ISO 183622016Amd 12022 基于细胞的保健产品的制造.加工过程中微生物风险的控制.修改件1标准立项发展报告

ISO18362:2016/Amd1:2022《基于细胞的保健产品的制造——加工过程中微生物风险的控制——修改件1》标准立项发展报告StandardizationDevelopmentReport:ManufactureofCell-BasedHealthCareProducts—ControlofMicrobialRisksDuringProcessing—Amendment1摘要关键词：基于细胞的保健产品；微生物风险控制；ISO18362；污染控制策略；细胞治疗；无菌保障；修改件Keywords:Cell-basedhealthcareproducts;Microbialriskcontrol;ISO18362;ContaminationControlStrategy(CCS);Celltherapy;Sterilityassurance;Amendment一、引言1.1研究背景21世纪以来，以嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、间充质干细胞（MSC）、诱导多能干细胞（iPSC）及组织工程产品为代表的细胞类产品，正在深刻改变恶性肿瘤、退行性疾病、组织损伤等重大疾病的治疗格局。据国际再生医学联盟（AllianceforRegenerativeMedicine,ARM）统计，截至2023年底，全球共有超过2,000项基于细胞的疗法正在开展临床试验，已上市产品覆盖北美、欧盟及亚太主要市场。与传统化学药品和生物制品不同，细胞产品具有不可终端灭菌、活性成分对工艺条件高度敏感、产品批间差异大、货架期短且需冷链运输等突出特征，这使得微生物污染控制成为制约产业规模化发展的关键瓶颈与核心挑战。国际标准化组织ISO/TC198（健康产品消毒与灭菌技术委员会）长期致力于消毒与灭菌领域的国际标准制定。为应对细胞产品这一新兴领域对微生物风险控制的特殊需求，ISO/TC198于2013年正式启动ISO18362的制定工作，经过三年多的多轮讨论与国际协调，ISO18362:2016于2016年正式发布，成为国际首个专门针对基于细胞的保健产品加工过程中微生物风险控制的专用标准。1.2修订的必要性自2016年首版标准发布以来，细胞治疗产业经历了爆发式增长与技术代际更迭。一方面，生产工艺从开放式手工操作向封闭式、自动化、连续化生产系统加速演进；另一方面，国际药品监管框架持续升级——欧盟GMP附录1（2022年8月正式生效）明确要求制药企业建立贯穿产品全生命周期的"污染控制策略"（ContaminationControlStrategy,CCS），美国FDA亦在多项指南中强调基于风险的质量管理理念。原ISO18362:2016中部分术语定义、风险评价工具以及污染控制措施的技术指引已难以完全适应当前产业实践与监管要求。在此背景下，ISO/TC198正式启动了对该标准的系统性修订，最终形成了ISO18362:2016/Amd1:2022修改件。二、标准修订的组织机构与工作过程2.1ISO/TC198技术委员会概况ISO18362的制定与修订工作由国际标准化组织ISO/TC198"健康产品消毒与灭菌技术委员会"（Sterilizationofhealthcareproducts）负责。该技术委员会成立于1993年，秘书处设于美国国家标准协会（ANSI），现有正式参与成员（P成员）30余个，观察成员（O成员）20余个，是国际消毒与灭菌领域最权威的标准化技术组织。ISO/TC198的工作范围涵盖健康产品（含药品、医疗器械、体外诊断试剂及相关保健产品）的消毒、灭菌、微生物控制及相关质量体系的标准化工作，已发布ISO11135（环氧乙烷灭菌）、ISO11137（辐射灭菌）、ISO17665（湿热灭菌）、ISO13408（无菌加工）等系列国际标准，在全球制药与医疗器械行业具有广泛而深远的影响力。ISO/TC198下设多个工作组（WorkingGroup），其中与细胞产品微生物控制直接相关的主要为WG4（无菌加工）及相关联合工作组。ISO18362的制修订由来自美国、欧盟各国、日本、中国、韩国等主要经济体的专家共同参与，涵盖药品监管机构、标准化机构、细胞治疗企业、设备制造商以及学术研究机构的多元代表，保证了标准制定的科学性、代表性与国际适用性。2.2标准修订的工作过程ISO18362:2016/Amd1:2022的修订工作严格遵循ISO/IEC导则规定的标准制定程序，经历了以下关键阶段：-新工作项目提案（NP）阶段：ISO/TC198根据产业反馈与监管需求变化，于2020年前后正式提出对ISO18362进行修订的提案，经成员国投票通过后立项。-工作草案（WD）阶段：成立修订工作组，由召集人组织专家起草修改件初稿，系统梳理需要修订的技术内容。-委员会草案（CD）阶段：草案在ISO/TC198内部传阅并征求各成员国意见，经多轮讨论与修改达成初步共识。-国际标准草案（DIS）阶段：形成国际标准草案后，面向全体ISO成员国进行为期3个月的正式投票，收集各成员国的技术意见和修改建议。-最终国际标准草案（FDIS）阶段：根据DIS阶段投票意见进行修改完善，进入最终投票环节。-正式发布：经全体成员国投票通过后，于2022年6月21日由ISO中央秘书处正式出版发布。值得注意的是，本次修改件采用了ISO近年来推崇的"修订维护"模式，即不推翻原标准框架，而是通过发布修改件（Amendment）的形式，精准补充和更新需要调整的技术内容，既保证了标准的连续性，又实现了技术内容的及时更新。三、标准主要内容与技术要点3.1标准定位与适用范围ISO18362:2016/Amd1:2022延续了原标准的基本定位，适用于基于细胞的保健产品在生产加工过程中微生物风险的控制。标准覆盖从原材料接收、细胞分离与培养、修饰与改造、纯化浓缩、制剂灌装直至最终冻存与放行的全过程，为生产企业建立、实施、监控和改进微生物风险管理体系提供了系统化的技术框架。该标准适用于自体细胞产品与异体细胞产品、初始细胞材料与培养后细胞产品、新鲜制剂与冷冻制剂等各类基于细胞的保健产品，同时也为细胞产品生产所涉及的关键原材料（如培养基、添加因子、培养容器、辅助耗材等）的微生物质量控制提供了参考。3.2核心修订内容分析相较ISO18362:2016原版，本次修改件（Amd1:2022）在以下关键方面进行了系统修订与更新：（1）术语定义的更新与完善修改件根据近年来细胞产品技术与产业实践的发展，对以下术语进行了重新定义或补充说明：-"基于细胞的保健产品"：明确了产品定义的边界，强调了从早期细胞材料到最终制剂的全程覆盖；-"微生物风险管理"：引入ICHQ9（质量风险管理）框架中的风险定义，强化了风险识别、分析、评价与控制的全链条管理理念；-新增"污染控制策略（CCS）"：与欧盟GMP附录1（2022年修订版）的理念保持一致，将CCS确立为贯穿产品全生命周期的系统性污染防控方法；-"封闭式处理系统"与"开放式处理"：针对近年来封闭式自动化生产系统的广泛采用，重新定义了两种加工模式的微生物风险特征和管理要求，明确了封闭系统的完整性验证要求。（2）风险评价方法的补充修改件在原有微生物风险评估框架的基础上，引入了以下补充方法：-基于失效模式与影响分析（FMEA）的定量/半定量风险评价工具：为企业开展细胞产品特定工艺步骤的微生物风险评价提供了可操作的方法学指导；-关键质量属性（CQA）与关键工艺参数（CPP）联动分析：强调了将微生物风险评价与产品质量属性、工艺参数之间的关联性纳入统一考量框架；-微生物风险评估的全生命周期视角：明确要求在工艺开发、工艺验证、商业化生产及工艺变更等各阶段均开展动态化的微生物风险评估，并建立定期评审和更新机制。（3）微生物污染控制措施的系统强化修改件对污染控制措施的技术要求进行了系统补充，重点体现在以下方面：-污染控制策略（CCS）的实施框架：在欧盟GMP附录1的基础上，进一步细化了细胞产品生产中CCS的具体构成要素和实施路径，涵盖了厂房设施、设备系统、人员行为规范、物料管理、环境监测、过程监测及趋势分析等全部污染控制维度；-封闭式处理系统的验证要求：针对近年来广泛采用的隔离器、封闭式生物反应器、封闭式管路系统等先进生产工艺设备，明确了完整性验证、泄漏测试及微生物挑战试验等技术要求；-人员相关污染控制要求的强化：鉴于细胞产品生产中大量涉及手工操作环节，修改件进一步细化了对人员更衣程序、行为规范、微生物监测频率及培训要求的具体指引；-自动化与数字化技术的应用指引：鼓励将实时微生物监测系统（如基于激光诱导荧光技术的在线粒子计数、基于快速微生物检测方法的在线监测）整合到生产过程中，实现污染风险的实时感知与快速响应。（4）环境监测要求的修订修改件对环境监测的策略与标准进行了重要调整：-动态监测原则的强化：更加明确要求在不干预生产操作的前提下进行动态环境监测（即在生产状态下进行监测），确保监测结果真实反映生产工艺过程中的实际微生物负荷水平；-基于风险的分级监测策略：在原有ISO14644洁净室分级标准的基础上，根据细胞产品生产工艺各步骤的微生物风险等级，制定差异化的环境监测频次和警戒限/行动限；-趋势分析要求的引入：明确要求企业建立环境监测数据的趋势分析程序，通过及时发现不良趋势实现污染风险的早期预警和纠正措施的主动触发；-快速微生物检测方法的认可：为加速放行和过程控制，修改件在适当前提下认可了基于ATP生物发光法、流式细胞术、qPCR等快速微生物检测方法在环境监测中的应用，并对其验证要求做出了规定。（5）与相关国际标准的协调修改件进一步强化了与其他国际标准的协调一致性：-与ISO13408（无菌加工）系列标准的衔接；-与ISO14644（洁净室及相关受控环境）系列标准的协调；-与ICHQ9（质量风险管理）和ICHQ10（药品质量体系）的理念融合；-与欧盟GMP附录1（2022年修订版）和PIC/SPI041（污染控制策略指南）的国际协调。四、标准修订的主要参与单位介绍4.1标准制修订核心组织本标准的制修订由ISO/TC198技术委员会主导，其秘书处设于美国国家标准协会（ANSI,AmericanNationalStandardsInstitute）。ANSI作为美国国家标准化体系的核心协调机构，负责协调美国在ISO/TC198中的技术立场，组织美国专家参与标准制定工作，并承担技术委员会的日常管理和工作程序保障。在ISO/TC198框架下，德国标准化协会（DIN）、日本工业标准调查会（JISC）、英国标准协会（BSI）、中国国家标准化管理委员会（SAC）等成员国标准化机构均深度参与了标准的制定与修订工作。4.2主要参与单位详细介绍——美国国家标准协会（ANSI）美国国家标准协会（ANSI）成立于1918年，是一个非营利性私营标准化组织，负责协调美国自愿性标准体系，是美国参加国际标准化组织（ISO）和国际电工委员会（IEC）的官方代表机构。ANSI总部位于华盛顿哥伦比亚特区，在纽约设有运营办公室。ANSI自身不制定标准，而是通过认可标准制定组织（SDOs）、技术咨询组（TAGs）和行业共识机制来协调和推动美国国家标准的制定及国际标准的参与。在ISO/TC198的工作中，ANSI承担着以下关键职能：-技术委员会秘书处运作：ANS作为ISO/TC198的秘书处单位，全面负责技术委员会的日常管理，包括会议组织、文件分发、投票协调、与ISO中央秘书处的沟通联络等工作，为全球30余个P成员和20余个O成员提供了高效的技术委员会运作平台。-美国TAG技术咨询组的组织协调：ANSI组建并管理ISO/TC198的美国技术咨询组（TechnicalAdvisoryGroup,TAG），负责汇聚美国国内来自FDA、行业企业（如强生、碧迪医疗、波士顿科学等）、学术机构及咨询公司的专家力量，形成统一的美国技术立场，并在国际标准制定过程中积极输出美国在无菌保障和微生物控制领域的先进经验。-技术委员会主席和召集人支持：ANSI协助遴选和任命ISO/TC198的主席及各工作组召集人，并为其提供标准制定程序培训和项目管理支持，确保标准制定工作的专业性和规范性。在ISO18362的制修订过程中，ANSI充分发挥了国际协调枢纽的作用：一方面，组织美国专家广泛参与各阶段的技术讨论和文件审议，将美国在细胞治疗产品监管（FDA的先进疗法办公室（OTAT）相关政策和指南）和产业实践中的最新经验融入国际标准；另一方面，积极协调与其他成员国（尤其是欧盟、日本、中国等细胞治疗产业发达国家和地区）之间的技术立场差异，推动在关键争议问题上达成国际共识，为标准的顺利发布发挥了不可或缺的核心作用。五、结论与展望5.1标准修订的战略意义ISO18362:2016/Amd1:2022的发布具有深远的战略意义。首先，该修改件将"污染控制策略（CCS）"这一国际药品监管领域的先进理念系统性地引入细胞产品微生物风险控制领域，弥合了细胞产品生产实践与化学药品/生物制品无菌保障要求之间的理念差距，推动了细胞产品从研发型生产向规范化、标准化商业生产的转型升级。其次，通过引入封闭式处理系统验证要求、快速微生物检测方法及趋势分析等创新内容，标准为细胞产品生产企业采用新技术、优化工艺控制、提高生产效率提供了标准依据和技术指引。第三，该修改件的发布进一步促进了全球范围内细胞产品质量监管要求的协调统一，为细胞治疗产品的国际注册申报和跨境流通创造了更为有利的制度环境。5.2标准对产业发展的深远影响从产业实践角度，该修改件的实施将对细胞治疗产品生产企业产生广泛而深刻的影响。企业需要对照新标准的要求，系统梳理和评估现有微生物风险管理体系的差距，重点在以下方面进行改进：（1）建立和完善覆盖产品全生命周期的污染控制策略（CCS）文件体系；（2）对封闭式生产系统开展完整的完整性验证