钙化中发挥关键作用。Opdebeeck等［14］研究发现，在嘌呤能P2Y2受体缺陷型CKD小鼠模型主动脉组织中，骨/软骨形成标志物Sox⁃9和LCN2的表达水平明显升高，并且与主动脉钙化程度呈显著正相关。本团队前期临床研究显示，伴腹主动脉钙化的CKD患者血清LCN2水平明显高于无钙化CKD患者［9］。此外，血清LCN2水平与腹主动脉钙化评分、主动脉弓钙化体积及血清钙浓度均呈正相关［9］。这些发现提示，LCN2可能作为CKD患者主动脉钙化进展的潜在生物标志物［9］。上述研究为评估CKD相关胸腹主动脉钙化及探索其潜在干预措施提供了依据。然而，不同药物对LCN2表达的调控作用及其与血管钙化的关系存在显著差异。例如，在糖尿病肾病模型中，非奈列酮可通过重塑骨形态发生蛋白⁃2/骨形态发生蛋白⁃7平衡、减少胶原沉积及降低脉搏波传导速度抑制钙化倾向，并在此过程中降低LCN2表达水平［15］。然而，在针对糖尿病肾病患者的临床试验中，DPP⁃4抑制剂吉格列汀虽显著降低了尿液LCN2及血管钙化标志物骨碱性磷酸酶水平，但患者冠状动脉钙化积分在6个月随访期内未见显著改善［16］。这一结果提示，DPP⁃4抑制剂可能通过其抗炎和免疫调节作用影响部分钙化相关生物标志物，但该效应在观察期内尚不足以逆转已形成的结构性钙化。因此，尿液LCN2水平变化可能仅反映药物的部分生物学效应，不能完全代表其对血管钙化进程的实际影响。LCN2与血管钙化之间的复杂关系在糖尿病这一特定病理环境下表现得尤为明显。Wei等［10］的研究显示，合并糖尿病的维持性血液透析（maintenancehemodialysis，MHD）患者的血浆LCN2水平低于未合并糖尿病的MHD患者；在未合并糖尿病的MHD患者中，LCN2水平与主动脉根部钙化体积呈正相关，而在合并糖尿病的患者中，上述相关性未达到统计学意义。这一现象与既往研究中成骨细胞高表达LCN2的发现形成对比［17］。相关研究提示，高糖环境下成骨细胞的分化及功能可能受损［18］，这可能削弱LCN2与传统血管钙化途径的关联。上述疾病背景依赖性表达变异提示，在探索LCN2靶向干预策略时，应充分考虑患者的基础代谢状态及疾病异质性。2.CKD相关冠状动脉钙化（coronaryarterycalcification，CAC）：CAC是多种CVD的重要病理表现［19］。近年来，多种生物标志物被发现与CVD的发生和发展密切相关。其中，LCN2在CVD风险预测中的价值尚存争议［20］。值得注意的是，脂质运载蛋白家族另一成员载脂蛋白D（apolipoproteinD，ApoD）亦与冠状动脉疾病相关［21］。ApoD与LCN2在结构上具有一定相似性，但二者在CAC中的表达模式却呈相反趋势。近期，Zhang等［19］对CAC患者的全血RNA进行测序发现，ApoD在高CAC评分个体中显著下降，该结果与其可能促进钙化的假设相悖。据此推测，LCN2和ApoD可能通过不同的受体途径影响冠状动脉稳态。LCN2可通过结合铁离子加剧氧化应激和炎性反应，促进VSMC的成骨分化；而ApoD可能通过清除氧化脂质，发挥抑制钙化作用［21］。上述研究提示，二者在钙化调控中可能存在拮抗关系，表明脂质运载蛋白家族成员在CAC中的相互作用和临床关联特征可能较为复杂。3.CKD相关瓣膜钙化：瓣膜钙化是CKD患者常见且严重的并发症。Swaminathan等［22］通过构建老年猪CKD模型进行机制解析，发现缺氧微环境可上调钙化主动脉瓣组织中MMP9⁃LCN2复合物表达，且其血清水平与钙化程度呈正相关。该研究提示，缺氧可能通过瓣膜间质细胞介导的LCN2⁃MMP9信号通路诱导病理性细胞外基质重构，从而促进瓣膜钙化进展［22］。鉴于猪心血管系统在解剖和生理方面与人类较为接近，上述结果提示LCN2可能是跨物种钙化调控枢纽。然而，LCN2作为瓣膜钙化生物标志物的转化价值仍需进一步验证。Jover等［23］通过组织学分析发现，主动脉瓣狭窄（aorticstenosis，AS）患者瓣膜钙化区域的LCN2表达水平显著升高，且在钙化进展过程中呈动态变化。近年来，关于LCN2在瓣膜钙化中的作用研究不断深入，针对该分子的干预研究亦逐步展开。一项CKD大鼠模型研究显示，在心肌成纤维细胞中特异性敲低LCN2，可显著抑制炎性反应及纤维化标志物表达［24］。进一步研究发现，LCN2的表达与功能可能具有性别依赖性特征。Jover等［23］发现，男性AS患者瓣膜钙化区域LCN2表达水平显著高于女性患者。这些观察结果提示，LCN2在瓣膜钙化中的调控作用具有一定复杂性。目前，LCN2参与CKD相关瓣膜钙化的分子机制尚未完全阐明，仍需进一步研究以揭示其深层病理机制并探索以LCN2为靶点的治疗策略。4.CKD相关肠系膜动脉钙化：除参与主动脉钙化与CAC进展外，LCN2在CKD相关肠系膜动脉钙化中的作用也逐渐受到关注。Manzano⁃Lista等［25］在一项对照研究中比较了CKD模型MunichWistarFrömter大鼠与年龄匹配的Wistar大鼠，结果显示，CKD模型大鼠中LCN2mRNA表达及肠系膜动脉钙化标志物水平均显著上调。该研究为LCN2参与CKD相关肠系膜动脉钙化提供了初步证据，但其具体作用机制仍需进一步阐明。综上所述，LCN2在CKD⁃CVC的临床管理中展现潜在的生物标志物价值。在临床分型与风险识别方面，血浆LCN2水平与胸腹主动脉及心脏瓣膜钙化严重程度呈正相关［9-10，14，22-23，26］，可能有助于识别高危亚组；然而，这种关联在合并糖尿病的MHD患者中未达到统计学意义［10］，提示其应用可能具有人群特异性。在预后评估方面，LCN2是构建多标志物预后模型的潜在重要候选因素。一项前瞻性研究整合LCN2、FGF23、白细胞介素⁃6、N端脑钠肽前体等标志物，建立了综合风险评分模型。该模型融合炎性反应、铁代谢、纤维化及磷酸盐代谢等多通路指标，有助于对钙化性AS患者死亡及心力衰竭住院风险进行分层［26］。在动态监测与疗效评估方面，血清LCN2水平的连续变化为无创监测疾病进展提供了可能。动物实验进一步表明，部分干预措施在延缓血管钙化的同时伴随LCN2水平下降，提示LCN2可能具有作为疗效评估生物标志物的转化潜力。因此，LCN2不仅可能通过参与多标志物模型提升风险预测能力，其动态特征也支持其作为CKD⁃CVC精准管理中监测与评估潜在的指标。三、LCN2介导CKD⁃CVC的分子机制在CKD患者中，CVC的发病机制涉及多个方面，嘌呤能P2Y2受体相关信号紊乱、铁代谢紊乱及铁死亡、内质网应激、NF⁃κB介导的炎性反应以及VSMC表型转化在其中扮演重要角色［1］（图1）。然而，目前有关LCN2介导CKD⁃CVC的机制研究尚且不足。1.VSMC表型转化：VSMC是脉管系统中主要细胞之一，其向成骨样表型转化在血管钙化过程中发挥关键作用［1］。有研究提出，核因子⁃κB（nuclearfactorkappa⁃B，NF⁃κB）信号通路激活可增加VSMC中成骨标志物表达，从而促进CKD⁃CVC进展［27］。Mondal等［28］发现，高浓度LCN2可诱导高迁移率族蛋白B1释放，高迁移率族蛋白B1与Toll样受体4结合后，可激活下游的NF⁃κB信号级联反应。炎性反应也可能在上述过程中也发挥关键作用。CKD相关持续微炎症状态可上调血管壁促炎因子（如白细胞介素）及成骨转化因子表达水平，进而促进血管钙化［29］。Dizin等［30］在CKD大鼠模型中发现，LCN2通过介导集合管皮质细胞内吞白蛋白，增强NF⁃κB的转录活性，并诱导Snail、α⁃平滑肌肌动蛋白等促纤维化标志物表达。综上所述，LCN2可能通过调控VSMC成骨样表型转化及炎性反应相关通路参与CKD⁃CVC进展，但其具体机制仍需深入探讨。2.铁代谢紊乱：CKD患者常伴有严重铁代谢紊乱，研究表明该异常可能与血管钙化发生、发展相关，其机制可能涉及铁的多价态转换、氧化应激等途径［31］。为探索其具体机制，本课题组通过分子对接与免疫共沉淀实验发现，LCN2与NCOA4之间可能存在直接相互作用。进一步研究表明，LCN2可能正向调控NCOA4表达：敲低LCN2可降低NCOA4蛋白水平，而外源性补充则可升高NCOA4蛋白水平。下调NCOA4可抑制FTH1降解，进而降低细胞内游离铁、活性氧水平及钙化程度；铁死亡抑制剂也可产生类似的抑制钙化效应。在动物实验中，LCN2敲除小鼠呈现NCOA4表达降低、FTH1水平恢复、氧化损伤减轻及血管钙化面积减少，提示LCN2可能通过NCOA4/FTH1轴介导VSMC铁死亡，从而促进CKD小鼠血管钙化［9］。值得注意的是，LCN2对铁死亡的调控作用可能具有疾病背景依赖性。Zheng等［32］报道，在肾脏保护模型中，杨梅醇可通过激活线粒体转录因子A，增强锌指蛋白1与LCN2相互作用，下调LCN2并抑制肾小管上皮细胞铁死亡，进而延缓肾纤维化。相反，Jiang等［33］发现，在子宫内膜癌细胞中，异质核核糖核蛋白A2B1介导的N6⁃甲基腺苷修饰可上调LCN2，从而抑制铁死亡并增强化疗耐药。LCN2这种具有器官或病理类型特异性的“双刃剑”效应，其分子基础可能与不同组织微环境中LCN2所整合的信号网络差异有关。在CKD血管钙化微环境中，高磷刺激可能促使VSMC中的LCN2直接与NCOA4结合，该过程不依赖经典膜受体，而是通过增强铁蛋白自噬诱发铁死亡。而在子宫内膜癌、结直肠癌等肿瘤模型中，LCN2作为关键的铁代谢调控蛋白，能够降低细胞内铁含量，并上调谷胱甘肽过氧化物酶4与溶质载体家族7成员11的表达水平，从而抑制铁死亡［34］。因此，LCN2在信号轴中的定位具有多样性，使其能够在不同病理背景下作为上游驱动因子或下游效应分子发挥作用，故靶向治疗需明确其具体节点。3.ERS：作为重要的细胞应激反应，ERS可能在CKD⁃CVC的病理机制中发挥作用。在CKD血管钙化模型中，硬脂酸经酰基辅酶A合成酶催化生成硬脂酰辅酶A，后者可能通过改变内质网膜脂质组成诱发ERS，进而激活蛋白激酶R样内质网激酶⁃eIF2α⁃ATF4信号轴，最终促进VSMC向成骨样表型转化及钙化进展［35］。另一方面，ElKaroui等［13］研究显示，在蛋白尿诱导的ERS状态下，ATF4表达水平显著升高，并可结合LCN2基因启动子区域的特定位点（−1091～−1070bp），从而促进LCN2转录。基于上述机制，ATF4及其下游靶基因LCN2可能构成ERS背景下的重要调控节点，并参与血管钙化的病理过程；但该推断尚需在复合模型中获得进一步验证。上述ERS相关信号通路为靶向干预提供了理论依据。研究显示，ERS抑制剂4⁃苯基丁酸可抑制ERS相关通路，减轻肾小管细胞凋亡及肾损伤［36］。因此，4⁃苯基丁酸可能具有延缓CKD⁃CVC进展的潜在作用，但仍需相关研究进一步验证。4.FGF23⁃Klotho轴：现有研究表明，在CKD状态下，肾脏分泌的LCN2进入血液循环后可作用于骨组织，并通过激活骨细胞中的环磷酸腺苷⁃蛋白激酶A⁃环磷酸腺苷反应元件结合蛋白信号通路，直接促进FGF23的合成与分泌［37］。这一“肾⁃骨轴”调控机制将肾脏局部损伤与全身FGF23水平升高联系起来。然而，该过程的最终病理效应高度依赖于Klotho的共受体功能。大量研究表明，Klotho是FGF23信号通路发挥生物学活性的必需辅助因子。FGF23不仅可通过Klotho依赖的方式在肾脏促进磷排泄，还可通过相同方式抑制甲状旁腺中甲状旁腺素（parathyroidhormone，PTH）的合成与分泌，从而协同维持钙磷稳态［38］。研究发现，在Klotho基因敲除小鼠中，尽管血清FGF23水平极高，但FGF23无法发挥排泄磷作用；同样，在因Klotho基因点突变而导致相应功能缺失的患者中，尽管血清FGF23水平显著升高，但仍可出现严重的血管及软组织钙化［39］。在Klotho表达不足的背景下，FGF23不仅可能无法发挥降低血磷的生理作用，其对PTH合成与分泌的抑制作用也可能减弱或丧失。因此，在CKD患者Klotho表达不足的背景下，肾脏来源的LCN2所诱导的高水平FGF23难以与Klotho形成有效复合物，致使其促磷排泄及抑制PTH合成与分泌的功能减弱或丧失，从而引发高磷血症，并加剧继发性甲状旁腺功能亢进。LCN2基因缺失可降低CKD模型中的FGF23水平，并改善心血管相关结局，反向支持了该通路在CKD相关心血管病变中的关键作用。基于现有研究证据，推测在CKD进展中，LCN2驱动FGF23异常升高；在Klotho缺乏环境中，升高的FGF23可能难以发挥正常生理功能，并可能通过高磷血症等机制促进心血管钙化。四、结论总之，LCN2是CKD⁃CVC病理发展的关键调节因素，参与调控VSMC表型转化、铁代谢紊乱、ERS等多个关键过程。然而，LCN2参与CKD⁃CVC发生、发展的确切机制尚未完全明确。未来研究应重点阐明LCN2与其他信号通路之间的交互网络，并探索其在多靶点治疗策略中的潜力。目前已有研究报道多种具有抗钙化活性的化合物。其中，GP1化合物（GPZ614741）作为LCN2信号的直接抑制剂，能够有效延缓主动脉瓣钙化进展［23］。本课题组采用小分子抑制剂ZINC0078449进行临床前研究，结果显示，直接抑制LCN2可显著减轻血管钙化［9］。此外，醋甲唑胺在发挥抗钙化作用的同时，亦伴有LCN2表达下降［40］，提示其可能通过间接调控LCN2通路发挥作用。推动以上发现向临床应用转化，可能为延缓CKD⁃CVC进展提供新的干预思路，进而改善该类高风险人群的心血管预后。参考文献[1]ChenS,TangR,LiuB.Currentunderstandingofcardiovascularcalcificationinpatientswithchronickidneydisease[J].IntJMolSci,2024,25(18):10225.DOI:10.3390/ijms251810225.[2]LiY,MaC,ShengY,etal.TRIB3mediatesvascularcalcificationbyfacilitatingself-ubiquitinationanddissociationofSmurf1inchronickidneydisease[J].JClinInvest,2025,135(7):e175972.DOI:10.1172/JCI175972.[3]SiracusaC,CarabettaN,MoranoMB,etal.Understandingvascularcalcificationinchronickidneydisease:pathogenesisandtherapeuticimplications[J].IntJMolSci,2024,25(23):13096.DOI:10.3390/ijms252313096.[4]KettelerM,BlockGA,EvenepoelP,etal.Executivesummaryofthe2017KDIGOchronickidneydisease-mineralandbonedisorder(CKD-MBD)guidelineupdate:what'schangedandwhyitmatters[J].KidneyInt,2017,92(1):26-36.DOI:10.1016/j.kint.2017.04.006.[5]BorregaardN,CowlandJB.Granulesofthehumanneutrophilicpolymorphonuclearleukocyte[J].Blood,1997,89(10):3503-3521.DOI:10.1182/blood.V89.10.3503.[6]EilenbergW,StojkovicS,KaiderA,etal.Neutrophilgelatinaseassociatedlipocalin(NGAL)foridentificationofunstableplaquesinpatientswithasymptomaticcarotidstenosis[J].EurJVascEndovascSurg,2019,57(6):768-777.DOI:10.1016/j.ejvs.2018.12.029.[7]FloTH,SmithKD,SatoS,etal.Lipocalin2mediatesaninnateimmuneresponsetobacterialinfectionbysequestratingiron[J].Nature,2004,432(7019):917-921.DOI:10.1038/nature03104.[8]MishraJ,MaQ,PradaA,etal.Identificationofneutrophilgelatinase-associatedlipocalinasanovelearlyurinarybiomarkerforischemicrenalinjury[J].JAmSocNephrol,2003,14(10):2534-2543.DOI:10.1097/01.asn.0000088027.54400.c6.[9]WangY,ZhangY,GaoM,etal.Lipocalin-2promotesCKDvascularcalcificationbyaggravatingVSMCsferroptosisthroughNCOA4/FTH1-mediatedferritinophagy[J].CellDeathDis,2024,15(11):865.DOI:10.1038/s41419-024-07260-x.[10]WeiK,SongG,XiL,etal.Associationofplasmaneutrophilgelatinase-associatedlipocalinandthoracicaortacalcificationinmaintenancehemodialysispatientswithandwithoutdiabetes[J].BMCNephrol,2022,23(1):156.DOI:10.1186/s12882-022-02773-z.[11]PandaDK,BaiX,SabbaghY,etal.DefectiveinterplaybetweenmTORC1activityandend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