ISOTS 171372021 心血管植入物和体外系统.心血管可吸收植入物标准立项发展报告

心血管植入物和体外系统心血管可吸收植入物标准立项发展报告StandardizationDevelopmentReport:CardiovascularImplantsandExtracorporealSystems—CardiovascularAbsorbableImplants摘要心血管可吸收植入物（CardiovascularAbsorbableImplants）是近年来介入心脏病学领域最具革命性的技术方向之一，其核心优势在于通过临时性机械支撑与药物缓释功能的结合，实现血管修复后植入物的完全降解，从而规避永久性金属支架带来的晚期血栓、支架内再狭窄及长期双联抗血小板治疗等临床难题。然而，该领域长期面临标准缺失、评价方法不统一、降解行为表征困难等系统性挑战，严重制约了产品的临床转化与国际市场准入。在此背景下，国际标准化组织（ISO）于2021年9月正式发布ISO/TS17137:2021《心血管植入物和体外系统心血管可吸收植入物》，填补了该领域国际标准的空白。本报告系统梳理了该标准的立项背景、制定依据、核心技术框架及其对产业和监管的深远影响，重点阐述了标准在降解性能评价、安全性验证、临床试验设计等方面的关键突破，分析了其对我国在该领域标准体系建设与产业发展的启示，并对未来标准体系的完善方向进行了展望。关键词：心血管可吸收植入物；ISO/TS17137；标准制定；降解性能评价；生物可吸收支架；国际标准化Keywords:Cardiovascularabsorbableimplants;ISO/TS17137;Standarddevelopment;Degradationperformanceevaluation;Bioresorbablescaffolds;Internationalstandardization一、引言心血管疾病长期位居全球致死病因之首。据世界卫生组织（WHO）统计，缺血性心脏病和脑血管疾病每年造成超过1,700万人死亡。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）作为冠心病治疗的主流手段，经历了从单纯球囊扩张到裸金属支架（BMS）、药物洗脱支架（DES），再到生物可吸收支架（BRS）的多次技术迭代。每一次技术演进都伴随着对植入器械安全性、有效性和长期预后评价体系的深刻重塑。生物可吸收支架的理念可追溯至20世纪80年代末，但受限于材料科学和加工工艺水平，直到2011年，随着聚乳酸类材料支架在European临床研究中的初步成功，该技术方才进入快速发展通道。相较于永久性金属支架，可吸收植入物的核心价值在于：（1）完成血管正性重构后逐步降解吸收，恢复血管天然舒缩功能；（2）避免永久金属留存带来的晚期支架贴壁不良和极晚期血栓风险；（3）不阻碍后续外科血运重建或再次介入治疗的可行性。然而，可吸收植入物的独特属性——材料降解动力学与组织修复过程的高度耦合——给传统的器械评价体系带来了根本性挑战。金属永久支架的安全性评价主要关注短期力学性能和长期生物相容性，而可吸收植入物还必须回答下列关键问题：降解产物的生物安全性如何？降解速率与血管愈合进程是否匹配？力学支撑何时衰减、衰减幅度多大？降解过程是否引发过度炎症反应？影像学随访手段的可靠性如何？遗憾的是，在ISO/TS17137:2021发布之前，全球范围内尚无专门针对心血管可吸收植入物的统一国际标准，各监管机构和生产企业不得不参照永久植入物标准结合个案评价方式开展工作，导致产品评价尺度不一、临床研究设计差异显著、国际间审评结果难以互认。正是在这一历史性背景下，ISO/TC150（外科植入物技术委员会）下属的SC2（心血管植入物分技术委员会）启动了ISO/TS17137的制定工作，旨在为心血管可吸收植入物提供一套系统、科学、可操作的技术规范体系。二、标准概述2.1标准基本信息ISO/TS17137:2021《心血管植入物和体外系统心血管可吸收植入物》由国际标准化组织（InternationalOrganizationforStandardization）于2021年9月15日正式发布，系ISO/TC150/SC2（外科植入物技术委员会心血管植入物分技术委员会）归口管理的技术规范（TechnicalSpecification）类文件。标准分类号为外科植入物、假体和矫形（11.040.40），现行有效。需要指出的是，该文件为技术规范（TS）而非国际标准（IS），这一定位反映了该领域技术尚处于快速演变期、部分评价方法仍未完全成熟的现实情况。TS文件相较于IS具有更短的制定周期和更灵活的修订机制，能够在保留规范指导功能的同时，为后续技术积累和标准升级预留空间。2.2适用范围与定位ISO/TS17137:2021适用于心血管系统用可吸收植入物，包括但不限于生物可吸收冠状动脉支架（BRS）、可吸收外周血管支架、可吸收封堵器以及可吸收血管修补/封合器械等。该标准明确了此类器械在材料选择、设计验证、降解行为评价、生物学评价、临床前安全性评估和临床研究设计等方面的基本要求。值得注意的是，该标准在体系定位上并非孤立的，而是与ISO14630（无源外科植入物通用要求）、ISO5841-3（心血管植入物——血管内器械）、ISO10993系列（医疗器械生物学评价）以及ISO25539系列（心血管植入物——血管内器械）等既有标准形成互补和衔接关系。ISO/TS17137:2021本质上构成一个"缺口填补型"标准，重点解决现有标准未能充分覆盖的、与可吸收特性相关的特殊评价需求。三、标准制定的背景与必要性3.1技术瓶颈倒逼标准建设2006年，日本Igaki-Tamai支架完成了首例人体植入；2011年，AbbottVascular的AbsorbBVS获CE认证上市，标志着生物可吸收支架正式进入临床应用。然而，ABSORBIII等大规模随机对照试验的长期随访数据显示，BRS的靶病变失败率和支架内血栓发生率在部分患者亚群中高于第二代DES，导致该产品于2017年宣布退市。这一事件深刻表明，可吸收植入物的安全性和有效性高度依赖于材料降解特性、支架结构设计和患者病变特征之间的精密匹配，任何环节的失控都可能导致灾难性后果。从技术层面审视，可吸收植入物与传统永久植入物之间存在本质差异，具体体现在以下几个方面：（1）力学性能的动态演变。金属支架的径向支撑力在其服役周期内基本恒定，而可吸收支架的力学性能随材料降解持续衰减。如何定义"足够的支撑时间"、如何量化"支撑力衰减曲线"的安全边界，成为标准必须回答的核心问题。（2）降解行为的多因素敏感性。聚合物和可吸收金属合金（如镁合金、铁基合金、锌合金）的降解速率受局部微环境pH值、血流剪切力、酶活性、炎症状态等多种因素影响，体内外降解行为可能存在数量级差异。建立可靠的体外降解试验方法并阐明其与体内降解的关联性，是标准制定的重大技术挑战。（3）降解产物的生物学风险。可吸收材料在降解过程中释放的颗粒、离子和低聚物可能引发局部炎症反应、细胞毒性或系统性毒性。ISO10993系列标准虽提供了生物学评价的框架性指引，但针对"随时间持续变化的降解产物暴露场景"仍缺乏具体指引。（4）影像学评价的局限性。可吸收支架在光学相干断层扫描（OCT）、血管内超声（IVUS）和X射线血管造影下的可见性远不及金属支架，支架丝降解过程中的"影像消失"易被误判为晚期管腔丢失。标准需要对影像学随访方法和评价指标做出规范。3.2监管协调的现实需要从全球监管视角来看，美国FDA于2016年发布了《BioresorbableVascularScaffolds:ConsiderationsforClinicalTrials》行业指南草案，对BRS的临床试验设计提出了专门的建议；欧洲药品管理局（EMA）和日本PMDA也相继表达了对此类产品评价方法的关注。然而，上述监管文件在技术细节和评价阈值上存在差异，使得跨国多中心临床试验的方案设计面临"众口难调"的困境。ISO/TS17137:2021的出台，为全球监管机构和行业提供了统一的技术参照基准，有助于促进审评标准的协调一致，降低产品的全球开发成本。四、标准核心内容解析ISO/TS17137:2021在结构编排上遵循ISO14630的框架逻辑，同时针对可吸收植入物的特殊性新增了降解评价相关章节。其核心内容可归纳为以下六大技术板块：4.1材料与设计验证标准要求制造商详细表征可吸收植入物的原材料特性，包括分子量及其分布、结晶度、玻璃化转变温度、熔融温度等热性能参数，以及聚合物或金属合金的纯度、杂质谱和批间一致性。在设计验证方面，标准强调了有限元分析（FEA）在模拟降解过程中力学性能演变中的应用价值，并鼓励制造商建立"初始几何-降解时间-残余力学性能"的映射关系数据库。4.2降解性能评价降解性能评价是ISO/TS17137:2021的核心内容，也是区别于传统植入物标准的标志性板块。标准推荐了体外加速降解试验和实时降解试验相结合的策略，并提出了如下关键要求：-降解试验应在模拟生理条件的介质中进行（如PBS缓冲液，37±1°C，pH7.4±0.2），同时考虑加入酶或脂质成分以模拟体内环境的复杂性；-应定期测定质量损失、分子量下降、径向支撑力衰减、降解产物浓度等动态指标；-对于可吸收金属材料，应重点关注腐蚀速率、析氢量、局部腐蚀形态等参数；-标准还要求建立体外降解数据与体内动物实验数据的关联性分析，以验证体外试验方法的预测效度。4.3生物学评价在ISO10993框架的基础上，ISO/TS17137:2021针对可吸收材料的特殊性增加了以下要求：-降解产物的系统毒性评价应覆盖整个降解周期，而非仅关注材料初始状态；-应特别关注降解微粒的吞噬细胞反应、异物肉芽肿形成和内皮化延迟等局部组织反应；-对于可吸收金属材料，应评估金属离子累积对局部组织和远端器官的潜在影响；-标准建议采用体外细胞-材料动态接触培养模型，以模拟降解产物持续释放的暴露模式。4.4临床前动物实验设计标准对动物实验的物种选择、植入部位、观察时间点和评价终点给出了具体建议。值得关注的是，标准明确指出动物实验的观察期限应覆盖植入物完全降解后再追加适当的安全观察窗口，以确保降解完成后的组织修复状况得以充分评估。此外，标准还推荐使用影像学与组织病理学相结合的方法，对血管壁愈合质量、炎症反应程度和降解产物的组织分布进行综合评价。4.5临床研究考量在临床研究设计层面，ISO/TS17137:2021提出了以下重要建议：-临床试验的主要有效性终点应选择能够反映靶病变失败复合终点（包括心源性死亡、靶血管心肌梗死和缺血驱动的靶病变血运重建）的指标；-影像学子研究应采用OCT或IVUS对支架降解过程中的管腔面积、支架面积和新生内膜覆盖情况进行动态随访；-考虑到可吸收植入物的学习曲线效应，标准建议对操作者经验和中心病例量设定最低要求；-长期随访期限应不低于植入物完全降解后再追加2年，以充分捕获晚期不良事件。4.6标签与说明书标准要求制造商在标签和说明书中明确提供如下信息：材料的化学组成及其降解产物、预期完全降解时间、适用的病变类型和血管直径范围、影像学随访建议、禁忌证和注意事项等，以指导临床合理使用。五、主要参与单位介绍ISO/TS17137:2021的制定汇聚了全球范围内在心血管介入器械领域具有领先技术实力的科研机构、监管部门和产业界代表。其中，美国食品药品监督管理局（FDA）器械与放射健康中心（CDRH）在标准制定过程中发挥了关键的引领和协调作用——来自CDRH的专家深度参与了降解评价方法和临床研究设计的核心条款起草。CDRH是负责美国医疗器械上市前审评和上市后监管的核心机构，其下属的器械评价办公室（OfficeofDeviceEvaluation）设有心血管器械处，拥有多名在生物可吸收支架领域具有丰富审评经验的科学家和医学官员。在该标准制定过程中，CDRH团队系统梳理了其自2012年以来积累的BRS上市前申请数据和审评经验，包括对AbsorbBVS、Magmaris（镁合金可吸收支架）等多个里程碑产品的审评要点，为标准的降解试验方法选择和临床评价框架构建提供了关键的监管视角和实证基础。此外，CDRH还推动了标准中关于"降解-愈合匹配性"（degradation-healingmatching）概念的引入，这一概念已成为当前可吸收植入物评价的核心理念之一，被FDA、欧盟公告机构和各国监管机构广泛采纳。通过ISO/TC150/SC2平台，CDRH与来自欧洲、日本、中国等国家的监管同行和技术专家建立了常态化的沟通协作机制，为标准的全球适用性和技术公允性提供了制度保障。六、对我国标准体系建设的启示6.1中国在该领域的发展现状近年来，我国在心血管可吸收植入物的自主研发方面取得了长足进步。截至目前，已有包括"NeoVas"（华安生物）和"Xinsorb"（微创医疗）在内的多款生物可吸收支架获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，另有若干产品处于临床试验或注册申报阶段。在材料研究领域，国内学者在聚乳酸改性、镁合金表面处理、锌合金新型可吸收材料等方面已取得系列高水平研究成果。6.2我国标准体系的差距与建设路径与产业快速发展形成对照的是，我国在心血管可吸收植入物领域的标准建设相对滞后。目前，我国尚无专门针对心血管可吸收植入物的国家标准或行业标准，相关评价主要参考YY/T0663系列（心血管植入物）中的通用要求，并结合ISO/TS17137进行。这一局面的成因是多方面的：一方面，可吸收植入物属于新兴技术，标准的制定需要以充分的科学数据和技术共识为前提；另一方面，我国在降解机理研究、体内外相关性评价等基础方法学领域的积累仍有不足。有鉴于此，建议从以下几个层面推进我国的标准体系建设：第一，加快ISO/TS17137:2021的采标转换工作。建议全国外科植入物和矫形器械标准化技术委员会（SAC/TC110）将ISO/TS17137:2021等同采用为行业标准或指导性技术文件，为国内企业的产品研发和注册申报提供明确技术指引。第二，建立适合国情的补充技术要求。在采标基础上，应结合我国临床实践特点和产业发展需求，在降解试验方法的标准化、影像学评价的操作规范等方面制定配套的技术指导文件。第三，鼓励企业深度参与国际标准制定。支持国内龙头企业和技术机构实质性参与ISO/TC150/SC2的相关工作，在国际标准制修订中争取话语权，推动中国特色技术方案的国际认可。第四，强化基础方法学研究。加大在可吸收材料降解机理、体内外相关性模型、加速降解试验方法等领域的基础研究投入，为标准的技术升级提供科学支撑。七、结论与展望ISO/TS17137:2021的发布是心血管植入物标准化进程中的一个重要里程碑。作为全球首部专门针对心血管可吸收植入物的国际技术规范，它在继承既有标准框架的基础上，创造性地引入了一系列针对可吸收特性的特殊评价要求，系统回应了降解行为可控性、降解产物安全性和临床评价科学性三大核心关切，为该类产品的研发、审评和临床应用提供了统一的技术坐标系。展望未来，ISO/TS17137有望在以下方向持续演进：其一，随着更多临床数据和循证证据的积累，该技术规范将可能升格为正式的国际标准（IS），部分条款将从"建议性"转为"要求性"；其二，新材料（如锌合金、复合涂层技术）的快速发展将推动标准内容的持续更新，特别是在降解速率调控和活性药物释放动力学方面的评价方法将更为精细化；其三，随着计算机模拟和体外-体内关联（IVIVC）模型的发展，基于数字孪生的虚拟评价方法有望在未来十年内逐步被纳入标准框架，从而大幅缩短产品研发周期并降低动物实验负担。对中国而言，ISO/TS17137:2021既是挑战也是机遇。挑战在于，更高的技术要求意味着更高的研发门槛和更严格的审评标准；机遇在于，一个全球统一的技术规范有助于我国优势企业依托国内丰富的临床资源和制造能力，加速产品的国际化布局。当前，我国正处于从"标准跟随者"向"标准贡献者"转变的关键阶段，在心血管可吸收植入物这一新兴赛道上，我们完全有基础、有条件、有能力实现从技术突破到标准引领的跨越式发展。参考文献[1]ISO/TS17137:2021,Cardiovascularimplantsandextracorporealsystems—Cardiovascularabsorbableimplants.Geneva:InternationalOrganizationforStandardization,2021.[2]ISO14630:201