：中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南

引言胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasms,pNENs）是一组起源于胰腺神经内分泌细胞的异质性肿瘤，近年来其发病率在全球范围内呈逐渐上升趋势。由于其临床表现复杂多样，生物学行为各异，给临床诊疗工作带来了诸多挑战。为规范我国pNENs的诊断与治疗，提高整体诊疗水平，改善患者预后，相关领域专家在参考国际最新研究进展并结合我国实际情况的基础上，共同制定了本指南，旨在为临床医师提供循证、实用的指导。诊断与分期临床表现与高危因素pNENs的临床表现缺乏特异性，主要取决于肿瘤是否具有功能性以及肿瘤的大小、部位、浸润范围和转移情况。功能性pNENs因分泌不同激素而表现出相应的临床综合征，如胰岛素瘤可导致低血糖发作，胃泌素瘤可引起顽固性消化性溃疡和腹泻（佐林格-埃利森综合征）。无功能性pNENs早期往往无明显症状，当肿瘤生长到一定程度时，可出现腹部不适、腹痛、腹部肿块、黄疸或体重下降等非特异性表现。部分pNENs与遗传综合征相关，如多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）、冯·希佩尔-林道病（VHL）等，对于有此类疾病家族史的人群，应提高警惕，进行定期筛查。影像学检查影像学检查是pNENs定位诊断、评估肿瘤负荷及判断疗效的重要手段。常用的检查方法包括：1.增强CT/MRI：是pNENs诊断和分期的首选影像学方法，能够清晰显示肿瘤的大小、位置、与周围结构的关系以及有无转移。pNENs在增强扫描动脉期通常表现为明显强化，这一特征有助于与胰腺癌相鉴别。2.超声内镜（EUS）：对于直径较小的胰腺肿瘤，尤其是位于胰头和胰体尾部的病变，EUS具有较高的敏感性，可清晰显示肿瘤内部结构，并可在超声引导下进行细针穿刺活检（EUS-FNA）获取组织学标本。3.生长抑素受体显像（SRS）：如68Ga-DOTATATEPET/CT，对于表达生长抑素受体的pNENs具有高度的敏感性和特异性，尤其在检测转移灶和评估肿瘤负荷方面具有独特优势，是功能性和无功能性pNENs重要的影像学评估工具。4.正电子发射断层显像（PET/CT）：除SRS外，18F-FDGPET/CT主要用于评估肿瘤的代谢活性，对于高级别或分化差的pNENs具有一定的诊断价值。实验室检查1.激素水平检测：对于疑似功能性pNENs的患者，应检测相应的激素水平，如胰岛素、C肽、胃泌素、胰高血糖素、血管活性肠肽等，以明确肿瘤类型。2.肿瘤标志物：嗜铬粒蛋白A（CgA）是目前临床上应用最广泛的pNENs肿瘤标志物，其水平升高有助于诊断、疗效评估及病情监测，但需注意其特异性可能受多种因素影响。病理学诊断病理学检查是pNENs确诊的金标准。通过细针穿刺活检或手术切除标本进行组织学检查，明确肿瘤的类型、分级和分期。根据WHO分类标准，pNENs主要分为神经内分泌瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC）。NET根据核分裂象和Ki-67指数进一步分为G1、G2和G3级。NEC则为高级别，预后较差。免疫组化染色通常包括突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白A（CgA）等神经内分泌标志物，有助于明确诊断。分期系统目前国内外广泛采用的pNENs分期系统包括AJCC/UICCTNM分期系统，该系统基于原发肿瘤大小（T）、区域淋巴结转移（N）和远处转移（M）情况对肿瘤进行分期，对于判断预后和指导治疗具有重要意义。治疗原则与策略pNENs的治疗应遵循多学科协作（MDT）的原则，根据肿瘤的分级、分期、功能状态以及患者的整体情况制定个体化的综合治疗方案。治疗手段包括手术治疗、药物治疗、局部治疗等。手术治疗手术切除是局限性pNENs的首选治疗方法，也是唯一可能治愈的手段。1.根治性手术：对于局限性、无远处转移的pNENs，应争取行根治性切除，包括肿瘤局部切除、胰十二指肠切除术、胰体尾切除术等。手术方式的选择取决于肿瘤的大小、位置、数量及与周围血管的关系。2.姑息性手术：对于无法根治切除的晚期pNENs，若出现梗阻性黄疸、消化道梗阻、严重出血或疼痛等并发症，可行姑息性手术以缓解症状，提高患者生活质量。3.转移灶的手术切除：对于肝转移等孤立性转移灶，在原发灶可切除且患者一般情况允许的前提下，可考虑同期或分期切除转移灶，以延长患者生存期。药物治疗药物治疗主要用于不可切除或转移性pNENs的治疗，包括生物治疗、靶向治疗和化疗。1.生物治疗：生长抑素类似物（SSA）如奥曲肽、兰瑞肽是功能性pNENs控制症状的首选药物，也可用于无功能性pNENs的抗增殖治疗，延缓肿瘤进展。2.靶向治疗：对于进展期、不可切除的中低级别（G1/G2）pNENs，靶向药物如舒尼替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）和依维莫司（mTOR抑制剂）已被证实可显著延长患者的无进展生存期，是目前临床上常用的一线靶向治疗药物。3.化学治疗：对于高级别（G3）NET或NEC，化疗是主要的治疗手段，常用的化疗方案包括顺铂联合依托泊苷等。对于中低级别pNENs，化疗通常用于靶向治疗或生物治疗失败后的二线治疗。局部治疗对于无法手术切除的肝转移灶或局部进展的pNENs，可考虑局部治疗，如肝动脉栓塞化疗（TACE）、射频消融（RFA）、冷冻消融等，以控制肿瘤生长，缓解症状。支持治疗支持治疗对于改善pNENs患者的生活质量至关重要，包括营养支持、疼痛管理、并发症处理等。对于功能性pNENs患者，应积极控制激素相关症状，预防严重并发症的发生。随访与监测pNENs患者治疗后需要进行长期随访与监测，以便早期发现肿瘤复发或进展，及时调整治疗方案。随访内容包括临床症状、体格检查、实验室检查（如CgA、相关激素水平）以及影像学检查（如增强CT/MRI、SRS等）。随访频率应根据肿瘤的分级、分期及治疗情况个体化制定，通常建议治疗后前几年每3-6个月随访一次，随后逐渐延长随访间隔。总结与展望pNENs是一类复杂的肿瘤，其诊疗需要多学科团队的紧密协作。随着对其发病机制、分子生物学特