CN119390714A 方法和化合物 （雷迪厄斯制药公司）

202080011109.92020.02.11描述了用于制备化合物1的有用制备方法和2>50％。>60％。>70％。>80％。>90％。>95％。>98％。>99％。34[0001]依据35U.S.C.§119(e)本申请要求201[0002]描述了用于制备化合物1的有用制备方法和中间体，所述化合物是选择性雌激素[0003]乳腺癌是妇女中癌症相关死亡的第二大原因，仅在2[0004]化合物1已证明具有希望作为针对ER+乳腺癌的选择性雌激素受体α(ERα)的调节56或CH22为(Ra)2)n_O_)nP2为_芳基或(C＝O)_O_C1_C8烷基R独立地为H、2为C8烷基、(C＝O)_芳基和(C＝O)_O_C1_C8烷基的氨基保护或OSO2CF33[0016]在制备式(III)化合物的方法的某些实施方案中，该方法在过渡金属催化剂存在[0017]在制备式(III)化合物的方法的相关实施方案中，所述过渡金属催化剂选自Pd[0018]在制备式(III)化合物的方法的一些实施方案中，所述方法在无机碱或有机碱或7C8C8O)CH3。8P2b是H或Et。根MgMe(tris(4,4dimethyl2oxazolinyl)phenylborateMgMe)或其组b为H。9O)OC1C8烷基、(C＝O)O芳基、(C＝O)O杂芳基、(C＝O)OC1C8烷基芳基或(C＝OP1是H或CH2C6H5。或CH2P1是H3的整数，n’(HBpin)/tris(4,4二甲基2恶唑啉基)苯基硼酸根MgMe或[0071]其中，所述式(VI)化合物通过结晶具有式(V)的混合物的非对映体酸加成盐而制[0090]由于对化合物1的进一步开发的兴趣，临床前和临床研究都需要从创新的和有效2C2016烷基和NO2。C16烷基和NO2。的硝或预测通过相同的机制操作并具有与本领域已知的那些最密切相关的类似性质的保护基。虽然不希望受实施例的束缚，但可在各种教科书中找到可用于本文概述的方法的保护基，基1,3,2二氧杂硼杂环戊烷)((2(6(benzyloxy)3基苯基)乙酰胺)((N(2bromo5methoxyphenyl)acetamide))偶联，得到偶联的化合物(b)(N(2(6(苄氧基)3,4二氢化萘2基)5甲氧基苯基)乙酰胺((N(2(6用NaBH(OAc)3还原，粗产物的收率＞9[0103]步骤1——制备N(2(6(苄氧基)3,4二氢化萘2基)5甲氧基苯基)乙酰胺70％。[0108]将含((c)，1当量)的9体积MeOH和浓HCl(1≥16小时(约65℃)，并监控反应完成。将反应物冷却至≤35℃备滤饼在8体积DCM中回流(约44℃)≥1小时。溶液以15℃/小时的速率冷却至25℃,并在25℃[0112]将含有1当量化合物(e)以及1重量当量活性分子筛和无水THF的混合物在环境温[0113]步骤6——(R)_6_(2_(乙基氨[0114]向反应器中加入7体积TH流并在大气压下蒸馏直到内部温度达到80℃。将反应混合物冷却至15_25℃,搅拌6小时并层，用10体积EtOAc洗涤。除去水层，并用2x5体积Na2SO4干燥溶液并过滤，将滤液加入反应器中，在其中用1体积的EtOAc处理并搅拌，加入EtOAc中重结晶。最终产物的产率＞50％且纯度＞90％。如果需要，可以将产物从EtOH/>50％。>60％。>70％。>80％。>90％。>95％。>98％。>99％。1和CH2芳基的保护基团；22)n_O__芳基或(C＝O)_O_C1_C8烷基芳基；2CF3；1_3烷基或芳基；_C1_C8烷基或CH2芳基；_芳基或(C＝O)_O_C1_C8烷基；2CF3；项15.根据项10_14中任一项所述的方法，该方法在过渡金属催化剂的存在下进(C＝O)CH3。P2Rb为H。(HBpin)/tris(4,4二甲基2恶唑啉基)苯基硼酸根MgMe项45.根据项3644中任一项所述的方法，该方法使用(+)2,3二b为H或Et。b是Et。(HBpin)/tris(4,4_二甲基_2_恶唑啉基)苯基硼酸根