巨噬细胞极化在川崎病相关巨噬细胞活化综合征机制及治疗中的研究进展总结2026

巨噬细胞极化在川崎病相关巨噬细胞活化综合征机制及治疗中的研究进展总结2026川崎病（Kawasakidisease，KD）是一种主要累及5岁以下儿童的急性血管炎性疾病，其病因与发病机制均不明确。冠状动脉损伤可见于约四分之一未经规范治疗的KD患儿，是小儿获得性心脏病的主要原因之一［1-2］。巨噬细胞活化综合征（macrophageactivationsyndrome，MAS）以巨噬细胞过度活化及细胞因子风暴为特征，常并发于全身型幼年特发性关节炎（systemicjuvenileidiopathicarthritis，sJIA）等风湿性疾病，病情进展快，可迅速引发全身炎症反应及多器官功能衰竭。因国内外暂无统一的川崎病相关巨噬细胞活化综合征（Kawasakidisease-associatedmacrophageactivationsyndrome，KD-MAS）诊断标准，且该病起病隐匿，病情进展快，临床识别较为困难。目前尚无KD-MAS大样本的流行病学数据。尽管公开报道的病例数不多，但KD-MAS一旦发生往往病情危重，病死率高，因此早期识别与干预尤为关键［2］。巨噬细胞是机体固有免疫系统的重要组成部分，构成抵御病原体入侵的第一道防线。巨噬细胞具有可塑性，不同诱导物可刺激巨噬细胞极化为经典活化型（M1）和替代性活化型（M2）两种亚型。机体维持免疫稳态的关键是M1/M2极化的动态平衡［3］。在KD-MAS病理条件下，M1型巨噬细胞过度激活导致全身炎症反应与多器官功能障碍。本综述将探讨巨噬细胞极化在KD-MAS发病机制中的潜在作用，并分析中西医结合方案在治疗方面的独特优势。1

巨噬细胞极化概述巨噬细胞极化是指巨噬细胞在不同微环境信号刺激下分化为不同表型与功能亚群的过程。通过极化，巨噬细胞被分为M1和M2两大类［4］。脂多糖和干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等刺激因子可诱导M1型巨噬细胞极化，这一过程依赖信号传导和转录激活因子1（signaltransducerandactivatoroftranscription1，STAT1）、核因子-κB（nuclearfactorkappa-B，NF-κB）相关通路。M1型巨噬细胞能够释放IL-1、IL-6、IL-18和肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）等促炎细胞因子，参与抗菌、抗肿瘤及炎症反应。M2型巨噬细胞极化由IL-4、IL-10、IL-13等因子诱导，涉及STAT6、STAT3相关通路。M2型巨噬细胞能够诱导IL-10、转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）等抑炎因子的产生，从而发挥抗炎、组织修复及免疫调节作用。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）信号通路与不同表型的Janus激酶（Januskinase，JAK）均参与M1/M2型巨噬细胞的极化过程［5］。随着研究的深入，M2型巨噬细胞可进一步被划分为M2a、M2b、M2c和M2d四种亚型［6］。巨噬细胞极化在正常生理状态下处于动态平衡。机体炎症、肿瘤或免疫功能紊乱会打破该平衡，导致慢性炎症与组织损伤［3］。Ohashi等［7］发现在KD发生冠状动脉病变的血管局部，M1型巨噬细胞比例高于M2型。当KD并发MAS时，M1型巨噬细胞具有明显优势，并通过释放大量促炎细胞因子引发全身性炎症反应［8］。因此，推测巨噬细胞极化失衡可能是KD-MAS发生发展的关键因素。2

巨噬细胞极化及功能紊乱在KD-MAS发病机制中的作用2.1

M1型巨噬细胞过度活化M1型巨噬细胞过度活化并分泌IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6和IL-18等促炎因子，形成细胞因子风暴，这一机制是KD-MAS发病的核心环节［2］。2.1.1

TNF-α在KD急性期，TNF-α激活NF-κB相关通路启动并加剧炎症反应。TNF-α使血管内皮细胞释放大量黏附分子，引起白细胞黏附和浸润血管壁［9］。TNF-α还可以通过活化基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）来降解弹性蛋白，破坏血管壁正常结构，目前该机制是公认的冠状动脉损伤和动脉瘤形成的中心环节［10］。Gao等［11］发现当并发MAS时，TNF-α和IFN-γ可以协同促进M1型巨噬细胞极化，加重极化失衡。2.1.2

IFN-γKD中活化的T细胞和NK细胞能够分泌大量IFN-γ。IFN-γ是M1型极化的关键诱导因子，也是M1型巨噬细胞的主要产物之一，这是炎症正反馈形成的基础。在MAS急性期，IFN-γ可上调多种趋化因子及促炎基因表达，加剧肺泡炎症与肺组织损伤。已有研究证明，阻断IFN-γ可以有效减轻MAS动物模型的全身炎症反应，这也给靶向治疗提供了依据［11］。2.1.3

IL-1IL-1在炎症中发挥“放大器”和“执行者”的作用。IL-1β活性最强，可以和TNF-α共同促进血管内皮细胞活化，使白细胞向炎症部位募集［12］。Lee等［13］认为IL-1β可以促进MMPs的产生与分泌，降解血管壁里的弹性蛋白和胶原蛋白，进而参与KD相关的冠状动脉损伤。细胞受到损伤时会释放出IL-1α这种内源性的“警报素”，从而加重局部的炎症反应。IL-1β和IL-1α都是重要的内源性致热原，可在炎症状态下引起机体发热。国内专家共识中已把发热作为KD-MAS的诊断前提［2］。2.1.4

IL-6IL-6可促进B细胞向浆细胞分化，并与IL-1、TNF-α等细胞因子协同加重血管内皮损伤。IL-6还可诱导肝脏合成C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）等急性期蛋白，参与系统性炎症反应。KD患儿血清IL-6水平的变化趋势与疾病严重程度有关，IL-6可以作为评估KD患儿机体炎症程度的指标［14］。2.1.5

IL-18IL-18是强效IFN-γ诱导因子。IL-18、IL-12可促使T细胞、NK细胞分泌大量IFN-γ，进而诱导产生M1型巨噬细胞。IL-18、IFN-γ、M1型巨噬细胞极化和更多IL-18形成正反馈循环，加重细胞因子风暴。IL-18本身也有直接的促炎作用，参与血管内皮细胞和肝细胞损伤的病理过程，和MAS临床表现中的肝炎、凝血功能障碍等多器官功能损害有密切联系。IL-18水平可以反映MAS的严重程度［15］。2.2

M2型巨噬细胞功能受抑IFN-γ和IL-4是诱导M1和M2型巨噬细胞极化的两个重要因子。大量的IFN-γ会抑制IL-4/STAT6信号轴，干扰M2型巨噬细胞的极化，使M2型巨噬细胞数量下降、功能受损［16］。2.2.1

IL-10IL-10正常情况下可以抑制巨噬细胞释放TNF-α、IL-1、IFN-γ等炎症因子，降低内皮细胞黏附分子的表达，起到抗炎和血管保护的作用。虽然IL-10在KD急性期出现代偿性升高，但是与其他大幅升高的促炎细胞因子相比，IL-10对炎症级联反应的抑制作用以及保护冠状动脉内皮细胞的作用有限［17］。需要指出的是，IL-18与IFN-γ可抑制IL-10的表达，而IL-10功能缺陷是MAS发病的重要机制之一［15］。2.2.2

TGF-βTGF-β通过促进纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1）的表达，抑制纤溶蛋白酶水解活性。TGF-β可以降低MMP-9的活化程度，减少弹性蛋白的降解，发挥冠状动脉保护作用［18］。TGF-β属于重要的免疫调节因子，可以抑制CD8+

T细胞产生穿孔素和颗粒酶［19］。穿孔素和颗粒酶功能缺陷是MAS的重要发病机制之一［20-21］。因此推测在MAS炎症的情况下，TGF-β的免疫抑制作用可能会加重疾病恶化。3

巨噬细胞极化相关因子在KD-MAS中的其他作用3.1

噬血细胞现象在骨髓、肝脏、脾脏或淋巴结等组织病理学检查中观察到巨噬细胞吞噬红细胞、白细胞、血小板等自身正常细胞成分的现象，称为噬血细胞现象。这是巨噬细胞异常活化的直接证据［22］。在KD-MAS患儿中也观察到了此现象。患儿常表现为一系或多系血细胞减少，其中进行性血小板减少最为常见，部分患儿甚至以此为首发表现。目前国内专家共识已将噬血细胞现象与血小板进行性下降作为诊断KD-MAS的重要指标，并建议对疑似患儿尽早完善骨髓穿刺涂片检查［2］。研究发现，噬血细胞现象与M1型巨噬细胞分泌的IFN-γ、IL-18和IL-1β等细胞因子有关［15］。3.2

高铁蛋白血症巨噬细胞参与机体铁代谢的调节过程。但是在KD-MAS状态下，巨噬细胞发生功能紊乱，并对铁代谢产生如下三个方面的影响：（1）过度活化的巨噬细胞吞噬过多的正常细胞成分，分解血红素，释放游离铁，造成铁的超负荷［22］。（2）IL-6、TNF-α等炎症因子会使巨噬细胞膜表面铁转运蛋白的活性受到干扰，造成铁在细胞内蓄积、无法释放。（3）IFN-γ通过激活STAT1通路增强巨噬细胞活性，产生大量铁蛋白。铁蛋白的高表达可进一步提高炎症因子的水平［23］。血清铁蛋白水平的变化可以反映病情，是诊断KD-MAS的主要标准之一［2］。4

靶向细胞因子网络的治疗策略4.1

新型生物制剂与单靶点阻断策略目前国内外还没有统一的KD-MAS治疗标准，临床上大多参照sJIA-MAS的治疗方案。治疗原则就是早发现、早治疗、迅速控制炎症风暴，并根据病情及时调整治疗方案［2，

8，

24］。4.1.1

IL-1拮抗剂IL-1拮抗剂的代表药物为阿那白滞素与卡那单抗。阿那白滞素可阻断IL-1β和IL-1α促炎通路，抑制下游炎症级联反应。临床资料显示，阿那白滞素治疗MAS的总体缓解率为83.0%～90.5%，少数患者减量时复发，加大剂量之后可以再次控制病情。阿那白滞素治疗sJIA-MAS的疗效较好，国内专家共识建议在确诊MAS后尽早使用［24-25］。此外，卡那单抗是特异性IL-1β单克隆抗体，可以迅速中和IL-1β，对难治性sJIA-MAS和MAS合并肺动脉高压的患儿有较好的疗效［24，26］。需要注意的是，IL-1拮抗剂可能会降低患儿的免疫功能，目前还没有IL-1拮抗剂在KD-MAS中的应用经验，所以临床医生使用时要谨慎。4.1.2

TNF-α阻滞剂英夫利昔单抗、依那西普等TNF-α阻滞剂可作为静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）耐药患儿的二线用药。英夫利昔单抗对于治疗IVIG无应答的KD有很好的疗效，其机制主要是通过抑制TNF-α的信号传导来实现的［27］。但是Kaneko等［28］发现在接受依那西普治疗之后的部分患儿血清TNF-α水平不下降反而上升，在个别病例甚至诱发MAS。由于研究的规模小、证据等级不高，依那西普在临床上的安全性和有效性还需进一步的研究。4.1.3

IL-6受体抑制剂托珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可以阻断IL-6与受体结合，抑制JAK-STAT信号通路，进而减少促炎因子的释放。有研究表明，托珠单抗对于部分难治性sJIA-MAS患者有一定的缓解作用［29］，但是会增加MAS的发生风险，因此国内专家共识不推荐用于MAS活动期抗炎治疗［24］。该药在KD-MAS患儿中的应用证据仍然不足。4.1.4

IFN-γ抑制剂依马利尤单抗是一种IFN-γ抑制剂，可以中和IFN-γ，从而阻止巨噬细胞M1型极化［30］。该药主要用于对IL-1拮抗剂治疗无效或重症MAS患者。研究表明，依马利尤单抗治疗可在2～4周内快速改善患儿症状，患儿12个月生存率可达90%～100%。常见不良反应有感染、高血压、输液反应等［31］。在应用依马利尤单抗治疗前需筛查潜在感染，治疗后需定期监测趋化因子CXC配体9、血清铁蛋白及感染指标［24］。4.1.5

JAK抑制剂芦可替尼是JAK抑制剂的代表药物之一，作用机制在于阻断JAK-STAT信号通路，抑制IFN-γ、IL-6、IL-2、TNF-α等促炎因子的信号传导［32］。目前，该药已被推荐用于传统治疗无效的难治性或复发性sJIA与MAS患儿，也可用于噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。芦可替尼的不良反应包括胃肠道反应、转氨酶升高、血细胞减少等，严重的时候还会引起感染和出血［24］。4.2

中医药疗法与多靶点阻断策略中医药疗法“整体观”与“辨证论治”的理念与现代医学免疫网络的调控策略相互契合。与上面提到的单靶点生物制剂不同的是，传统中药和活性成分可通过多因子、多通路调节炎症反应，对KD-MAS具有潜在治疗价值。临床实践也证明，用中西医结合的方法治疗KD，可以缩短病程、减少药物不良反应，在症状改善上比单纯的西药治疗效果更好［33-34］。4.2.1

丹参丹参中含有丹参酮ⅡA、丹酚酸B等活性成分。丹参酮ⅡA可以减少血清中IL-6、TNF-α等促炎因子的含量，具有抗炎和血管保护的作用［34］。丹酚酸B对PI3K/Akt、p53、JAK-STAT、NF-κB等信号通路都有影响，有抗炎、抗纤维化、免疫调节等多种功能。细胞焦亡是KD冠状动脉损伤的驱动因素之一，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-likereceptorpyrindomaincontaining3，NLRP3）炎性小体是调控细胞焦亡的重要介质。丹酚酸B可以抑制NLRP3炎性小体及相关信号通路，在治疗KD血管病变方面有潜在的应用价值［35-36］。另外，研究表明丹参有明显的抗血小板活性作用［34，

37］。丹参和常规治疗方案的联合应用可以提高KD-MAS的治疗效果。4.2.2

华蟾素NF-κBp65可以促进M1型巨噬细胞的极化。华蟾素是从中华大蟾蜍皮中提取出来的中药制剂，有较好的抗炎、抗肿瘤作用。研究表明，华蟾素能够调控NF-κBp65的核转位，抑制M1型巨噬细胞增殖。同时华蟾素还可以上调IL-10的表达，间接促进M2型巨噬细胞极化，从而纠正极化失衡。华蟾素有较好的临床疗效，且不良反应少，可以用于治疗各种炎症性疾病，有望补充或者替代传统生物制剂［38］。4.2.3

连翘酯苷B沉默信息调节因子1（silentinformationregulator1，SIRT1）是一种组蛋白脱乙酰酶，可以抑制氧化应激、