艾滋病合并胃肠道巨细胞病毒感染的研究进展总结2026

艾滋病合并胃肠道巨细胞病毒感染的研究进展总结2026AIDS是由HIV感染引起的慢性进展性疾病，其核心特征是CD4＋T淋巴细胞数量的进行性下降，会导致机体免疫功能严重受损，进而易发生各种机会性感染和肿瘤[1]。HAART的广泛应用和普及显著延长了AIDS患者的生存期并改善了其生命质量，但机会性感染仍是AIDS患者病情进展和死亡的主要原因[2]。CMV是双链DNA病毒，隶属于疱疹病毒科，其是AIDS患者中最常见的病毒性机会性感染。在免疫功能健全的个体中，CMV通常处于潜伏状态，宿主仅表现为无症状感染或轻微症状；但在免疫抑制或免疫缺陷患者中，CMV会重新激活并引发多个靶器官损伤[3,4]。对于CD4＋T淋巴细胞计数低的AIDS晚期患者，在临床监测和评估CMV-终末器官疾病(end-organdisease,EOD)方面仍应保持警惕，特别需关注潜在的胃肠道表现[5]。CMV-EOD是指由CMV侵袭组织器官引起的终末器官疾病，常见侵袭器官包括眼部、消化系统、肺部、神经系统等，会出现相关器官的临床症状或体征，器官病理组织学可见CMV包涵体，或器官特异性体液中检测到CMVDNA阳性[6]。胃肠道CMV感染指胃肠道组织标本中通过免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)检测到CMV抗原或观察到CMV包涵体，同时患者伴有胃肠道相关症状[7]。目前，关于AIDS合并胃肠道CMV感染的临床研究较少，本研究对其流行病学特点、发病机制、临床表现、诊断、治疗及预防等方面的研究现状进行综述，希望为临床医师对AIDS合并胃肠道CMV感染的早诊、早治提供理论依据和实践指导。一、AIDS患者合并胃肠道CMV感染的流行病学特征CMV在人群中普遍易感，主要通过体液(如唾液、血液)、母乳喂养、输注血制品、性接触、实体器官移植和造血干细胞移植进行传播。胃肠道CMV感染可影响免疫功能低下和免疫功能正常的患者。对于HIV感染者，胃肠道受累是CMV-EOD中最常见的眼外表现，主要发生于严重免疫抑制(CD4＋T淋巴细胞计数<50/μL)且抗反转录病毒治疗不足或缺失的HIV感染者[8]。患者的整个胃肠道都可能受累，但结肠和食管常被确定为最常见部位。印度的前瞻性研究提示，400例晚期确诊的未接受HAART的HIV感染/AIDS患者，其中位随访时间为560d，其中162例被诊断患有CMV-EOD，19例被诊断为胃肠道CMV感染(占CMV-EOD的11.7%，占全队列的4.8%)[9]。Caplan等[5]的前瞻性队列研究纳入了206例CD4＋T淋巴细胞计数≤100/μL且未接受过HAART的HIV感染者，其中25例(12.1%)确诊为CMV-EOD，7例为CMV性视网膜炎，17例为CMV性胃肠炎(占CMV-EOD的68%，占全队列的8.3%)。二、胃肠道CMV感染的发病机制CMV感染会诱导固有免疫(如自然杀伤细胞)和适应性免疫(如CD4＋/CD8＋T淋巴细胞)。然而，CMV可通过表达干扰固有和适应性免疫系统的基因来逃避宿主检测，CMV的免疫逃逸可隐藏受感染细胞，使其不被T淋巴细胞所识别，导致患者终身处于病毒潜伏期[7]。然而，在免疫缺陷的HIV感染者中，CMV可以开始复制、再激活，再激活可发生在特定局部器官，可能无法通过血清分子病毒载量检测发现，但也可能导致病毒血症(即CMVDNA血症)。CMV具有广泛嗜细胞和组织特性，可累及眼、消化道、肝、神经、肺、心血管等多个器官或系统，它可通过直接感染胃肠道多种细胞，如上皮细胞和间充质细胞(包括组织细胞、内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞)，导致细胞溶解，引起局部炎症、黏膜损伤和组织坏死，进而引发一系列消化道症状及并发症。在胃肠道CMV感染患者中，结肠是最常受累的部位，食管是仅次于结肠的第二常见胃肠道受累部位。CMV在胃肠道各部位的感染途径有所不同，在十二指肠，CMV最常感染上皮细胞；而在食管、贲门、盲肠、结肠和直肠，间充质细胞是主要靶细胞；在胃中，上皮细胞和间充质细胞均可被CMV感染[10]。CMV感染靶细胞涉及多种糖蛋白(如糖蛋白B、糖蛋白H、糖蛋白O和糖蛋白L)，三聚体(糖蛋白H/糖蛋白L/糖蛋白O)和五聚体(糖蛋白H/糖蛋白L/长独特区蛋白128/长独特区蛋白130/长独特区蛋白131A)复合物是CMV进入宿主细胞的必要条件[11]。2016年，介导三聚体复合物进入成纤维细胞的受体被确定为血小板衍生生长因子受体α[12]；2018年，介导五聚体复合物进入内皮/上皮细胞的受体被确定为神经纤毛蛋白-2[13]。病毒附着到宿主细胞后，由糖蛋白B和糖蛋白H中的七肽重复区形成的α螺旋卷曲螺旋结构引起膜融合，并将病毒的核衣壳释放到宿主细胞质中。这些受感染的细胞变大，可包含细胞质和细胞核包涵体。核包涵体呈两亲性，被稀疏染色质区所包围，形成所谓的"鹰眼"外观，而细胞质包涵体呈嗜酸性、颗粒状[11]。除了直接的细胞溶解作用以外，CMV还会诱导促炎性细胞因子如IL-6、C-X-C基序趋化因子配体13等显著升高，吸引炎症细胞(如中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)聚集到感染部位，形成局部炎症，但在免疫缺陷宿主中这种炎症反应往往难以被有效控制，最终会引起组织损伤[14]。CMV能长期存活于肠道黏膜中主要得益于其精妙的免疫逃逸机制。Yuan等[15]研究发现，CMV携带的长独特区蛋白23基因能上调程序性死亡配体-1的表达，通过抑制性信号通路减弱T淋巴细胞的细胞毒性，从而实现免疫逃逸并促进病毒复制。此外，病毒编码的细胞因子同源物也能操纵宿主免疫，CMV携带的短独特区蛋白28、长独特区蛋白33等基因能编码CMVIL-10等多种细胞因子同源物，这些分子可激活核因子κB、信号转导及转录激活因子3等炎症相关信号通路，诱导免疫细胞的迁移与增殖，使得CMV既可以利用它们作为传播载体，又能削弱它们的杀伤能力，以达到免疫逃逸的目的[16,17]。以这些同源物为靶点的治疗策略(如阻断信号通路)是极具潜力的。三、AIDS合并胃肠道CMV感染患者的临床表现AIDS合并胃肠道CMV感染患者的临床表现各异，主要取决于受累部位，症状缺乏特异性[18]。Yeh等[19]的研究提示，CMV性食管炎的最常见症状为上腹痛(40.9%)、发热(36.4%)、吞咽痛(31.8%)、吞咽困难(29.5%)和胃肠道出血(29.5%)。Fang等[8]纳入21例AIDS合并CMV性肠炎患者的研究提示，腹泻(71.4%)是最常见的症状，其次是发热(52.4%)和腹痛(47.6%)。泰国的回顾性研究分析了213例免疫正常和免疫受损的胃肠道CMV感染患者的临床数据，发现免疫正常的CMV性肠炎患者以黑便为主要表现，而免疫受损(包括HIV感染等)患者则以腹泻为主，且免疫受损患者的年龄普遍较小，症状持续时间较长，易出现全消化道的弥漫性病变[7]。此外，免疫功能受损患者感染CMV后也更易出现各种严重并发症，如肠穿孔、消化道大出血、肠梗阻等，宿主免疫是决定CMV感染临床表现的重要因素。同时，当发现胃肠道CMV感染时，患者的视网膜、肺部、神经系统等亦可能受累，需注意有无相应系统的临床表现，建议常规眼科筛查CMV性视网膜炎[4,20]。Fang等[8]的研究提示，几乎所有AIDS合并胃肠道CMV感染患者至少有一种其他病原体的机会性感染，鉴于严重的免疫缺陷和共存感染的风险，临床医师不仅要关注CMV-EOD及临床表现，还必须筛查其他机会性感染病原体(如结核分枝杆菌、马尔尼菲篮状菌、念珠菌、肺孢子菌等)。四、AIDS患者合并胃肠道CMV感染的诊断方法(一)实验室检查1．CMV相关抗体的检测：检测血清中CMV特异性抗体(IgM和IgG)可评估患者是否感染CMV，IgM抗体阳性提示近期感染，IgG阳性表明既往感染或潜伏感染。Fowler等[21]对2010年至2020年全球普通人群血清CMV阳性率进行了系统回顾，发现全球CMVIgG阳性率普遍较高，在成年男性中，CMVIgG的血清阳性率为39.3%~48.0%，而在育龄妇女中阳性率范围则更广(24.6%~95.7%)，这说明普通人群CMVIgG阳性很常见。Caplan等[5]的研究纳入了206例HIV感染者，结果显示193例(93.7%)CMVIgG阳性，仅25例(12.1%)确诊了CMV-EOD,故CMVIgG不能用于评估胃肠道靶器官的受累情况。2．CMV病毒载量的检测：定量PCR检测血液、粪便或其他体液中的CMVDNA载量，是评估CMV活动性和疾病进展的重要指标。高水平的CMVDNA载量通常提示CMV再激活和病毒血症，Mondaca等[22]对2017年至2019年血浆CMVDNA阳性的患者进行回顾性分析，发现血清中病毒载量达3800拷贝/mL对区分CMV潜伏状态和CMV-EOD有较高的灵敏性和特异性。Chaemsupaphan等[23]纳入了30项非侵入性检验方法在诊断CMV性肠炎中的应用研究，比较发现血清CMVDNA检测的特异度(90%)显著高于血清CMVIgG检测(38%)。Chatterjee等[24]对比AIDS合并CMV视网膜感染和胃肠道感染患者的血清学差异，发现胃肠道CMV感染患者的外周血病毒载量[(140700±48800)拷贝/mL]明显高于视网膜CMV感染患者[(92980±44500)拷贝/mL]，说明病毒载量在一定程度上可区分受累的靶器官。另外，即使血液CMVDNA低于检测下限(500拷贝/mL)，亦可能存在胃肠道CMV感染。Fang等[8]的研究提示，采用血液CMVDNA定量检测诊断经组织学证实的胃肠道CMV感染，灵敏度为90.5%，因此不可仅凭血液CMVDNA检测结果低于下限即排除胃肠道CMV感染。3．其他实验室指标：包括评估患者免疫功能状态的指标，如淋巴细胞、自然杀伤细胞计数显著降低。多项研究表明，AIDS合并胃肠道CMV感染患者的血清CD4＋T淋巴细胞计数往往<50/μL[6,8,25]；因此，对于CD4＋T淋巴细胞计数显著下降的患者，需警惕并评估CMV感染及胃肠道等终末器官损伤。(二)影像学检查1．腹部X线检查：对于出现急性腹痛、腹胀加重的患者，腹部X线检查可用于初步诊断消化道梗阻或穿孔等急性并发症。但对于本病的初步筛查和对病情平稳患者的长期随访，价值有限。2．腹部CT检查：胃肠道CMV感染的CT影像学表现缺乏特异性，主要为病变区域黏膜增厚、周围渗出及并发症表现。CMV性食管炎在CT检查中常表现为食管壁轻至中度增厚，黏膜层强化，无明显管腔狭窄及纵隔淋巴结肿大，可与食管癌鉴别[26]。CMV性胃炎常见胃壁非特异性增厚、黏膜充血水肿，易与普通胃炎混淆，需结合病理学诊断[27]。结肠是胃肠道CMV感染最常见的受累部位，Engelbrecht等[28]对10例AIDS合并CMV性结肠炎患者的腹部CT检查进行回顾性研究，发现9例出现检查结果异常，最常见的表现是肠壁全层均匀增厚，增厚程度为10~30mm，盲肠和回肠是最主要的受累部位；另外，结肠旁炎症也较常见，而淋巴结肿大则相对较少。当出现肠穿孔、消化道出血等并发症时，CT检查可表现为游离气腹、肠壁连续性中断、肠腔内高密度影等。(三)消化内镜及病理活体组织检查内镜检查及组织病理学活体组织检查是诊断胃肠道CMV感染的"金标准"，能直接观察肠道黏膜病变并获取组织样本进行确诊。胃肠道CMV感染在内镜下表现同样缺乏特异性，且在免疫正常与免疫缺陷患者之间无显著差异。Yeh等[19]对44例经病理学确诊为CMV性食管炎的患者进行分析，发现其在内镜下以多发、弥漫且形态不一的食管溃疡为主要特征，部位以食管下段最为多见(86.4%)，其次为中段(61.4%)，常呈多节段分布，同时可合并反流性食管炎、巴雷特食管及念珠菌食管炎等，近1/3的患者伴发胃溃疡。Iwamuro等[27]的研究表明，免疫抑制患者合并CMV性胃炎时，内镜下最常见胃黏膜充血，其次可见散在糜烂、黏膜剥脱及疣状糜烂，未见特征性深凿样溃疡病灶，整体呈非特异性黏膜损伤改变。Marques等[29]纳入51例AIDS合并CMV性肠炎患者的结肠镜检查结果，发现94.1%存在肠黏膜异常，54.9%表现为全结肠广泛受累，72.54%在内镜下表现为多形性溃疡，其他表现包括黏膜炎症(水肿/充血，21.56%)，以及较为少见的卡波西肉瘤样改变(3.92%)，仍有5.88%的患者表现为黏膜外观正常；而且CMV性肠炎的表现与溃疡性结肠炎、克罗恩病和假膜性结肠炎相似，建议疑似本病患者进行全结肠的多次活体组织检查。在病理学方面，张丽等[30]分析了11例AIDS合并胃肠道CMV感染患者的病理学检查结果，发现溃疡炎性肉芽组织中受感染细胞体积、胞核明显增大，典型者可见嗜酸性核内"鹰眼样"包涵体，但并不常见。Bhaijee等[31]对HIV感染相关胃肠道机会性感染患者的内镜活体组织检查结果进行分析，发现CMV感染的病理特点为细胞体积增大(10~15μm)，核内可见强嗜酸性包涵体，其周围环绕清晰的晕圈，偶可见嗜碱性胞质包涵体；受感染且已死亡细胞则呈现木乃伊化并增大，但无核内包涵体，其他病理学表现包括坏死性血管炎和再生性黏膜增生。IHC、荧光原位杂交和PCR是诊断的重要辅助手段，在潜伏感染或包涵体不典型或数量较少的情况中具有更高的灵敏性。总之，CD4＋T淋巴细胞计数低、高HIVRNA的AIDS患者出现胃肠道症状时，血液CMVDNA定量检测可用于筛查，但确诊需通过完善内镜检查，以及病变部位(特别是溃疡边缘和基底部)的多点、多层次活体组织检查，通过组织病理学和IHC进行确诊。五、AIDS合并胃肠道CMV感染的治疗AIDS合并胃肠道CMV感染的治疗原则是抑制病毒复制、促进病灶愈合、缓解临床症状，并最终联合HAART实现免疫功能重建，治疗方法主要包括抗CMV药物治疗、HAART，以及对症支持治疗。根据《艾滋病合并巨细胞病毒病诊疗专家共识(2024年版)》，目前临床使用的一线抗CMV药物是更昔洛韦，首选静脉滴注，疗程为21~42d或直至症状和体征均消失，其他传统药物包括膦甲酸钠和伐昔洛韦[32]。近年来，国际上针对抗CMV的新型药物研发成果显著，其中最有代表性的是来特莫韦，它是一种CMVDNA末端酶复合物抑制剂，有研究证明来特莫韦对耐药性CMV感染具有优异疗效，且不良反应(如骨髓抑制、肝肾毒性等)发生率低于传统药物[33]。HAART在AIDS合并胃肠道CMV感染的治疗中起关键作用，它通过有效抑制HIV复制，提高CD4＋T淋巴细胞计数，促进免疫功能重建，从而恢复机体对CMV的免疫监视功能，减少CMV再激活和疾病复发。《中国艾滋病诊疗指南(2024版)》强调，AIDS患者在确诊后不论CD4＋T淋巴细胞计数高低，均建议尽快启动抗病毒治疗，合并机会性感染如CMV等应在抗感染治疗开始2周内启动HAART[1]。对于出现严重并发症，如消化道穿孔、出血或梗阻且保守治疗无效的患者，则需借助外科手术或微创介入等手段。六、AIDS合并胃肠道CMV感染的预防目前，对CMV的预防策略主要有预防性使用抗CMV药物及对高危人群接种CMV疫苗。国内外指南均不推荐AIDS患者预防性使用抗CMV药物。一项关于预防性抗CMV治疗的有效性和安全性的回顾性研究显示，虽然预防性抗CMV治疗可减少CMV-EOD的发生，但同时药物相关不良事件的发生率也显著升高，安全性问题限制了其广泛应用[34]。在疫苗方面，目前尚无获批的CMV疫苗，但多款候选疫苗已进入临床试验阶段，包括减毒活疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗、嵌合肽疫苗、包膜病毒样颗粒疫苗、质粒DNA疫苗及RNA疫苗等，为CMV感染的预防提供了多元探索方向[35]。目前，研究最成熟的是由美国希望之城国家医疗中心团队主导研发，已进入多项Ⅱ期临床试验阶段的Triplex疫苗，该疫苗的构建基于改良痘苗病毒安卡拉株(modifiedvacciniavirusankara,MVA)，通过MVA载体在体内表达CMV特异性人CMV低基质磷蛋白65、即刻早期蛋白1、即刻早期蛋白2抗原，模拟病毒感染过程，激活机体产生针对CMV的特异性T细胞，形成长期免疫记忆，从而抑制CMV复制，减少病毒再激活及相关疾病发生，在健康人群及免疫缺陷动物模