衰老性骨病与心血管疾病共病机制研究进展

衰老性骨病与心血管疾病共病机制研究进展【摘要】衰老性骨病（如骨关节炎、骨质疏松症）与心血管疾病（如高血压、动脉粥样硬化、心房颤动及心力衰竭）是老年人群中常见的慢性疾病。近年来，流行病学研究提示，骨关节炎、骨质疏松症患者心血管事件风险可能升高，而心血管疾病患者亦可伴随骨量下降、骨微结构破坏或关节退变加重，但两者之间的因果方向和具体机制关联尚未完全明确。现有研究表明，炎性衰老、氧化应激、内分泌紊乱、矿物质代谢异常、代谢重编程、自噬功能下降及细胞外基质重塑等过程，可能共同参与骨骼、关节、血管和心脏组织的病理改变。此文从共同危险因素与衰老相关基础机制、具体疾病间的交互机制两个层面，系统综述衰老性骨病与心血管疾病共病机制的研究进展，并对现有证据的局限性及潜在临床转化价值进行评述，以期为骨病与心血管疾病综合管理策略优化提供参考。【关键词】骨关节炎；骨质疏松症；心血管疾病；衰老；共病机制衰老性骨病是一类以骨代谢失衡、软骨退变和骨微结构破坏为主要特征的慢性退行性疾病，主要包括骨关节炎（osteoarthritis,OA）和骨质疏松症（osteoporosis,OP）[1]。心血管疾病（cardiovasculardisease,CVD）则涵盖高血压、动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）、心房颤动（atrialfibrillation,AF）和心力衰竭（heartfailure,HF）等多种疾病，是老年人群死亡和失能的重要原因[2]。衰老性骨病与CVD在老年人群中常呈共病状态。随着全球老龄化进程加速，OA、OP及CVD的疾病负担持续加重，我国相关疾病患病率均处于较高水平[2-3]。近年来，多项流行病学研究提示OA或OP患者发生心血管事件的风险可能升高，而CVD患者亦可伴随骨量下降、骨折风险增加或关节退变加重[4-5]。上述现象提示，衰老性骨病与CVD可能并非完全独立发生，而是在共同危险因素、共享衰老机制及疾病特异性交互通路的共同作用下形成复杂关联。然而，两者之间的因果方向、关键分子节点及跨系统调控网络尚未完全明确。目前多数研究仍聚焦于单一骨病与单一CVD的配对分析，对OA、OP与主要CVD之间共性机制和疾病特异性通路的系统整合仍相对不足。基于此，本文将从“共同危险因素与衰老相关基础机制”及“具体疾病间的交互机制”两个维度，系统综述衰老性骨病与CVD的关联机制，重点归纳炎性衰老、氧化应激、内分泌代谢异常及相关分子信号通路在两类疾病发生发展中的潜在作用，以期为骨病与心血管疾病共病机制研究及综合管理策略优化提供理论参考。一、衰老性骨病与CVD的共同危险因素及衰老相关基础机制（一）共同危险因素及其作用机制衰老性骨病与CVD共享多种危险因素，包括性激素下降、肥胖及代谢异常、营养失衡、糖尿病和慢性肾病等。这些因素不仅增加单一疾病的发生风险，也可能通过内分泌、炎症、代谢和矿物质稳态紊乱等途径，同时影响骨骼、关节、血管和心肌组织功能，进而参与两类疾病的共同进展。内分泌紊乱是衰老性骨病与CVD发生的重要背景。女性绝经后雌激素水平下降，可解除对破骨细胞活性的抑制，促进骨吸收和骨量流失；同时，雌激素减少还可能影响血管内皮一氧化氮生成、血管舒张功能及炎症反应，从而与高血压和动脉粥样硬化等CVD风险增加相关[6]。老年男性睾酮水平进行性下降，也被认为可能削弱成骨细胞增殖分化和血管内皮修复能力，进而促进骨量减少及血管功能损伤[7]。因此，性激素水平下降可通过促进骨吸收、削弱成骨活性、影响内皮功能及增强炎症反应等途径，同时参与骨量流失和心血管功能异常的调控，是衰老性骨病与CVD共病的重要内分泌基础。生活方式相关代谢异常，尤其是肥胖和内脏脂肪堆积，是两类疾病共同发生的重要危险因素。过量内脏脂肪可释放游离脂肪酸、脂肪因子及炎症介质，导致慢性低度炎症和代谢应激状态。游离脂肪酸可激活TLR4/NF-κB等炎症信号通路，促进滑膜细胞和软骨细胞表达基质金属蛋白酶-13（matrixmetalloproteinase-13,MMP-13）等基质降解酶，加重软骨基质破坏；在血管侧，脂质沉积、内皮激活及血管平滑肌细胞（vascularsmoothmusclecells,VSMCs）表型改变则参与动脉粥样硬化早期病变的形成[8]。此外，白介素（interleukin,IL）-6、瘦素等脂肪来源炎症因子也可能通过循环系统影响成骨分化、内皮屏障功能和血管炎症反应，提示肥胖相关代谢炎症可能是衰老性骨病与CVD共病的重要上游机制[9]。营养失衡主要通过钙、磷和维生素D代谢异常影响骨骼与血管系统。老年人钙摄入不足、吸收障碍或维生素D缺乏，可诱导甲状旁腺激素（parathyroidhormone,PTH）代偿性升高，进而促进骨转换增强和骨量流失[10]。在血管侧，PTH升高及钙、磷代谢紊乱可能促进VSMCs向成骨样表型转化，并参与血管壁异位钙化[11]。维生素D缺乏还可通过影响钙吸收、炎症调节和血管内皮功能，进一步加重骨代谢异常及心血管风险[12]。因此，钙、磷及维生素D代谢异常可同时影响骨转换、血管钙化和内皮功能，是OP与CVD共病中关键的矿物质代谢因素。糖尿病和慢性肾病等基础疾病可通过“代谢毒性-细胞功能损伤”途径促进骨病与CVD并存。在糖尿病状态下，高血糖和高级糖化终产物积累可改变骨基质胶原交联，降低骨材料质量，并增加骨脆性；同时，高糖环境可损伤血管内皮功能，促进炎症反应和血管重塑[13]。胰岛素抵抗可能通过影响胰岛素样生长因子-1相关信号抑制骨形成，并促进VSMCs增殖迁移和动脉粥样硬化进展[14]。慢性肾病患者常伴随高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进和维生素D代谢异常，可同时导致肾性骨营养不良和血管钙化。高磷环境可抑制骨矿化过程，并诱导VSMCs表达Runt相关转录因子2（Runt-relatedtranscriptionfactor2,RUNX2）、碱性磷酸酶等成骨样表型标志物，进而增加血管钙化和心血管事件风险[15]。这些机制提示糖尿病和慢性肾病可通过代谢毒性、矿物质稳态紊乱和血管细胞表型转化等途径，同时促进骨质量下降和心血管病变进展。（二）衰老相关核心基础机制除共同危险因素外，衰老相关基础机制也是衰老性骨病与CVD发生关联的重要病理背景。细胞衰老、慢性低度炎症、氧化应激、代谢重编程及自噬功能下降等过程，均可影响骨骼、关节、血管及心肌组织稳态，并可能在不同疾病之间形成交叉放大效应。细胞衰老及衰老相关分泌表型（senescenceassociatedsecretoryphenotype,SASP）被认为是连接多系统退变的重要机制。衰老的成骨细胞、软骨细胞、VSMCs和内皮细胞常伴随端粒缩短、p16INK4a/p53通路激活及细胞周期停滞，并释放IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α,TNF-α）、MMPs等炎症和基质重塑因子[16-17]。这些SASP成分可促进破骨细胞活化、软骨基质降解、内皮炎症和血管壁重塑，从而为骨病与CVD共病提供共同的炎性衰老基础[18]。慢性低度炎症是衰老相关疾病的重要共同特征。随着年龄增长，免疫细胞功能异常可导致C反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）、IL-6、TNF-α等炎症标志物持续轻度升高，形成系统性炎症微环境。IL-6可通过调节RANKL/RANK信号促进骨吸收，并可诱导内皮细胞表达VCAM-1等黏附分子，参与内皮激活和动脉粥样硬化进展[19]。TNF-α则可抑制软骨细胞基质合成、促进软骨退变，并可能参与心肌细胞凋亡及心肌重构[18,20]。CRP作为炎症反应标志物，也与内皮功能障碍、骨代谢异常及心血管风险升高相关[21]。因此，慢性低度炎症可通过增强骨吸收、促进软骨退变、诱导内皮激活及参与心肌重构等途径，促进衰老性骨病与CVD共同进展。氧化应激失衡是衰老性骨病与CVD共同进展的另一关键机制。衰老导致线粒体功能下降，活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）生成增加，而机体抗氧化防御能力下降。过量ROS可损伤成骨细胞DNA和线粒体功能，抑制成骨分化并促进细胞凋亡；在血管侧，ROS可促进氧化型低密度脂蛋白（oxidizedlow-densitylipoprotein,ox-LDL）形成、内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块进展[22]。同时，ROS可通过激活NF-κB等炎症信号进一步放大炎症反应，形成“氧化应激-炎症”正反馈[23]。在心肌和关节组织中，氧化应激还可能影响心肌收缩蛋白功能及软骨基质稳态，参与HF和OA进展[24-25]。上述研究提示氧化应激可能是连接骨代谢异常、关节退变和心血管重塑的重要机制纽带。代谢重编程与自噬功能下降可进一步加重细胞稳态破坏。在衰老或炎症刺激下，成骨细胞、软骨细胞和VSMCs可发生氧化磷酸化受损、糖酵解异常增强及脂质代谢紊乱，从而影响细胞分化、基质合成和表型稳定[26-28]。自噬是清除受损细胞器和异常蛋白、维持细胞稳态的重要过程。成骨细胞自噬活性下降可加重细胞衰老并影响骨重塑平衡；VSMCs和内皮细胞自噬不足则可能促进脂质代谢异常、炎症信号持续激活和血管钙化进展[29]。代谢重编程和自噬功能下降可通过破坏细胞能量稳态、基质稳态和炎症调控平衡，推动骨骼、关节和心血管组织稳态向病理重塑转变。二、具体疾病间的交互机制研究（一）OA与CVD的交互机制1.OA与高血压：OA与高血压的关联可能涉及骨内血流动力学异常、软骨下骨微环境改变、机械应力放大及疼痛相关神经调控等多重机制。在高血压状态下，骨内微循环灌注异常和血流阻力升高可能导致骨内压增加，并在软骨下骨区域形成局部缺血、缺氧及异常力学刺激[30-32]。在此背景下，软骨细胞、软骨下骨细胞及骨髓间充质细胞可激活Rcn2-NFAT、Piezo1-cGAS-STING、HippoYAP/TAZ及HIF-1α/SOST等信号通路，进而促进MMP-13、ADAMTS-5等基质降解酶表达，破坏软骨稳态，并促进软骨下骨硬化、骨赘形成和局部炎症反应[31,33-35]。此外，局部缺血缺氧还可能通过损伤相关分子模式（damage-associatedmolecularpatterns,DAMPs）释放、破骨细胞活化、内皮素-1和ROS/NF-κB信号放大关节微环境炎症，进一步加重OA进展[36-37]。另一方面，OA本身也可能通过慢性疼痛、活动受限及交感神经兴奋影响血压调节。长期关节疼痛可增强交感神经张力，而活动减少、肥胖及代谢异常也可能间接增加高血压风险[38]。因此，OA与高血压之间可能存在“血流动力学异常-软骨下骨重塑-疼痛及交感兴奋”的相互影响模式。但“骨内压升高”目前更适合作为解释两者关联的候选假说之一，其在临床人群中的因果地位仍需纵向队列和机制研究进一步验证。2.OA与AS：OA与AS之间的交互主要体现在慢性炎症、血管功能异常、凝血与纤溶系统紊乱及细胞外基质重塑等方面。AS早期可表现为血管僵硬、内皮功能障碍和局部灌注不足，随疾病进展，ox-LDL升高、炎症细胞浸润及血管重构可进一步降低血管顺应性并加重组织缺血[39-41]。关节软骨和软骨下骨对局部微循环较为敏感，因此血管灌注异常可能影响关节组织营养供应，并参与软骨变性和软骨下骨重塑[42]。与此同时，OA关节局部持续炎症可释放IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）-α、转化生长因子（transforminggrowthfactor,TGF）-β等细胞因子，这些炎症介质进入循环后可能加重内皮激活、血管炎症和动脉壁重塑，从而形成OA与AS之间的炎症连接[43-44]。凝血与纤溶系统异常是两者的另一重要交叉环节。部分研究提示，OA和AS均可伴随促凝状态增强、纤溶活性下降及纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogenactivatorinhibitor-1,PAI-1）升高[45]。PAI-1异常可能参与软骨基质降解、MMPs激活及血管重塑，并与IL-1、TNF-α等炎症因子形成相互促进的病理网络[46]。此外，ox-LDL既可参与AS泡沫细胞形成，也可能加重软骨氧化损伤[40,47]。总体而言，OA与AS的关联更适合被理解为炎症、血管灌注、凝血纤溶和基质重塑的多环节交叉，不可简单归因于单一分子或单一路径。3.OA与AF：OA与AF之间的机制关联目前证据相对有限，更多体现为慢性炎症、免疫激活和骨代谢相关通路在两个疾病中的重叠。OA滑膜炎症可释放IL-6、TNF-α等促炎因子，而系统性炎症被认为参与AF的发生和维持。已有研究提示，IL-6水平升高与AF风险、心房结构重构及电生理异常相关[48]。NLRP3炎性小体也是值得关注的共同机制：其在OA滑膜及软骨细胞中可促进IL-1β、IL-18释放并加重关节炎症；在AF相关心房组织中，NLRP3炎性小体活化则可能促进心房纤维化和电重构[49-50]。因此，炎症放大反应可能是连接OA与AF的候选机制之一。此外，OPG/RANK/RANKL轴在OA软骨下骨重塑和AF心房结构重构中均有异常表现，提示骨代谢相关信号可能参与“关节退变-心房重构”的分子交叉[51]。线粒体代谢重编程和Ca²+稳态异常也可能在OA炎症微环境和AF心肌电生理紊乱中发挥一定作用[52-53]。但目前尚缺乏直接证据证明OA局部病变可独立驱动AF发生，本机制更应被视为探索性假说，后续仍需通过临床队列、炎症因子中介分析及心房组织机制研究进一步验证。4.OA与HF：OA与HF的关联可能主要通过慢性低度炎症、活动能力下降、细胞外基质重塑及心源性因素变化共同介导。HF以心肌细胞肥大、炎症细胞浸润和细胞外基质重塑为重要病理特征，而OA长期滑膜炎症、软骨损伤和疼痛相关活动受限可增加系统性炎症负荷，并通过减少体力活动、加重肥胖和代谢异常间接影响心功能[54-55]。OA关节组织释放的DAMPs及IL-1β、IL-6、TGF-β1等炎症因子，可能参与心肌炎症和纤维化过程，其中TGF-β/Smad信号与心肌成纤维细胞活化和胶原沉积密切相关[56]。在分子层面，纤维调节蛋白（fibromodulin,FMOD）可能是OA与HF之间值得关注的细胞外基质重塑相关分子。研究显示，FMOD在临床及实验性HF模型的心脏组织中表达升高，并参与心肌细胞外基质重塑；同时，FMOD及其片段也可通过胶原结合、补体激活及TGF-β1相关通路影响软骨代谢和骨重塑[57-58]。此外，OA患者因疼痛导致长期活动减少，可能通过外周阻力升高、心肺适能下降及代谢异常增加HF风险；而HF状态下脑钠肽等心源性因素可能对骨代谢和软骨稳态产生影响[59]。OA与HF之间的关联更可能源于临床共病、炎症负荷和功能状态下降的综合作用，但其特异性分子机制仍需进一步阐明。（二）OP与CVD的交互机制1.OP与高血压：OP与高血压之间的关联可能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin–angiotensin–aldosteronesystem,RAAS）过度激活、交感神经兴奋、氧化应激、炎症因子介导及钙代谢紊乱有关。RAAS异常是其中较为重要的候选机制。血管紧张素（angiotensin,Ang）Ⅱ可通过AngⅡ受体1型介导血管收缩、炎症反应和氧化应激，从而参与血压升高；在骨组织中，AngⅡ还可能抑制RUNX2等成骨相关转录因子表达，并通过NF-κB等通路促进破骨细胞分化成熟，导致骨吸收增强和骨密度下降[60]。Ang1-7则可能通过抑制TNF-α相关炎症反应发挥一定的骨保护作用[61]。此外，醛固酮升高及肾脏钙排泄增加可能进一步加重钙代谢紊乱，并间接影响骨矿化过程[62]。交感神经兴奋和炎症反应也可能促进高血压与OP并存。高血压患者常伴随交感神经张力升高，而骨细胞和成骨细胞可表达β肾上腺素能受体，过度激活的β肾上腺素能信号可能抑制成骨分化、促进骨细胞凋亡并加速骨量流失[63]。氧化应激方面，高血压相关内皮损伤可增加ROS生成，而ROS可促进RANKL或TNF-α诱导的破骨细胞分化[64]。IL-17A介导的免疫炎症反应亦可能同时参与肾脏钠转运、高血压进展及RANKL相关骨吸收[65-66]。在代谢层面，高盐摄入可增加尿钙排泄，诱导PTH代偿性升高，进而促进骨转换增强，并可能影响血管收缩反应[67-68]。因此，RAAS-交感神经-炎症-PTH网络从血压调节、骨转换增强和钙代谢紊乱等途径，共同参与高血压共病的机制交叉。2.OP与AS：OP与AS的经典交叉表现是“骨量流失与血管壁异位钙化并存”的钙化悖论。该现象并不意味着骨钙简单转移至血管，而更可能反映矿物质稳态紊乱、免疫炎症异常、VSMCs成骨样表型转化和骨代谢调控通路失衡的共同结果。OPG/RANKL/RANK轴是其中较为重要的机制之一。骨组织中，OPG作为RANKL的诱饵受体，可抑制破骨细胞分化；当OPG/RANKL平衡被破坏时，骨吸收增强并导致骨量下降[69]。在血管系统中，RANKL可在AS斑块内表达并参与炎症反应和斑块稳定性调控，OPG水平也被报道与AS病变程度及血管钙化相关[70]。SOST/Wnt信号异常也是介导骨代谢异常与血管钙化并存的重要候选机制。SOST可抑制Wnt/β-catenin通路并限制成骨分化，其升高与骨形成受抑和骨密度下降有关[71]。在血管侧，Wnt信号、SOST变化及VSMCs成骨样表型转化之间存在复杂联系，RUNX2、碱性磷酸酶等成骨标志物表达升高是血管钙化的重要分子特征[72-73]。需要注意的是，SOST在血管钙化中的作用可能受疾病阶段和组织环境影响，其既可能作为钙化相关标志物，也可能具有一定反馈调节意义，不能简单解释为单纯的促钙化因子。骨形态发生蛋白家族、骨桥蛋白及脂肪因子也可通过调控内皮激活、炎症反应、矿化过程和骨重塑参与OP与AS交互[74-76]。总体而言，OP与AS之间的联系较为明确，但其机制具有多通路、多细胞参与及阶段依赖性特征。3.OP与AF：OP与AF之间的机制联系目前证据相对有限，主要集中于OPG/RANKL/RANK轴、系统性炎症、氧化应激及钙磷代谢异常等方面。部分研究发现，AF相关心房组织中OPG/RANKL表达升高，提示该通路可能参与心房纤维化和结构重构[77]。在骨组织中，RANKL升高可促进破骨细胞活化并加重骨吸收；在心脏组织中，RANKL相关信号可能参与心房成纤维细胞增殖、胶原沉积和心房结构重构[78]。因此，OPG/RANKL/RANK轴可能构成骨代谢失衡与AF相关心房重构之间的潜在分子交叉。除OPG/RANKL/RANK轴外，炎症和氧化应激也可能同时促进骨吸收和AF发生。OP患者常伴随骨转换异常、炎症因子升高及矿物质代谢紊乱，而AF发生与心房炎症、纤维化及Ca2+稳态异常密切相关[79]。此外，关于骨钙流失是否直接影响心肌电生理稳定性，或AF相关血栓事件是否进一步加重骨代谢异常，目前直接证据仍较有限，尚需进一步研究验证。4.OP与HF：OP与HF之间的关联具有一定临床基础，可能涉及交感神经激活、RAAS过度激活、PTH升高、组织缺氧、营养不良和活动能力下降等多因素共同作用。HF患者常处于长期交感神经和RAAS激活状态，去甲肾上腺素、AngⅡ及醛固酮水平升高可促进血管收缩、水钠潴留和肾脏钙镁排泄，并通过氧化应激和炎症反应影响骨代谢[80]。交感神经激活还可能通过β肾上腺素能信号促进骨吸收，而RAAS异常可间接刺激PTH升高，进一步增加骨转换和骨量流失风险[81-82]。PTH升高和组织缺氧可能进一步放大HF与OP之间的联系。高PTH状态可促进骨转换和骨钙释放，并可能影响心肌细胞Ca2+稳态、血管钙化和心脏后负荷[11,80]。HF患者常伴随低氧状态、营养不良及活动减少，这些因素均可削弱成骨能力并促进骨吸收[83]。临床研究也提示，HF患者可出现骨形成和骨吸收标志物异常升高，提示骨转换状态改变[84]。交感神经-RAAS-PTH-骨转换异常可作为解释OP与HF共病的重要机制框架，并与组织缺氧、营养不良和活动减少等因素共同促进骨量下降及心功能恶化。三、小结以OA、OP为代表的衰老性骨病与高血压、AS、AF、HF等CVD在老年人群中具有较为突出的共病特征。炎性衰老、氧化应激、神经内分泌激活、矿物质代谢紊乱、细胞外基质重塑及钙化调控异常等过程，可能共同参与骨骼、关节、血管和心脏组织的病理改变。其中，SASP相关炎症因子、OPG/RANKL/RANK轴、RAAS、SOST/Wnt信号、NLRP3炎性小体及FMOD等分子或通路，可能构成衰老性骨病与CVD机制交叉的重要节点。然而，现有研究仍存在一定局限。首先，流行病学研究虽提示衰老性骨病与CVD之间存在相关性，但年龄、肥胖、活动减少、糖尿病、慢性肾病及药物使用等混杂因素难以完全排除，二者之间的因果方向仍需进一步明确。其次，当前机制研究多来源于细胞实验和动物模型，基础研究结果向临床人群外推仍需谨慎。再次，不同疾病配对的证据强度并不一致，例如OP与AS、OP与高血压的机制证据相对较充分，而OA与AF、OP与AF等配对仍更多处于机制假说或早期探索阶段。此外，目前多数研究仍聚焦单一骨病与单一CVD的二元关系，对多病共存背景下共性机制、疾病特异性通路及组织特异性调控差异的系统整合仍相对欠缺。未来研究应进一步聚焦三个方向。第一，依托多组学、单细胞测序和空间组学等技术，解析骨骼、软骨、血管和心肌组织中共同通路的细胞特异性作用，明确关键分子在不同疾病阶段和组织微环境中的调控差异。第二，建立大样本、长期随访的骨病与心血管疾病共病临床队列，综合评估骨密度、骨转换标志物、炎症因子、血管钙化指标、心功能参数及心血管事件等结局，以筛选具有预测价值的生物标志物组合。第三，重视双系统终点评估的干预研究，在抗炎、抗氧化、RAAS调控、钙磷代谢管理、运动干预及骨质疏松规范治疗等方向上，探索兼顾骨代谢改善和心血管安全性的综合管理策略。总体而言，衰老性骨病与CVD机制关联研究应从单病种防治视角转向多系统共病管理视角，通过机制解析、风险分层和双终点评估的整合，为老年骨病与心血管疾病共病患者的早期识别、综合干预和预后改善提供新的研究思路。参考文献[1]BoutetMA,NervianiA,Fossati-JimackL,etal.Comparativeanalysisoflate-stagerheumatoidarthritisandosteoarthritisrevealssharedhistopathologicalfeatures[J].OsteoarthritisCartilage,2024,32(2):166-176.[2]国家心血管病中心，中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告2023概要[J].中国循环杂志，2024，39(7)：625-660.[3]YuF,XiaW.Theepidemiologyofosteoporosis,associatedfragilityfractures,andmanagementgapinChina[J].ArchOsteoporos,2019,14(1):32.[4]PanXB,MaQY,GaoT,etal.Osteoporosisriskanditsassociationwithall-causeandcause-specificmortalityamongtheelderly:A16-yearnationwidecohortstudy[J].BMCGeriatr,2025,25(1):199.[5]PanJ,ZouY,ZhangQ,etal.Mortalityriskinosteoarthritispatients:Ameta-analysisofobservationalstudies[J].BMCMusculoskeletDisord,2025,26(1):1102.[6]WrightVJ,SchwartzmanJD,ItinocheR,etal.Themusculoskeletalsyndromeofmenopause[J].Climacteric,2024,27(5):466-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