CN119390572A 二氯乙酸偶联二苯乙烷类化合物、其制备方法和应用 （上海华理生物医药股份有限公司）

202111665548.42021.12.31二氯乙酸偶联二苯乙烷类化合物及其制备方法4选自但不23要求1所述的二氯乙酸偶联二苯乙烷类化合物和药学上可45种含二氯乙酸结构的PDK抑制剂，如：VER_246608、2_Chloro_N_(2_methylphenyl)[0005]本发明要解决的技术问题提供一种新的具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法提高抗肿瘤活性和降低毒副作用。前期的研究尝试6[0017]另一方面，本发明还提供了一种上述二氯乙酸偶联二苯7[0024]上述制备方法中，R1、R2和R3均不为一OH时，省略用苄氯保护的步骤，直接与发生wittig反应。8备为相应的氨基酸甲酯盐酸盐(n＝与相应的二苯乙烷类化合物缩9腺癌细胞或者肝癌细胞中的一种或者几种产生的肿瘤或者赘[0035]可选的，所述的二氯乙酸偶联二苯乙烷类化合物在细胞培养基中的浓度范围是简称为Erianin，CAS号为95041_90_0，化学式C18H22O5。毛兰素提取自兰科植物石斛[0040]本发明提供的治疗肿瘤药物中含有有效剂量的二氯乙酸偶联二苯乙烷类化合物[0041]本发明中LD是lethaldose的英文缩写，指能使生物体死亡的物质所需的最少剂任何个别情况中的合适的有效剂量可以由本领域普通技术人员使用常规的试验确定。因物质可以施用于个体而不引起不希望的生物学效应或不以有害的方式与包含该物质的组出这一状态，但报告有这些状态的一种或多种生理学症状的患者身上实有效量治疗肿瘤时通常至少约80毫克/千克体重，而且在大多数情况下不超过100毫克/千[0050]本发明将能量靶向PDK(磷脂酰肌醇依赖性激酶)抑制剂的代表药物二氯乙酸钠，与具有VEGFR2靶向的二苯乙烷类化合物进行拼合。本发明的乙氧基二苯乙烷类化合物中，[0052]本发明公开了一种结构如通式(I)所示的二氯乙酸偶联二苯乙烷类化合物及其制13CNMR(101MHz,CDCl3)δ162.68,153.15,149.04,138.93,137.10,136.35,134.54,127.77,121.99,112.72,105.53,77.33,64.09,60.92,56.19,56.12,38.213CNMR(101MHz,CDCl3)δ165.17,153.21,153.19,150.72,150.72,150.67,150.66,141.99,141.97,141.94,141.92,136.80,136.75,136.71,136.31,135.64,37.62,37.61,37.59,37.55,37.02,36.99153.10,150.70,150.68,150.64,150.62,136.71,136.38,136.36,134.59,134.56,134.53,56.12,38.09,38.06,38.04,37.66,37.63,37.6153.11,153.09,150.70,150.68,150.64,150.62,136.76,136.71,136.66,136.37,134.56,38.07,38.06,38.03,3713CNMR(101MHz,CDCl3)δ163.83,149.75,149.73,149.69,149.54,149.51,147.86,147.84,141.50,141.43,135.16,134.64,134.58,123.24,123.22,123.20,123.18,121.50,121.48,CNMR(101MHz,CDCl3)δ163.86,159.73,159.68,159.66,149.67,149.65,143.39,143.37,143.36,143.35,143.34,141.97134.64,134.62,134.58,129.43,129.40,129.36,129.35,129.34,123.66,123.58,120.48,120.47,120.39,115.09,115.06,115.04,115.02,114.98,114.46,114.34,113.97,113.83,112.53,112.49,112.48,112.4CNMR(101MHz,CDCl3)δ163.86,158.96,123.60,123.58,120.07,120.04,119.98,113.87,112.53,112.48,112.46,112.42,63.17,56.00,55.32,37.46,37.44,3[0091]实施例10.2甲氧基5(3,4,5三甲氧基苯乙基)苯基3(2,2二氯乙酰胺)乙酸[0093]将甘氨酸甲酯盐酸盐3g(23.89mmol)，加入干燥二氯甲烷80mL与三乙胺8.3mL3ml干燥二氯甲烷，加入368mg(0.967mmol)HATU，冰盐浴搅拌10min后加入0.199mLCNMR127.33,122.55,112.40,105.43,66.00,60.93,56.10,56.06,41.8[0095]实施例11.2甲氧基5(3,4,5三甲氧基苯乙基)苯基3(2,2二氯乙酰胺)丙酸[0102]1HNMR(400MHz,CDCl3)13CNMR123.48,123.41,120.76,112.50,105.89,60.75,56.13,40.17,36.63,32.44,32.41,24.90,[0110]实验表明，化合物7a与8d对HepG2细胞有着良好的抑制活性，其中，化合物7b的测定吸光值。实验取8个浓度梯度，测试其相应浓度的抑制率。数据应用GraphPadPrism化合物对人胃癌SGC7901细胞株、人肺腺癌A549细胞株、人宫颈癌Hela细胞株、人乳腺癌明化合物7a在毛兰素基础上引入二氯乙酸大大提高了化合物对Hela细胞的[0122]化合物8d对人胃癌SGC7901细胞株与人乳腺癌MCF_7细胞株具有较优于毛兰素的[01