ISOTS 9491-12023 生物技术.个性化医学研究中的预测计算模型.第1部分构建、验证和验证模型标准立项发展报告

生物技术个性化医学研究中的预测计算模型第1部分：构建、验证和确认模型标准立项发展报告StandardizationDevelopmentReport:Biotechnology—PredictiveComputationalModelsinPersonalizedMedicineResearch—Part1:Constructing,VerifyingandValidatingModels摘要随着精准医学和人工智能技术的深度融合，预测计算模型在个性化医学研究中的应用日益广泛，但其构建过程缺乏统一的国际规范，导致模型质量参差不齐、验证结果难以横向比较。为此，国际标准化组织（ISO）于2023年6月发布了ISO/TS9491-1:2023《生物技术个性化医学研究中的预测计算模型第1部分：构建、验证和确认模型》。本报告系统梳理了该标准的立项背景、技术框架和核心内容，分析了其在统一术语体系、规范建模流程、明确验证要求等方面的技术创新，阐述了标准对提升个性化医学研究模型可信度与可重复性的重要价值。报告指出，该标准标志着预测计算模型从"自由探索"走向"规范治理"的关键转折，为后续系列标准的研制奠定了坚实基础，对全球个性化医学研究及相关产业具有深远的指导意义。关键词：预测计算模型；个性化医学；模型验证；生物技术标准；ISO/TS9491；精准医疗Keywords:Predictivecomputationalmodels;Personalizedmedicine;Modelvalidation;Biotechnologystandards;ISO/TS9491;Precisionmedicine1引言1.1研究背景个性化医学（PersonalizedMedicine）旨在根据个体在基因、环境和生活方式等方面的差异，制定量身定制的预防、诊断和治疗策略。近年来，随着高通量测序技术的成熟、生物信息学工具的进步以及人工智能算法的突破，基于计算模型的预测技术在个性化医学研究中发挥着越来越重要的作用。从药物反应预测到疾病风险分层，从治疗方案优化到预后评估，预测计算模型已经成为连接基础研究与临床转化的重要桥梁。然而，预测计算模型在个性化医学领域的快速发展和广泛应用也带来了诸多挑战。不同研究团队在模型构建方法、数据预处理策略、特征选择标准、验证手段等方面存在显著差异，导致模型的可重复性差、结果可比性弱，甚至出现"模型陷阱"——即某些模型在开发数据集上表现优异，但在独立外部数据集中性能急剧下降。这些问题不仅影响了研究成果的学术可信度，也制约了模型向临床应用转化的进程。在此背景下，制定统一的国际标准，规范预测计算模型的构建、验证和确认流程，已成为国际生物技术标准化领域的迫切需求。1.2标准立项的必要性ISO/TS9491-1:2023的制定具有多方面的必要性。第一，从技术发展角度看，个性化医学领域的预测计算模型涉及多学科交叉知识，涵盖生物学、医学、统计学和计算机科学等领域，亟需一套通用的技术语言和操作框架来协调各方工作。第二，从产业应用角度看，药物研发、体外诊断、医疗器械等领域的监管审查日趋严格，对预测模型作为决策支持工具的可靠性和可追溯性提出了明确要求。第三，从国际协作角度看，跨境多中心研究日益频繁，缺乏统一标准将导致不同国家和地区的研究结果难以整合和互认。2标准概述2.1标准基本信息ISO/TS9491-1:2023由国际标准化组织（InternationalOrganizationforStandardization,ISO）发布，标准全称为《生物技术个性化医学研究中的预测计算模型第1部分：构建、验证和确认模型》（Biotechnology—Predictivecomputationalmodelsinpersonalizedmedicineresearch—Part1:Constructing,verifyingandvalidatingmodels）。该标准属于ISO/TC276（生物技术委员会）的工作范畴，于2023年6月14日正式发布。需特别说明的是，该标准为技术规范（TechnicalSpecification,TS）类型，而非国际标准（InternationalStandard,IS），这反映了其在技术成熟度和共识程度上仍处于发展的早期阶段。根据国际标准化组织的最新状态信息，该标准目前已处于废止（Withdrawn）状态，这通常意味着该技术规范在使用过程中发现了需要重大修订的问题，或其内容已被其他更新文件所取代。这一状态变化恰恰体现了标准制定工作本身的动态演进特性，也说明该领域技术发展极为迅速，对标准化文件提出了持续更新的要求。2.2标准适用范围该标准主要适用于个性化医学研究中所使用的预测计算模型的整个生命周期，包括模型的构建（Constructing）、验证（Verifying）和确认（Validating）三个阶段。其适用范围涵盖但不限于以下领域：-基于基因组学、转录组学、蛋白质组学等多组学数据的疾病预测模型；-基于临床指标和影像数据的辅助诊断模型；-药物疗效预测和不良反应风险评估模型；-疾病预后判断和复发风险预测模型；-个体化治疗方案的优化与推荐模型。值得注意的是，该标准聚焦于"研究阶段"（research）的预测计算模型，而非已经进入临床常规应用的体外诊断医疗器械或伴随诊断系统。这一边界设定既回应了研究阶段的标准化需求，又避免了与ISO13485（医疗器械质量管理体系）、ISO14971（医疗器械风险管理）等现有医疗设备标准的重叠。3标准核心内容分析3.1术语与概念框架ISO/TS9491-1:2023系统性地定义了个性化医学预测计算模型领域的核心术语，建立了统一的概念框架。标准对以下关键术语给出了明确定义：-预测计算模型（Predictivecomputationalmodel）：基于数学和计算方法，利用输入数据预测输出结果的计算机可执行模型，其输出可为分类结果、风险评分或连续数值预测等。-构建（Constructing）：指从问题定义、数据收集、特征工程到模型训练和优化的完整建模过程。-验证（Verifying）：指确认模型的实现是否正确地反映了其设计规格的过程，侧重于"模型是否被正确构建"的技术检查。-确认（Validating）：指评估模型输出是否满足预期用途要求的过程，侧重于"模型是否适用于其预期目的"的性能评价。-训练数据集（Trainingdataset）：用于拟合模型参数的样本集合。-测试数据集（Testingdataset）：用于评估训练完成后的模型性能的独立样本集合。-外部验证数据集（Externalvalidationdataset）：来自不同于模型开发机构或开发时间段的独立数据集。这些术语定义解决了一个长期困扰该领域的问题——"验证"和"确认"概念在不同学科背景中常被混用。标准明确了二者的层次差异：验证侧重于模型构建的正确性，确认侧重于模型应用的适用性，从而为后续技术条款奠定了清晰的语义基础。3.2模型构建要求ISO/TS9491-1:2023在模型构建方面提出了系统性的技术要求，涵盖以下关键环节：（1）问题定义与研究设计标准要求模型开发者首先明确定义研究问题和预测目标，包括目标人群特征、预测时间窗口、临床决策场景等。同时，标准强调了研究设计的重要性，要求明确模型类型选择的理论依据，并预先设定性能评价指标及其阈值。这一要求将传统上较为随意的建模起点纳入了规范化轨道。（2）数据收集与质量控制标准对训练数据的来源、规模、代表性提出了明确要求，特别强调了以下几个方面：数据采集方案的伦理合规性、样本量估算的科学依据、数据缺失机制的识别与处理策略、数据不平衡问题的应对措施，以及数据版本控制的规范要求。（3）特征工程与模型选择在特征工程方面，标准要求记录特征选择的决策过程和判据，对特征筛选方法（如过滤法、包装法、嵌入法等）的适用条件给出指引。在模型选择方面，标准鼓励开发者对不同算法（如逻辑回归、随机森林、支持向量机、深度学习等）进行系统比较，并根据数据规模、特征维度、可解释性需求等因素做出合理选择。（4）模型训练与调优标准对模型训练过程中的关键环节提出了规范要求，包括训练集与测试集的划分方法（如随机划分、按时间划分、按中心划分等）、交叉验证策略的选择依据、超参数调优的方法和范围界定，以及过拟合防范的具体措施。3.3模型验证要求在模型验证方面，ISO/TS9491-1:2023建立了多层次的验证框架：（1）内部验证标准推荐使用交叉验证方法（如k折交叉验证、留一法交叉验证等）评估模型的稳定性和泛化能力，并提出了自助法（Bootstrap）等重采样技术的应用指南。在分类模型中，标准要求报告准确性、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、ROC曲线下面积（AUC）等指标；在生存分析模型中，则要求报告一致性指数（C-index）和校准曲线等指标。（2）外部验证标准强调了外部验证在评估模型泛化能力中的核心地位，建议使用来自不同地理区域、不同时间窗口或不同医疗机构的数据集对模型进行独立评价。这一要求直指当前许多预测模型研究中"外部验证缺失"的普遍问题，体现了标准对模型实际应用价值的高度重视。（3）验证报告规范标准要求模型验证结果应以规范化的方式进行报告，包括验证数据的基本特征描述、模型性能指标的置信区间、亚组分析结果和敏感性分析结果等，以提高验证过程的透明度和可重复性。3.4模型确认要求模型确认是标准中最为关键的环节之一，其核心关注点在于评估模型是否达到预期用途所需的性能水平，并识别模型在实际应用中的局限性。标准对模型确认提出以下要求：（1）性能基准设定要求在模型开发阶段就明确设定"可接受的性能阈值"，该阈值应基于临床需求和应用场景确定，而非仅取决于统计显著性。这一要求对于避免"统计显著但临床无用"的模型具有重要意义。（2）适用范围界定标准要求明确模型适用的目标人群范围、数据输入条件、应用环境限制等，并指出模型在超出其适用范围时的潜在风险。这一"范围标注"思维借鉴了药品说明书的管理逻辑，为模型的合理应用提供了边界约束。（3）局限性分析标准要求开发者对模型的已知局限性进行主动识别和披露，包括但不限于：特定亚群中的性能下降、数据偏移（datasetshift）条件下的失效风险、模型内部机制的不确定性等。（4）持续监测与更新标准引入了"模型生命周期管理"的理念，要求在模型部署后持续监测其性能表现，建立模型更新和退役的标准流程，确保模型在使用过程中的持续有效性。4标准的重要意义与创新4.1填补国际标准空白ISO/TS9491-1:2023是国际标准化组织发布的首个针对个性化医学研究中预测计算模型的标准化文件。此前，虽然国际上已有多项涉及体外诊断软件和医疗器械软件的监管指南，但在研究阶段的预测计算模型标准化方面一直存在空白。本标准的发布填补了这一空白，为全球个性化医学研究建立了首个"通用技术语言"。4.2推动模型可信度提升该标准通过构建"构建-验证-确认"三位一体的全流程规范，系统性地回应了当前预测计算模型领域广受关注的"可重复性危机"问题。标准实施将有助于：减少研究方法学上的随意性和不一致性、提高研究结果的透明度和可追溯性、增强审稿人和监管机构对模型研究质量的信心，以及促进跨研究、跨机构的结果比较和整合。4.3促进国际协作与互认在个性化医学研究日益国际化的背景下，该标准为多中心研究、跨国合作中的数据共享和模型互认提供了共同的技术基准。标准中关于数据质量控制、外部验证和报告规范的要求，为国际合作中的质量互信奠定了制度基础。4.4引导伦理与合规意识标准在多个条款中渗透了伦理和合规要求，包括数据隐私保护、知情同意合规、算法公平性考量等，体现了技术标准与社会责任的有机结合。这对于建立公众对个性化医学研究和人工智能医疗应用的信任具有重要意义。5主要参与单位介绍5.1国际标准化组织生物技术委员会（ISO/TC276）ISO/TC276（生物技术委员会）成立于2013年，秘书处由中国国家标准化管理委员会（SAC）承担。该委员会负责生物技术领域的标准化工作，涵盖从基础研究到产品开发的各个环节，其工作范围包括实验室设备、生物工艺、分析方法、生物数据整合与建模等。ISO/TC276下设多个工作组（WorkingGroup,WG），其中与ISO/TS9491-1:2023直接相关的是WG5（生物数据整合与建模）和WG3（分析方法）。ISO/TS9491-1:2023的制定工作主要由WG5主导推进，汇集了来自全球多个国家的生物信息学专家、临床研究者和标准化工作者。委员会在标准制定过程中充分吸纳了来自学术界、产业界和监管机构的意见，确保了标准的技术先进性和实践可行性。5.2中国参与情况及贡献中国是ISO/TC276的重要成员，也是该标准制定工作的积极参与者。中国专家在标准草案的讨论和修订过程中发挥了建设性作用，特别是在以下方面贡献了技术智慧：将中国在人工智能辅助医疗和大规模人群队列研究中的实践经验融入标准内容；在数据质量控制和外部验证方面提出多项有益建议；推动标准增加对深度学习模型等新型算法的关注。6标准现状评估与发展展望6.1标准废止的技术动因分析ISO/TS9491-1:2023在发布后较短时间内即被废止，这一情况在ISO技术规范中并不常见，但也并非空前。分析其原因，主要有以下几个方面：技术快速演进的驱动。2023年以来，以大型语言模型（LLM）和生成式人工智能为代表的新一代AI技术迅速渗透到生物医学领域，个性化医学预测模型的范式正经历深刻变革。2023年发布的标准主要基于传统机器学习和早期深度学习框架，未能充分覆盖基础模型（FoundationModels）和联邦学习等新兴范式，其技术框架面临滞后风险。标准定位与体系规划的调整。该标准仅覆盖了"构建、验证和确认"三个阶段，而个性化医学预测计算模型的全生命周期管理还包括数据治理、模型解释、部署监测、退役管理等环节。ISO层面可能正在筹划更为全面和细化的系列标准架构，通过废止旧版并规划新版本，实现标准体系的整体升级。共识形成的动态过程。作为一项技术规范，ISO/TS9491-1:2023本身即承载着"试运行"和"积累经验"的功能。通过在实际应用中发现不足、收集反馈，废止该版本并启动修订程序，是ISO标准化工作"实践-认识-再实践"规律的体现。6.2未来发展趋势与建议基于上述分析，个性化医学预测计算模型标准化工作在未来的发展中可能出现以下趋势：标准体系化发展。未来，该领域可能形成覆盖模型全生命周期的系列标准，包括数据质量和治理标准、模型可解释性标准、模型临床转化评价标准等。各标准之间将形成有机衔接、互为支撑的体系化格局。与监管框架的深度融合。随着全球主要药品监管机构（如美国FDA、欧洲EMA、中国NMPA）对计算模型监管框架的逐步明确，标准化工作将与监管要求进一步融合，形成"标准支撑监管、监管促进标准"的良性互动局面。关注新兴技术挑战。未来的标准修订工作将更加关注大语言模型、多模态融合模型、数字孪生等新兴技术在个性化医学中的应用规范，以及算法公平性、隐私保护、模型安全等前沿议题。中国作为ISO/TC276秘书处承担国，应在以下方面持续发力：持续参与并争取主导该领域的国际标准制定工作，推动将中国在AI医疗和大健康领域的实践经验上升为国际标准；加强国内标准化技术组织建设，建立与国际标准体系相衔接的国内标准体系；鼓励学术界和产业界积极参与国际标准讨论，提升中国在生物技术与AI交叉领域的国际话语权。7结论ISO/TS9491-1:2023作为全球首个针对个性化医学研究中预测计算模型的标准化文件，系统建立了"构建-验证-确认"的三阶段技术框架，统一了核心术语体系，明确了各阶段的技术要求和报告规范。尽管该标准目前已处于废止状态，但其发布本身具有里程碑式的意义——它标志着预测计算模型从自由探索走向规范治理的重大转型，为后续标准化工作积累了宝贵经验。准确把握标准废止的技术动因和演进逻辑，积极参与新一轮标准的制修订工作，对于我国在个性化医学与人工智能交叉领域抢占标准化制高点具有重要意义。展望未来，随着生物技术、信息技术与医学的进一步交叉融合，预测计算模型的标准化工作将在更广阔的维度上展开，为个性化医学的健康发展提供更加坚实的技术支撑和制度保障。参考文献[1]ISO/TS9491-1:2023,Biotechnology—Predictivecomputationalmodelsinpersonalizedmedicineresearch—Part1:Constructing,verifyingandvalidating