ISOTS 233572023 基因组学信息学.下一代测序的临床基因组学数据共享规范标准立项发展报告

基因组学信息学下一代测序的临床基因组学数据共享规范标准立项发展报告StandardizationDevelopmentReport:GenomicsInformatics—ClinicalGenomicsDataSharingSpecificationforNext-GenerationSequencing摘要随着下一代测序（Next-GenerationSequencing,NGS）技术在临床诊断、精准医疗和公共卫生领域的广泛应用，临床基因组学数据呈指数级增长，数据共享已成为推动医学研究和提升临床诊疗水平的关键环节。然而，临床基因组学数据涉及高度敏感的个人遗传信息，其共享面临数据格式不统一、隐私保护机制缺失、跨机构互操作性不足等突出挑战。在此背景下，国际标准化组织（ISO）于2023年7月3日正式发布ISO/TS23357:2023《基因组学信息学——下一代测序的临床基因组学数据共享规范》。该标准作为ISO在基因组学信息学领域的重要技术规范，系统规定了NGS临床数据的共享范围、数据格式、质量控制、隐私保护及安全传输等核心要求，为全球临床基因组学数据的规范化共享提供了统一的技术框架。本报告系统梳理了该标准的立项背景、研制历程、核心技术内容及其行业应用价值，并就该标准对全球精准医疗产业生态和我国相关标准化工作的深远影响进行了深入分析。报告认为，ISO/TS23357:2023的发布标志着临床基因组学数据共享从离散化、区域化实践迈向标准化、国际化协作的新阶段，对我国完善医学基因组学标准体系具有重要的参考价值和示范意义。关键词：基因组学信息学；下一代测序；临床数据共享；国际标准化；隐私保护；互操作性Keywords:Genomicsinformatics;Next-generationsequencing;Clinicaldatasharing;Internationalstandardization;Privacyprotection;Interoperability一、引言1.1研究背景21世纪以来，以人类基因组计划为起点，基因组学技术经历了从基础研究向临床应用的历史性跨越。特别是2010年以后，下一代测序技术以高通量、低成本、高精度的显著优势，迅速取代传统Sanger测序，成为临床遗传病诊断、肿瘤基因检测、产前筛查、药物基因组学等领域的核心技术手段。根据GrandViewResearch的市场分析报告，2022年全球NGS市场规模约为130亿美元，预计2023年至2030年将以19.3%的年复合增长率持续扩张，其临床应用的广度与深度均在快速提升。然而，NGS技术的临床规模化应用在带来精准诊疗机遇的同时，也催生了一个严峻的治理课题——临床基因组学数据的共享问题。一方面，单个患者的基因组数据只有在与大规模人群数据、公共数据库进行比对分析时，才能充分实现其诊断价值和科研潜力；另一方面，临床基因组数据包含个体完整的遗传信息，具有永久性、可识别性和高度敏感性，一旦泄露可能对个人、家庭成员乃至特定族群造成难以逆转的伦理和法律后果。如何在促进数据共享与保障数据安全之间取得平衡，成为全球生命科学和医学界面临的共同挑战。更为紧迫的是，不同医疗机构、不同测序平台、不同分析流程所产生的基因组学数据在格式规范、质量指标、注释标准等方面存在显著差异，这导致跨机构、跨地域的数据交换与整合极为困难。据相关调查显示，超过70%的临床基因组学从业者认为数据互操作性问题已成为阻碍多中心研究和临床协作的主要瓶颈之一。1.2标准化需求的提出在上述背景下，国际社会对制定统一的临床基因组学数据共享规范形成了广泛共识。2018年前后，国际标准化组织ISO/TC215（健康信息学技术委员会）陆续收到来自多个成员国（尤其是美国、英国、日本、韩国和中国）的提案，呼吁就NGS临床数据的共享制定专门的技术规范。这些提案指出，尽管ISO已发布多项健康信息学标准，但在基因组学这一垂直领域仍存在明显的标准空白——已有的通用健康信息交换标准（如HL7FHIR）无法充分适配基因组数据的特殊性和复杂性。ISO/TC215经充分论证后，于2019年正式批准设立新工作项目（NewWorkItemProposal,NWIP），由韩国与加拿大联合牵头，联合美国、英国、德国、中国、日本、澳大利亚等十余个成员体的专家，共同研制该项标准。历经四年的多轮草案讨论、意见征集和技术修订，该标准最终于2023年7月3日正式发布，标准编号为ISO/TS23357:2023，标准全称为《基因组学信息学——下一代测序的临床基因组学数据共享规范》。1.3标准基本信息|项目|内容||------|------||标准编号|ISO/TS23357:2023||标准名称|基因组学信息学——下一代测序的临床基因组学数据共享规范||英文名称|Genomicsinformatics—Clinicalgenomicsdatasharingspecificationfornext-generationsequencing||标准状态|现行||发布机构|国际标准化组织（ISO）||技术委员会|ISO/TC215健康信息学||分类号|信息技术在医药卫生技术中的应用||发布日期|2023年7月3日||发布年份|2023年||国别|国际组织||语言|英语||ICS分类号|35.240.80|二、标准研制背景与需求分析2.1临床基因组学数据共享的技术挑战临床基因组学数据共享所面临的技术挑战是多维度、系统性的。首先，在数据层面，NGS产生的原始数据（FASTQ格式）、比对数据（BAM/CRAM格式）、变异数据（VCF格式）及注释数据（ANNOVAR、VEP等输出格式）分属不同技术层级，各层级的国际通用格式虽已基本确立，但具体的字段定义、元数据描述和质量控制参数在不同平台和机构之间存在较大差异。例如，仅就VCF格式中各样本的基因型质量值（GQ）、测序深度（DP）、等位基因频率（AF）等核心参数的阈值设定和缺失值处理方式，不同实验室的经验做法便不尽相同，这为数据合并分析带来了实质性的技术障碍。其次，在语义层面，临床基因组学涉及大量专业术语和概念，包括遗传变异命名（遵循HGVS命名规则）、基因-疾病关联注释、致病性分级标准（遵循ACMG/AMP指南）等，这些术语体系本身在不断演进，加之不同数据库（ClinVar、OMIM、HGMD等）对变异的注释标准和分类口径并不完全一致，使得跨数据库的语义互操作十分困难。2.2政策法规环境在法规政策层面，临床基因组学数据共享面临着复杂的合规要求。欧盟《通用数据保护条例》（GDPR）将遗传数据明确列为特殊类别个人数据，要求处理此类数据须获得数据主体的明确同意，并规定了严格的数据跨境传输限制。美国《健康保险携带和责任法案》（HIPAA）和美国《反基因歧视法》（GINA）分别从数据隐私保护和反歧视角度对基因信息的处理施加了严格约束。中国于2021年相继颁布实施《中华人民共和国数据安全法》和《中华人民共和国个人信息保护法》，其中人类遗传资源数据被纳入重要数据范畴予以重点保护。这些法律法规在保障个人权益的同时，也对跨机构、跨境的临床基因组学数据共享提出了合规性挑战。因此，在技术规范和合规框架之间找到一个兼顾数据价值释放与安全保护的"最大公约数"，成为标准研制过程中需要审慎处理的平衡问题。三、标准主要内容3.1标准范围与定位ISO/TS23357:2023属于技术规范（TechnicalSpecification,TS）类文件。相对于国际标准（IS），技术规范发布周期相对更短、技术内容更新更为灵活，适用于技术尚在快速演进、尚不宜作为正式国际标准加以固化的领域。选择以TS形式发布，体现了ISO对基因组学技术发展动态性的充分考量——既希望为标准使用者提供权威的技术指引，又为避免过早固化技术细节而制约后续创新留有空间。在标准范围上，该技术规范聚焦于NGS技术在临床应用场景中所产生的数据共享活动，涵盖但不限于以下内容：-临床NGS检测数据的共享范围界定和适用场景分类；-可共享的临床基因组数据类型及各类型对应的数据格式与元数据要求；-数据共享的质量控制要求，涵盖测序质量参数、变异检出质控标准等；-数据共享中的隐私保护、知情同意和信息安全管理要求；-数据共享的技术架构与传输协议建议；-数据接收方的数据使用和管理要求。该标准适用于医疗机构、第三方医学检验所、科研机构、公共卫生机构以及相关软件和系统开发企业等各类参与临床基因组学数据共享活动的组织。3.2核心术语与概念框架标准中明确定义了若干关键术语，建立了一套清晰的概念框架，为本领域的技术交流和标准实施提供了统一的语义基础。主要包括：-临床基因组学数据（Clinicalgenomicsdata）：通过NGS技术产生的、用于临床诊断、治疗指导或健康风险评估的人类基因组相关数据及其关联的临床表型信息；-数据贡献者（Datacontributor）：合法持有临床基因组学数据并参与数据共享活动的机构或个人；-数据使用者（Datauser）：经合法授权获取和使用共享的临床基因组学数据的机构或个人；-去标识化（De-identification）：通过移除或修改可直接识别个人身份的信息，使数据无法直接关联到特定数据主体的过程；-互操作性（Interoperability）：不同系统或组织之间交换和使用信息的能力，包括技术互操作、语义互操作和组织互操作等层面。3.3数据共享框架与分类体系ISO/TS23357:2023提出了一个层级化的数据共享框架，将临床基因组学数据划分为不同的共享层级和类别，以便在不同共享场景下实施差异化管理：按数据层级划分：1.原始测序数据（如FASTQ文件），包含最完整的序列信息，数据体量最大，共享要求最为严格；2.比对后数据（如BAM/CRAM文件），包含序列比对结果，可支持变异重新分析和可视化验证；3.变异数据（如VCF文件），已进行变异检出和初步注释，是临床解读的核心数据层级；4.解读报告数据，包含临床解读结论、致病性评级和治疗建议等，直接涉及临床决策，具有最高的敏感性和临床相关性。按共享模式划分：-开放共享（Openaccess）：适用于经过充分去标识化处理、再识别风险极低的数据集；-受控共享（Controlledaccess）：适用于含有部分可识别信息或具有潜在敏感性的数据，须经数据访问委员会（DAC）审批后方可使用；-协作共享（Collaborativeaccess）：适用于按照特定研究协作协议进行的点对点或有限范围内的数据交换。3.4数据格式与互操作性技术要求针对当前临床基因组学数据格式多样、缺乏统一标准的突出问题，ISO/TS23357:2023在技术内容上作出了系统而具体的规定：在数据格式方面，标准推荐使用业界公认的国际通用格式作为数据共享的基础格式，包括：测序原始数据采用FASTQ格式，比对数据采用BAM或CRAM格式，变异数据采用VCF格式，并建议在共享时同步提供完整的元数据信息。标准详细规定了各类数据文件的元数据最小集合，包括：样本来源信息、测序平台和试剂版本、参考基因组版本和比对参数、变异检出流程和软件版本、质量控制指标（包括测序深度、覆盖度均匀性、碱基质量值分布等）以及数据生产日期和版本说明等。在互操作性方面，标准强调了语义互操作的重要性，建议数据贡献者在共享数据时使用HGVS命名规则描述遗传变异，参照ACMG/AMP指南进行变异致病性分类，并在条件允许的情况下，将变异注释结果与ClinVar、dbSNP等公共知识库进行交叉引用，以增强数据的可解释性和跨系统可比性。3.5质量控制与数据安全要求质量控制是临床基因组学数据共享标准的核心关切。ISO/TS23357:2023在质量控制方面作出了较为全面的规定：标准要求数据贡献者须在共享数据时同步提供质量指标摘要，涵盖测序质量得分分布、目标区域平均测序深度、覆盖度≥20×的区域比例、比对率、重复率、碱基质量值等核心参数。对于变异数据，标准要求标注变异检出所使用的生物信息学流程版本、各变异位点的基因型质量值、测序深度及支持变异检出的读数数量等信息，以便数据使用者评估变异检出的置信度。在隐私保护与数据安全方面，标准首先强调知情同意的基础性地位——用于共享的临床基因组学数据须在采集时取得数据主体的知情同意，且同意书应明确涵盖数据共享的目的、范围、使用期限和潜在风险等信息。标准要求在共享前对数据进行去标识化处理，去除姓名、身份证号、病历号等直接标识符，并针对去标识化后数据的再识别风险进行评估，必要时采用泛化、扰动等技术手段降低风险。在数据安全层面，标准要求数据传输过程采用加密通道（如TLS1.2及以上版本或等效安全协议），数据存储采用访问控制、加密存储等多层次安全防护措施，同时建立数据共享的全过程审计日志，记录数据的访问、复制、修改和删除等操作行为，以确保数据使用过程的可追溯性。四、主要参与单位介绍4.1国际标准化组织ISO/TC215本标准的制定工作由国际标准化组织ISO/TC215"健康信息学"技术委员会负责组织管理。ISO/TC215成立于1998年，是ISO在健康信息学领域最核心的技术委员会，其工作范围涵盖健康信息学标准化体系的规划、开发和维护，具体涉及电子健康记录、健康信息交换、医学影像信息学、基因组学信息学、个人健康设备通信、健康信息安全等多个关键方向，在协调各成员国健康信息技术标准方面发挥着不可替代的核心作用。截至2023年底，ISO/TC215已发布国际标准和技术规范200余项，在研项目数十项，其成果被全球各成员国广泛采纳和应用，深刻影响了各国健康信息化建设的标准化进程。4.2韩国与社会贡献ISO/TS23357:2023标准的研制由韩国作为项目联合牵头方之一，承担了重要的实质性工作。韩国标准协会（KSA）作为韩国在ISO/TC215的代表机构，充分发挥本国在基因组学研究和生物信息学领域的优势积累，为标准的起草和推进提供了有力的技术支持。韩国首尔大学医院、三星医学中心等机构在临床基因组学数据管理和共享方面积累了丰富的一手经验，为本标准技术内容的制定提供了大量实践案例和数据支撑。韩国在推进该标准研制过程中特别强调了一个重要理念：应当建立一套既能够促进全球科研协作和数据价值释放，又能够切实保护数据主体权益的平衡型标准框架。这一理念得到了ISO/TC215内部多数成员国专家的认同，并最终体现在该技术规范的整体结构和技术设计中。4.3中国参与情况中国是该标准研制工作的积极参与方。中国国家标准化管理委员会（SAC）组织国内相关专家全程跟踪和参与了本标准各阶段的草案讨论和技术评议工作。中国的参与有力增强了该标准对亚洲人群基因组特征的适配性和相关性，对于促进标准的公平性和全球适用性发挥了建设性作用。中国专家的参与不仅为标准的制定贡献了中国经验和中国数据，也为未来我国在基因组学信息学领域的标准化工作积累了宝贵的国际合作经验。五、标准实施的意义与影响分析5.1对全球精准医疗产业的推动ISO/TS23357:2023的发布和实施对全球精准医疗产业的发展具有深远而积极的推动作用。首先，该标准为不同国家、不同机构之间的临床基因组学数据交换提供了统一的技术"语法"，有望显著降低多中心研究和国际合作中的数据整合成本，加速疾病致病机制研究和药物靶点发现。其次，该标准通过明确的质量控制规范和互操作性要求，有助于提高临床基因组学数据的整体质量水平，降低因数据质量问题导致的临床误判风险，进而提升精准医疗的可靠性和可信度。第三，通过规范化的隐私保护框架，该标准为数据共享建立了社会信任基础，有助于消除患者对基因数据被滥用的疑虑，提升数据共享的公众接受度。5.2对相关产业界的指导价值对于基因测序仪和试剂耗材制造商而言，该标准提供了明确的数据产出和格式规范，有助于其产品设计与国际标准保持衔接，提升产品的国际市场竞争力。对于临床基因组学数据分析软件开发企业，该标准定义了数据共享所需的技术接口和质量参数，为软件功能设计和产品开发提供了参考框架。对于医疗机构和医学检验所，该标准为其实施临床基因组学数据管理提供了操作规程和质控指南，有助于提升数据管理的规范化和标准化水平。5.3对我国标准化工作的启示六、结论与展望ISO/TS23357:2023作为国际标准化组织