药物设计原理和方法专家讲座

3.3三价基团电子等排体第1页3.3.1脂肪族三价等排体最常见三价电子等排体是-CH=与-N=变换，广泛应用于新药设计中。第2页3.3.1.1胆固醇胆固醇C20和C25被N替换，得化合物（2）是体内胆固醇生物合成强效抑制剂。第3页3.3.1.2抗抑郁药地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普罗替林（5）是三环类抗精神病药，相互之间是三价原子等排变换。第4页3.3.2芳香环等排体在芳环和芳杂环之间变换常包括三价原子或片段等排替换，其中苯环与吡啶环变换更为常见。用吡啶环替换苯环，可增加分子极性和成盐。第5页3.3.2.1H1受体拮抗剂芬苯扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9）均是H1受体拮抗剂。第6页3.3.2.2沙星类抗菌药诺氟沙星和伊诺沙星也是环中-CH=与-N=变换，二者均保持较高抗菌活性。第7页3.3.2.3H2受体拮抗剂第8页3.4四取代原子电子等排体包含：季碳和季硅原子、季铵、季磷、季砷离子等，其中最常见于季碳原子替换季氮离子。肉碱酰基转移酶（CAT）抑制剂有望用于治疗糖尿病。将肉碱（10）羟基用氨基置换得化合物（11），再深入用叔丁基替换三甲铵基得（12），均对CAT有抑制作用。第9页3.5环和非环电子等排体雌激素激动剂雌二醇开环类似物已烯雌酚一样含有雌激素活性。为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜配置，方便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间反式双键是非常主要。第10页3.5环和非环电子等排体雌激素激动剂雌二醇开环类似物已烯雌酚一样含有雌激素活性。为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜配置，方便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间反式双键是非常主要。第11页§2.4前药原理

第12页前药（Prodrug）：是指体外活性较小或无活性，在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用化合物。第13页前药原理（Prodrug）：为了改进药品药剂学、药代动力学或药效学性质，将药品（原药）与某种载体经化学键连接，形成新物质，改变了原药物理化学性质，在克服了原药药学或药代动力学缺点和障碍后，在体内经酶促或非酶化学反应，转变成原药而发挥药效。第14页影响临床应用药剂学性质：化学不稳定性；溶解性不佳；患者难以接收味道或气味；引发刺激性或疼痛。第15页吸收性：难以穿越细胞膜或血脑屏障，不易吸收；首过效应：在进入血液循环前被代谢转化；长期有效性：吸收或消除太快，能以发挥长程治疗作用；毒性：局部刺激或不适当分布引发副作用；较低特异性分布。影响临床应用药代动力学性质：第16页影响临床应用药效学性质：选择性不高所造成副作用。第17页要针对需要克服原药缺点，并确定到达最大效应或最大转运效果物化性质，同时确定前药载体结构及所含有物化性质，在希望靶器官处释放原药。构建前药设计策略：第18页所设计前药应含有：在原药最适宜功效基处键合载体基团。原药与载体连接键应是化学稳定，在体内经酶或非酶。作用释放出原药，为此应明确前药在体内活化机理。前。药应轻易合成和纯化。应该在体内定量地转变成原药，且转变速率应该有足够反应动力学，以保持靶器官有准备作用浓度。前药和裂解掉载体分子应无生物活性。第19页适宜衍生化功效基及衍生化物：醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚；羧基可衍生成酯或酰胺；氨基（包含胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧羰酰胺第20页2.4.1提升生物利用度前药若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入酯键可提升脂溶性，改进了脂/水分配系数，有利肠道吸收，或克服了首过效应。第21页2.4.1.1血管担心素II受体拮抗剂坎特沙坦分子中含有两个酸性基团-羧基和四氮唑基，胃肠道吸收性差。将羧基制成碳酸-羧酸酯前药后，提升了生物利用度，为长期有效降压药。第22页2.4.1.2抗病毒药品阿地弗韦是抗乙肝和HIV病毒药品，它作用步骤是抑制病毒逆转录酶。因为分子中含有游离带有电荷膦酸基不利于吸收，制成双新戊酰氧甲基酯前物后，增加了脂溶性，提升了生物利用度。第23页2.4.1.3角鲨烯合成酶抑制剂BMS-187745是角鲨烯合成酶抑制剂，能抑制胆固醇合成。但因为分子中含有膦酸基和磺酸基，存在多个电荷，口服难以吸收，制成双酯（BMS-188494）增加了在脂相中分配性，提升了生物利用度。第24页2.4.2增加水溶性前药有些酸性、碱性或盐类药品因为水溶性很小，不便制成注射剂使用；有些则会影响吸收。普通可将其制成适当水溶性盐类。第25页2.4.2.1磺胺嘧啶钠：将水溶性差磺胺嘧啶制成钠盐，可增大水溶性，供注射用。第26页2.4.2.2

强力霉素盐酸盐：强力霉素微溶于水，制成水溶性好盐酸盐，供注射用。第27页2.4.2.3甲硝唑磷酸酯钾对于一些水溶性差醇类药品，可制成带有亲水性基团酯后再成盐。甲硝唑为抗原虫药，对螨虫有极好杀灭作用，是药用化装品肤螨灵主要成份，但水溶性差，往往在药中析出，有沙粒感。制成磷酸酯钾盐，水溶性提升。第28页2.4.2.4帕瑞昔布帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib）水溶性非活性前体药品，系非肠道给药选择性COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛。第29页2.4.2.5UR-14048西咪昔布（Cimicoxib）对COX-2选择度为660。抗炎活性优于罗非昔布和赛来昔布，GI耐受性好。当前正处于II期临床。将西咪昔布制备成水溶性磷酸氨基前体药品UR-14048，现处于临床前研究,作为非肠道给药用于治疗急性疼痛。JMedChem,,46(16):3463-3475JMedChem,,47(22):5579-5582第30页2.4.3延长药品作用时间前药药品转运和代谢快，作用时间便短，需要经惯用药，且易造成显著峰谷效应。经过制成适当前药可延长药品作用时间。第31页2.4.3.1吩噻嗪类药品氟奋乃静盐酸盐肌注给药，吸收代谢快，药效只能维持一天，将其酰化成和庚酸酯和癸酸酯，以油性溶剂注射给药后，可从脂质蓄库中迟缓地释放出氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯，透过血脑屏障后水解成原药发挥作用，分别持效2周和4周。第32页2.4.3.2双匹呋酸阿扑吗啡阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，用于治疗帕金森氏病，口服作用时间短，生物有效性也差，但经修饰成双匹呋酸阿扑吗啡，在体内可迟缓分解出原药，延长了作用时间。第33页2.4.3.3多巴胺酰化物多巴胺是β受体和多巴胺受体激动剂，使血管扩张，其缺点是仅能静脉滴注给药，制成N-丙氨酰多巴胺后则可口服，且延长了作用时间，为高血压肾血管扩张剂。第34页假如原药与载体键合过于牢靠，释放原药速率会因太慢而不能产生足够有效浓度；若水解作用过快，又会因稳定性问题而难以制成制剂或贮存。所以，设计酶促前药是一个主要方向。2.4.4利用特异酶降低药品毒副作用在前药设计中，只利用化学水解往往缺乏选择性作用，有较大不足。第35页利用靶细胞特有酶系活化前药，是提升药品选择性主要方法之一。将抗癌药品制成含有酶底物结构前药，在癌细胞特异酶作用下，释放出原药发挥治疗作用。此法也称为前药单疗法（Prodrugmonotherapy）。2.4.4.1前药单疗法第36页2.4.4.1前药单疗法纤溶酶（plasmin）作为一个蛋白酶在癌浸润和转移过程中，参加基质降解活化和肿瘤生长与血管生成等作用。在体内主要以原酶形式存在，而在癌组织中被尿激酶纤溶酶原（plasminogen）活化因子所激活。第37页为了提升抗癌药品如阿霉素和柔红霉素进入癌组织起杀伤作用，将纤溶酶底物三肽经连接基偶连到阿霉素和柔红霉素中，得到对应前药，毒性大为降低。第38页卡西他滨是含有部位选择性前药，经多步反应转变成氟尿嘧啶。口服易吸收，先在肝脏中被酯酶水解成氨基碳酸物(1)，自动脱羧生成5‘-脱氧-5-氟胞嘧啶(2)，再在肝脏和肿瘤细胞中胞嘧啶脱氨酶代谢成5‘-脱氧-5-氟尿嘧啶(3)，最终仅在肿瘤细胞中被尿苷磷酸酶代谢释放出原药。第39页纳曲酮因为酚羟基存在轻易经首过效应而代谢氧化，口服生物利用度仅为1%，经酯化成前药后，其水杨酸酯和邻氨基苯甲酸酯生物利用度显著提升，但苯甲酸酯却未改进，原因是其极易被酯酶水解，而基邻位取代后却增加了对酶促水解稳定性。2.4.5克服首过效应前药第40页不少抗生素有很强苦味，用药剂学矫味方法极难奏效。如氯霉素、红霉素都有苦味，经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则再有苦味。抗疟药奎宁也有苦味，酯化成碳酸乙酯前药后，苦味便消除。2.4.6消除药品不良臭味前药第41页不少碱性药品苦味可成盐而消除或减弱，N-环已氨基磺酸盐类常带甜味，并有愉快感。如氯苯那敏马来酸盐味苦，而其N-环已氨基磺酸盐则几无苦味。第42页2.4.7改进药品在特定靶器官释放前药理想前药应该能转运到预定靶器官，再经酶或非酶作用释放出原药发挥疗效。第43页2.4.7.1柳氮磺吡啶5-氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎有效药品，但不能口服给药，因为易被胃肠道吸收，将其与磺胺吡啶经重氮键偶合可得选择性前药柳氮磺吡啶，口服后在胃和小肠不被吸收，在结肠被子偶氮还原酶分解，释出原药发挥疗效。第44页另外，也能够制成偶氮水杨酸，该前药一样含有能在特定靶器官（结肠）释放出原药特色。第45页2.4.7.2奥美拉唑奥美拉唑是一个抗溃疡前药，它不能直接抑制质子泵，而是因为含有弱酸性，可集中于低pH值泌酸细胞中，且酸性条件下可使奥美拉唑转变成活性化合物。该活性物因带有阳离子不易穿过细胞膜，而滞留在作用部位。另首先，在身体中性部位，前药很稳定，几乎不能转化成活性化合物。第46页评价药品应从药效和毒性两方面来衡量。通惯用药品治疗指数（Therapeuricindex，TI）来表示药效与毒性关系。2.5软药设计（Softdrugdesign）第47页药品毒性包括原因很多，有属于药品本身固有毒性，更多是与它在体内代谢产物相关。T(D)=Ti+T(Di…Dn)+T(Mi…Mn)+T(Ii…In)第48页软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性化学实体，当在体内展现药效并到达治疗目标后，按预料代谢路径和可控代谢速率代谢,转变成无毒、无活性代谢物。第49页软药通常是在局部展现药理作用，若分布或扩散到其它部位时，会快速代谢失活，从而防止出现不良反应和毒性。软药所发生失活过程是单一低能量和高容量酶促反应。第50页整个分子是先导物生物电子等排体，结构极为相同。易代谢部分处于分子非关键部位。易代谢部分能被酶水解，但分子骨架是稳定。易代谢部分代谢是药品失活主要或唯一路径。经过易代谢部分附近立体和电性原因，控制可预测代谢速率。代谢产物无毒，低毒或没有显著生物活性。代谢过程不产生高度反应活性中间体。软药设计基本标准：第51页最惯用酶系是水解酶，其中酯酶因为广泛分布于体内，多被应用为软药设计靶标（造成软药失活酶蛋白）。第52页Inactivemetabolite-basedsoftdrug是一类应用广泛而成功药品。将已知药品或无活性代谢物为先导物，经化学修饰或转变如电子等排体替换，设计新化合物含有活性，但经一步代谢变成无活性物质。

2.5.1基于无活性代谢物软药第53页2.5.1.1皮质激素软药传统甾体抗炎药虽应用广泛，但有各种副作用，尽管局部使用如皮肤、肺部用药，但仍可进入血液循环中，以致引发全身性副作用如抑制肾上腺，抑制骨骼和生长发育等。但皮质激素在体内可发生各种氧化或还原代谢，这为设计软药提供了多点反应依据。第54页设计策略：只在局部展现所需药理作用，而无全身性作用。为此要求软药内在活性、水溶性-脂溶性、组织分布、蛋白结合率和代谢失活速率等有适宜配置。第55页氢化泼尼松等在体内可发生17位羟乙酮基氧化成无活性羧基，它是设计软药良好先导物。将它修饰成氯替泼诺，则成为较少副作用软药，用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼疾患。氯替泼诺吸收入血液循环后，快速代谢成预期无活性代谢物，自尿和胆汁排出。第56页2.5.1.2雌激素软药雌二醇16位含有羧基时，无雌激素活性，但酯化后含有雌激素活性，给药后在体内很快便被酯酶水解失活。第57页2.5.1.3阿片镇痛软药芬太尼及其类似物在体内代谢产物为侧链羧酸化，成为无镇痛活性极性化合物，但将羧基酯化，得到瑞芬太尼是超短时阿片类镇痛药，t1/2为10~21min，比芬太尼短，但活性相当，且不会产生蓄积作用，因而降低了术后镇痛时发生呼吸抑制危险。第58页标准：对于有多个活性代谢物（中间体），假如活性和药动学条件许可话，通常应选取最高氧化态活性代谢物作为软药。因为有活性最高氧代谢物通常只需一步代谢便能生成无活性最终代谢物。

2.5.2基于活性代谢物软药许多药品可发生多步氧化代谢，生成中间体和产物与原药有相同生物活性，往往可从中选择含有活性。第59页丁呋洛尔为非选择性β受体拮抗剂，分子中乙基可氧化代谢成有活性仲醇基、酮基代谢物，最终为无活性羧基代谢物。它们对大鼠心动过速抑制作用ED50和半衰期如表。从表中数据及最高氧化代谢物标准，应选择酮基丁呋洛尔可作为基于活性代谢物软药。RC2H5（丁呋洛尔）CHOHCH3（羟基丁呋洛尔）C=OCH3（酮基丁呋洛尔）ED50169284203T1/2（h）4712第60页软性类似物结构与先导物相类似，但分子中存在易于代谢位点。其理化性质、分子形状和与受体互补性应与先导物相同或相同。

2.5.3软性类似物设计第61页2.5.3.1软性抗心律失常药口服抗心律失常药ACC-9358体内代谢成无活性羧酸化合物。若苯胺基被芳烷醇基置换，得到酯含有类似抗心律失常作用，它们在体内半衰期短（3.5min和7.1min），易被酯酶代谢成无活性羧酸化合物。第62页

2.5.3.2软性二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤和三甲曲沙为抗代谢抗肿瘤药品，可抑制肿瘤细胞生长。将酯键分别代替分子中亚甲氨基和氨基，所得软性类似物依然保持二