宫颈癌临床研究共识会议共识声明总结2026

宫颈癌临床研究共识会议共识声明总结2026宫颈癌是一项重大的全球健康挑战，主要影响资源匮乏地区的女性。2022年，全球报告新增病例662301例，死亡348874例，使其成为全球癌症相关死亡的第四大原因。面对这一持续挑战，世界卫生组织发起了一项全球倡议，旨在到2030年将宫颈癌作为公共卫生问题消除，然而实现这一目标的进展依然缓慢。为此，妇科癌症协作组(GCIG)建立了宫颈癌研究网络(CCRN)，旨在通过扩大全球范围内高质量临床试验的可及性来改善宫颈癌患者的预后，尤其关注资源有限地区。CCRN与GCIG成员组合作，开展了多项由研究者发起、公共资助且成本较低的国际试验，对全球宫颈癌治疗产生了深远影响。GCIG囊括了全球33个临床研究组，这些组提名代表参与了共识声明的整体制定过程。首届GCIG宫颈癌临床研究共识会议(CCCC-CR)的规划始于2023年6月，最终于2024年10月14日至15日在爱尔兰都柏林与爱尔兰癌症试验组织合作召开。会议的学术委员会依照公认的GCIG方法论设立，并遵循与既往子宫内膜癌和卵巢癌共识会议相同的原则。学术委员会确定主要焦点为癌症治疗试验的整体发展，与GCIG成员组的目标保持一致。四个主题组分别负责起草共识声明，并从提名参与者中指定各声明的讨论负责人，注意平衡亚专业角色和专业知识，包括病理学家、放射科医生以及具有妇科专业知识的肿瘤学家(外科、内科和放射治疗)，此外还有来自不同全球区域的患者权益倡导者、低收入和中等收入国家(LMIC)的代表和研究人员，以及科学家和生物统计学家。支持共识声明的数据来源于GCIG成员组进行的临床试验，并辅以讨论中确定的非GCIG试验。每个讨论的简短讲座均预先录制，并在会议前后提供，以促进跨越全球时区和语言的参与。CCCC-CR以患者权益倡导者、世界卫生组织专家和临床研究者的全体讲座开幕，重点聚焦于增加低资源环境中入组机会的策略。随后，各主题组提交声明草案，并进行讨论和修订。声明总共进行了三轮陈述，每轮均有修订机会。由各自组提名的早期职业研究者被选定总结小组讨论，以支持最终声明的发表。33个组各有一票，在最终会议结束后24小时内对所有16项声明进行了投票。共识声明、投票记录、未满足需求及评论按主题组呈现。会议期间收集并优先排序了未来研究的未满足需求区域，但未进行正式共识投票。经过反复修订和整合，最终形成了16项共识声明及未来临床研究未满足需求的列表。全部16项声明均获得了所有33个组(100%)的共识。从患者权益倡导者的视角来看，临床试验的设计和实施历史上旨在改善患者的长期临床获益。随着治愈率和总生存率随时间显著提高，关注治疗毒性和患者生活质量变得日益重要。患者权益倡导者在方案制定、知情同意材料、实施、招募及试验结果传播等各个阶段全程参与，使得患者的观点能够在临床试验中被纳入考量。GCIG作为临床试验多样性、包容性和公平性的倡导者，邀请了四位来自不同种族、国家(美国、印度、爱尔兰和乌干达)及不同疾病阶段的患者权益倡导者，积极参与整个共识过程，并在全体讲座中阐述了患者权益倡导者对临床试验和改善患者预后的观点。关键信息包括：试验应以对患者友好的方式进行，注重在当地环境中简化入组和护理实施，同时减少不适和压力；试验参与应向多样化患者群体开放，强调包容性和多样性，以及相关的生活质量参数。将低资源环境纳入宫颈癌临床试验的必要性不可低估。尽管面临挑战，CCRN在SENTICOLIII试验中全球招募的成功，为外科临床试验的包容性提供了模板。开展降阶梯试验可能导致低资源环境资源需求增加，因此建议在试验概念开发阶段尽早纳入代表。来自高资源环境的持续支持和导师制下的自我维持式培训模式，可使LMIC在临床试验中得到充分代表。CCRN与国际妇科癌症学会培训基地之间的合作可推动全球宫颈癌研究。GCIG通过在LMIC实施临床研究，可成为与地方当局改善资源质量的有效伙伴，特别是在现代放射治疗和放射肿瘤学家培训方面。除解剖肿瘤分期外，宏观环境因素和资源质量也影响癌症生存。从LMIC和高收入国家同时招募患者的试验应在设计和分层中考虑这些因素。关于通用共识声明，多样性、公平性和包容性是关键的临床试验要素，得到了美国临床肿瘤学会的认可，美国国家癌症研究所与癌症研究之友联合声明指出“患者默认有资格参加试验，仅在存在科学依据或证据表明入组会影响患者安全时才予以排除”。试验应采用务实设计，纳入能紧密代表适用人群的参与者，以确保对临床实践产生最重大影响。应通过放宽合格标准来优化试验设计以增加包容性，而不损害试验质量。可通过纳入具有不同分层因素的多样化群体来实现，以调整分期、治疗和监测资源的差异。应收集筛选失败、被排除患者及未参与信息，以识别和解决扩大包容性及多样性面临的挑战。临床试验的包容性还应体现在代表性研究者、消费者、患者权益倡导者及有亲身经历者全程参与试验生命周期，包括构思、设计、执行、分析和结果传播，并确保来自资源不足地理区域和环境的充分代表。试验应采用创新统计工具以促进高资源和低资源环境下的参与，包括特定治疗的可及性、治疗计划调整、随机化与医生指导和/或患者指导治疗选择的模式。评估在不造成伤害前提下降低干预复杂性机制的目标研究(如SHAPE试验)为未来试验提供了模型。对于HIV感染者，宫颈癌可能是定义艾滋病的疾病，其在HIV感染者中的发病率是非感染者的近6倍。局部晚期宫颈癌患者对标准放化疗的耐受性已在AMC-081试验和印度的一项研究中得到证实。因此，接受高效抗逆转录病毒治疗的患者应被纳入临床试验，并在需要时进行分层。生物样本对于支持高优先级转化研究至关重要，其收集应得到优化实施，包括基线及纵向样本。生物样本和临床数据应便于相关研究者获取，知情同意应为此做出规定。标准生物样本库方案及处理说明应整合到临床试验文件中。对于有LMIC参与者的试验，应提供中心病理审查(及额外的生物标志物和实验室检测)。HPV、PD-L1、循环游离DNA及其他标志物可通过多种方法识别，以与特定治疗和研究目标保持一致。罕见的HPV非依赖性肿瘤(如胃型、透明细胞和中肾管腺癌)及HPV相关性肿瘤(包括神经内分泌癌)通常具有侵袭性且对常规治疗反应较差。这些肿瘤常被临床试验排除或代表性不足。在可能的情况下，临床试验应专门针对罕见癌症类型设计，并纳入中心病理审查以确保一致性和准确性。国际合作对于在合理时间框架内积累足够患者至关重要。另一种选择是，大型试验也可纳入罕见肿瘤作为分层队列进行探索性结局分析，这可能有助于识别有前景的联合方案以供未来研究。在其他情况下，可能以肿瘤不可知方式跨相关疾病(如小细胞神经内分泌癌)进行合作。当入组病例数稀少时，可能需要新颖的设计和显著效应量统计才能展示足以改变实践的令人信服的结果。GCIG支持将总生存期或总生存期联合无进展生存期作为3期临床试验的首选终点。在治疗组分日益复杂、新药成本高昂、自身免疫毒性风险及维持治疗延长的时代，主要结局(以临床获益衡量)应得到充分论证。此外，随着抗体药物偶联物等新疗法出现，后续治疗及其结局的前瞻性收集应纳入试验设计。无进展生存期是随机2期试验的首选，因为它与试验性治疗直接相关，不受后续治疗干扰，且事件发生时间更短。允许纳入可评估和可测量疾病患者将有助于解释和推广。试验后数据收集同样可为解释试验性疗法的作用提供信息。单臂研究应采用公认的标准化测量系统(如实体瘤反应评价标准1.1版)纳入总体反应率。鼓励根据试验设计纳入恰当的次要终点，如纳入生活质量评估和患者报告结局版常见不良事件术语标准。开发并验证宫颈癌特异性质量调整结局指标可进一步改善随机试验的影响力。在诊断和分期方面，临床试验应纳入体格检查、放射影像学和病理学评估以准确分期。虽然体格检查可提供评估肉眼可见肿瘤和阴道受累的关键信息，但确定肿瘤大小和宫旁浸润不准确。MRI是局部分期的最佳影像学方式，包括评估宫旁浸润和盆腔淋巴结特征，据报道测量肿瘤大小的准确率为79%至90%。PET-CT是远处分期的最佳影像学方式。在训练有素的专家操作下，超声检查已被确立为可靠的局部分期和盆腔淋巴结评估影像学方式，其局部分期准确性与盆腔MRI相似。超声检查具有成本更低、更易获得的额外优势，在资源有限环境中尤为相关。根据试验环境，超声用于局部分期和CT用于远处分期是可接受的替代MRI和PET-CT的方案。宫颈癌试验应确保对手术标本(包括罕见亚型)和淋巴结进行准确病理评估，以指导辅助治疗决策。对于较小肿瘤，应在可确保切缘阴性的情况下进行锥切，而对于较大肿瘤，活检应为诊断首选。当进行盆腔前哨淋巴结活检时，应进行超分期，这提高了淋巴结转移的检出率，SENTIX研究结果支持这一点。该试验显示，在391例术前影像学淋巴结阴性的患者中，有50例(13%)存在淋巴结转移(不包括孤立肿瘤细胞)，其中27例(54%)是通过超分期检测到的。SENTICOL试验中用于前哨淋巴结检测的联合示踪法具有98.2%的高阴性预测值。验证最佳超分期技术是未来试验的目标。当切除淋巴结时，应记录含有孤立肿瘤细胞、微转移和大转移的淋巴结数量。尽管确切超分期程序可能因当地资源而异，但应在研究方案中描述程序细节。PHENIX试验结果显示，前哨淋巴结活检不劣于前哨淋巴结活检联合盆腔淋巴结清扫术。基于迄今的前瞻性研究，对于肿瘤直径4厘米或更小的早期宫颈癌，前哨淋巴结活检可被视为标准处理流程。SENTICOLIII的结果有待进一步证实现有证据。宫颈癌中原发肿瘤大小的测量可能具有挑战性。尽管存在国际公认的指南，但准确测量肿瘤整体直径和浸润深度并非总能实现。在评估最终尺寸时，考虑序贯操作也至关重要，特别是当一次或多次切除在癌症转诊中心外进行、且肿瘤存在于多个标本中时，最终评估应予以考虑。研究应同时报告国际癌症控制联盟-肿瘤、淋巴结、转移(UICC-TNM)分期和国际妇产科联盟(FIGO)分期，因为TNM提供了关于原发肿瘤大小和淋巴结转移的有价值解剖信息，有助于与单纯FIGO系统相比进行更深入的患者结局分层分析。重要的是，诊断和分期水平可能因LMIC患者而异，这一因素应考虑用于分层并评估对结局的影响。低风险早期疾病(肿瘤直径2厘米或更小、诊断性环切或锥切显示间质浸润深度小于10毫米或术前盆腔MRI显示浸润小于50%、且局限于HPV相关组织学类型)的管理已随着能够提供更精确分类和分期的新型诊断工具的常规整合而演变。回顾性研究提示早期疾病宫旁受累风险低，支持评估创伤更小的手术选择。SHAPE试验是一项3期非劣效性国际试验，将低风险早期疾病患者随机分配接受淋巴结评估后行根治性或单纯性子宫切除术，确立了单纯性子宫切除术不劣于根治性子宫切除术，两组3年盆腔复发率均低于3%。根治性子宫切除术与更高的泌尿系统并发症(包括尿潴留和尿失禁)相关。这些结果与另外两项前瞻性试验结果一致，为低风险早期疾病未来试验对照组标准治疗从根治性转向单纯性子宫切除术提供了有力证据。然而，对于纳入不符合SHAPE标准的2018FIGOIB1期或IB2期患者的试验，根治性子宫切除术仍是对照组标准。微创手术的作用仍是争议话题，尤其对于小于2厘米的病灶。Ramirez及其同事的最新发现表明，微创手术后腹腔镜方法的癌症复发率高于开放手术。尽管SHAPE试验并非专门设计用于比较微创和开放手术，但对SHAPE试验中低风险患者(特别是锥切切缘阴性后)的亚组分析显示，临床结局无统计学显著差异。回顾性研究报告了关于小于2厘米病灶患者微创手术复发风险和总体安全性的相互矛盾数据。微创手术和锥切在此情况下的作用仍不确定，需进一步研究。在LASH、ROCC和RACC等正在进行中的试验提供更多数据以确立微创手术的非劣效性之前，开放子宫切除术应仍是早期试验对照组的标准治疗。宫颈癌主要影响育龄期女性，对生育力保存产生影响。对于IB1期或更早期的宫颈癌患者，创伤更小的手术(如锥切或单纯性气管切除术)与更广泛的手术(如根治性气管切除术)相比，显示了更高的后续妊娠率和相似的疾病复发率。FERTISS试验数据和系统性文献综述支持这些发现，表明在IB1期疾病生育力保存临床试验中，创伤更小的方法应仍是对照组的标准治疗。IB2期疾病远不如IB1期常见，生育力保存的证据将需要额外资源，如多中心患者登记。新辅助化疗后行创伤更小的生育力保存手术或直接行根治性气管切除术是该情况下公认的治疗方式，两者均可作为临床试验对照组推荐治疗。回顾性研究表明，与直接气管切除术相比，新辅助化疗后行生育力保存手术的癌症复发率更高，但成功妊娠概率增加。淋巴结阳性疾病中的生育力保存仍属试验性，因此在追求任一保留生育力选项之前，临床试验中对淋巴结状态的病理评估至关重要。关于IB3期疾病的数据稀缺，通过临床试验为这些患者制定最佳管理策略仍是未满足需求。对于已行根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术、具有高危病理特征(包括淋巴结阳性、切缘阳性或宫旁受累)的IA-IIA期宫颈癌患者，放疗联合同期放化疗仍是临床试验中的标准辅助治疗。传统风险定义和预后影响正随着影像学、病理分类、手术分期、放射治疗、化疗及治疗后分子监测的进步而演变。因此，预期事件率通常低于预测值，每项研究需界定具体应用的预后标准。被归类为高危的不同人群可能从同期放化疗或其他干预措施中获得不同程度的获益；例如，中国的一项随机试验比较了中危或高危疾病患者(包括巨块型肿瘤)接受辅助化疗与同期放化疗的效果。3年无病生存率两组相似，提示序贯化疗可能优于同期放化疗，但该发现受限于患者异质性、分层仅限于肿瘤大小和地理区域以及治疗违规。此外，一项针对中危疾病患者的3期试验数据显示放疗与同期放化疗之间无显著差异。因此，基于当前证据，按风险分层辅助治疗方案值得进一步评估，而同期放化疗仍是具有高危特征的IB1或IB2期宫颈癌患者临床试验对照组的标准治疗。局部晚期宫颈癌定义为肿瘤延伸至宫颈外邻近组织或淋巴结转移。为保留和最大化利用历史数据队列，建议使用FIGO2018和UICC-TNM分期系统进行分期。基于里程碑式随机对照试验和个体患者数据荟萃分析，以顺铂为基础的同期放化疗在超过二十年的时间里一直是LACC试验的标准治疗，应视为FIGOIB3至IVA期宫颈癌患者对照组的标准治疗。2024年，两项前瞻性随机3期临床试验发表，支持LACC治疗的额外选择。INTERLACE试验报告诱导化疗组5年总生存率为80%，而放化疗组为72%；诱导化疗组250例患者中有147例(59%)发生3级或以上不良事件，而放化疗组为120例(48%)；并存在放化疗启动延迟。KEYNOTE-A18试验报告了高风险LACC患者中，帕博利珠单抗-放化疗组529例患者2年总生存率为87%，安慰剂-放化疗组531例患者为81%，该方案需增加免疫相关毒性监测、延长治疗持续时间及免疫检查点抑制带来的额外成本。基于这些结果，对于FIGO2018IIIA、IIIB、IIIC(T3-4)及IVA期LACC患者，同期放化疗联合免疫治疗后继续免疫治疗是推荐的对照组治疗方案。对于FIGO2018IB3-IIB及IIIC(T1-2，N0-1)期患者，特别是在资源有限环境中，诱导化疗后行同期放化疗也是可接受的对照组方案，且应避免同期放化疗启动延迟，按试验设计应在诱导化疗后立即(第7周)开始。在放射治疗技术方面，应尽可能使用调强放射治疗或容积旋转调强放射治疗等适形技术进行外照射放疗。应使用机载影像引导放疗与IMRT或VMAT配合，以调整运动不确定性并减少危及器官的照射边界和毒性。在IMRT或VMAT不可用时，可使用三维适形容积放疗，并在试验设计中分层。外照射放疗应以总剂量45至50Gy、分25至28次、每周5次给予，同时每周予顺铂40mg/m²。推荐影像引导自适应近距离放疗，最好使用MRI。根据资源考虑，CT或超声等替代影像方式也可使用，并需分层。目标是将外照射加近距离放疗对90%高危临床靶区的最小累积剂量提高至85至90Gy。大多数LACC试验未系统收集或报告患者报告结局或性生活质量数据。问卷选择、频率和持续时间在各试验中各不相同。许多PRO工具尚未在高资源和低资源环境及语言中得到验证。当收集PRO时，试验通常使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-30评估总体健康状况，使用QLQ-CX24评估症状体验。QLQ-CX24中的性问题通常不被分析，而性功能-阴道变化问卷等专用工具很少使用。性QOL和PRO数据收集应在宫颈癌临床试验中实施，尤其是在根治性治疗环境中。患者报告评估的时间表应遵循试验设计和研究问题。如合适，还应进行短期和长期性QOL评估。LACC的同期放化疗治疗将导致卵巢功能受损，包括早绝经及对长期健康的潜在影响。关于免疫治疗或靶向治疗对卵巢功能额外影响的数据很少。卵巢功能研究不足，应在LACC试验中使用临床、生化和影像学标准进行系统评估。总体而言，抗苗勒管激素仍是卵巢储备最可靠的标志物。已发布宫颈癌患者治疗后护理和康复指南，但未就最佳管理达成共识。因此，会议认为未来研究者有责任根据国家或国际建议为试验患者制定生存照护计划。在可行情况下，应为临床试验参与者提供全面教育和治疗后护理，以维持整体生活质量。对于播散性转移或复发性疾病，化疗仍是主要治疗。在标准同期化疗后出现持续性盆腔疾病或局限于中央盆腔的复发，盆腔廓清术可能是可行选择，但需经过专家多学科团队的详细重新评估，并应纳入针对该患者人群的临床试验中。寡转移性疾病患者较广泛播散性疾病患者更可能表现为鳞状组织学类型且预后更好。肿瘤定向干预包括局部切除、热消融、介入性近距离放疗或立体定向放疗，取决于肿瘤大小、位置及既往放疗和治疗方式。寡转移性疾病患者在纳入姑息性临床试验前应接受多学科评估。基于KEYNOTE-826和BEATcc试验，对于免疫检查点抑制剂初治患者，在一线姑息性治疗中应将ICI联合铂类-紫杉类双药(联合或不联合贝伐珠单抗)作为对照组治疗方案，具体依当地法规和可及性而定。最佳靶点、剂量、频率、免疫治疗持续时间及贝伐珠单抗维持治疗持续时间是未来临床试验可解决的未满足需求。随着更多患者在局部晚期或转移性疾病治疗中接受ICI，根据既往ICI治疗或贝伐珠单抗暴露史、复发或持续性疾病对比初诊IVB期、以及地理区域进行分层将愈加重要。根据研究干预措施，还可纳入其他患者特异性或疾病特异性变量。开发有效的二线治疗仍是铂类化疗后疾病进展患者的关键未满足需求。二线试验不应排除既往未接受过既定ICI方案的患者，但应记录有无既往ICI暴露作为分层因素，对于符合免疫治疗条件的患者，ICI应是对照组的一个选项。抗体药物偶联物的发展正在迅速改变治疗格局。Tisotumabvedotin是首个专门为宫颈癌患者设计的同类ADC药物，靶向组织因子并使用细胞毒性载荷单甲基澳瑞他汀；基于3期试验结果，它于2024年获得美国食品药品监督管理局批准作为二线或三线治疗。ADC的快速全球发展很可能在未来几年产生更多有前景的药物，这些药物需根据可及性和监管批准纳入随机试验设计，并针对既往治疗进行适当分层。早期宫颈癌患者常面临大量未满足需求，特别是低体积淋巴结转移和FIGO2018IB3期肿瘤患者在手术、新辅助和辅助治疗在低资源环境及生育力保存中的作用方面。尽管前哨淋巴结超分期可检测微转移，但该方法未标准化和统一，这使得辅助治疗决策和最佳超分期技术的验证变得复杂，需未来试验解决。对于LACC患者，在不同资源环境中整合诱导化疗、免疫治疗及优化放疗方案仍需进一步研究，包括生物标志物选择、成本效益及健康相关生活质量影响。了解免疫治疗和靶向治疗对卵巢储备和功能的影响，对于提高长期生存和生活质量至关重要。在复发/转移性环境中，一线治疗中ICI的最佳使用时机和持续时间仍未明确，在既往暴露ICI的患者中需要二线和三线治疗新策略。抗体药物偶联物和其他新型药物提供了有前景的方向，但需考虑全球可及性。总之，GCIG宫颈癌共识