铁死亡在神经病理性疼痛中的作用研究进展

铁死亡在神经病理性疼痛中的作用研究进展【摘要】神经病理性疼痛（NP）的发病机制极为复杂，多种NP动物模型研究均观察到疼痛相关组织中铁蓄积增加、脂质过氧化增强以及铁死亡相关分子异常。而铁死亡可通过扰乱细胞铁代谢、促进脂质过氧化、削弱抗氧化防御及影响神经元与胶质细胞功能来参与外周敏化、中枢敏化及神经炎症反应，从而介导疼痛的发生与持续。本文围绕铁死亡相关代谢机制、信号通路及其在不同神经细胞中的作用，综述其在NP中的研究进展，以期为开发靶向镇痛药物提供思路。【关键词】神经病理性疼痛；铁死亡；活性氧；脂质过氧化神经病理性疼痛（neuropathicpain，NP）是由躯体感觉系统损伤或功能障碍诱发的慢性疼痛综合征，主要表现为自发性疼痛、痛觉过敏或痛觉超敏等临床特征[1]。流行病学调查显示，NP全球患病率为7%~10%[2]。现阶段NP的治疗仍以药物为主，但整体疗效有限，且长期使用药物易产生耐药性，同时引发各类不良反应[3]。因此，深入阐明NP的发病机制并探索新的治疗靶点，对开发更加安全、有效且具有长期疗效的干预策略具有重要意义。多种NP动物模型研究均观察到疼痛相关组织中铁蓄积增加、脂质过氧化增强以及铁死亡相关分子异常[4]。进一步研究显示，抑制铁死亡反应可减轻氧化损伤和神经炎症，改善异常突触传递，并降低机械性痛觉超敏和热痛觉过敏等疼痛程度[5]。然而，现有研究多集中于特定动物模型或单一信号通路，对铁死亡在NP不同阶段、不同神经细胞中的作用及其与氧化应激、神经炎症和疼痛敏化之间的因果联系尚缺乏系统阐述。基于此，本文围绕铁死亡在NP中的作用展开综述，并进一步探讨靶向铁死亡治疗NP的潜在策略，以期为NP机制研究和新型镇痛方案开发提供参考。一、NP过程中铁死亡的代谢机制铁死亡的发生涉及铁稳态失衡、活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）积累、脂质过氧化增强及抗氧化防御不足等。NP过程中，神经损伤和炎症反应可诱导上述代谢异常，促进神经元及胶质细胞发生铁死亡，并参与疼痛敏化形成与维持。（一）铁稳态失衡与NP铁是维持神经系统正常功能的重要元素，参与线粒体电子传递、髓鞘形成以及神经递质代谢。然而，铁离子过量积累可促进铁死亡发生[6]。正常情况下，细胞通过转铁蛋白受体1摄取Fe3+，随后经还原形成Fe2+并进入细胞内不稳定铁池。过量铁可由铁蛋白储存，或经膜铁转运蛋白1（ferroportin1，FPN1）排出细胞，以维持铁稳态[7]。神经损伤后，局部出血、红细胞裂解以及炎症反应可增加游离铁来源。同时，FPN1表达下降限制铁外排，氧化应激诱导的核受体共激活因子4（nuclearreceptorco-activator4，NCOA4）介导铁蛋白自噬进一步促进储存铁释放，共同导致细胞内铁负荷增加[8-10]。在外周神经损伤诱导的NP模型中，脊髓组织可出现铁负荷增加、脂质过氧化增强及铁死亡相关分子异常表达等改变；改善铁稳态或抑制铁积累能够减轻上述病理变化，并缓解机械性和热痛觉超敏[11]。在脊神经结扎（spinalnerveligation，SNL）诱导的NP大鼠中，脊髓背角Fe2+含量升高，同时伴有NCOA4表达上调及FTH1表达下降；敲除NCOA4或使用铁抑素-1（ferrostatin-1，Fer-1）可降低脊髓背角铁负荷、改善线粒体损伤，降低疼痛行为学评分[12]。这提示铁稳态失衡是参与NP发生与维持的重要病理机制。（二）ROS与NP细胞内游离Fe2+异常蓄积可通过芬顿反应促进ROS大量生成，而持续氧化应激不仅直接损害细胞结构，还可进一步影响线粒体稳态、突触功能及神经胶质细胞炎症反应，从而促进NP进展。过量ROS可影响动力相关蛋白1（dynamin-relatedprotein1，Drp1）介导的线粒体动态平衡。神经损伤后，氧化应激可诱导Drp1异常活化，促进线粒体过度分裂，导致线粒体膜电位下降、ATP生成不足及ROS进一步积累等功能障碍。这些改变可削弱感觉神经元能量代谢和离子稳态，进而增强神经元兴奋性并促进疼痛敏化[13]。在扎西他滨及奥沙利铂诱导化疗相关NP大鼠模型中，Drp1异常激活与外周神经元线粒体损伤及痛觉敏化密切相关，抑制Drp1可减轻机械性痛觉超敏[14]。然而，在坐骨神经损伤（sparednerveinjury，SNI）大鼠模型中，适度增强脊髓背角Drp1表达能够促进受损线粒体清除，恢复线粒体动态平衡，并改善疼痛程度[15]。上述研究均提示，氧化应激可能通过影响线粒体质量控制来调节神经细胞功能，Drp1介导的线粒体分裂对NP的影响可能受损伤类型及作用部位影响，其具体机制仍需进一步研究。除影响线粒体功能外，ROS积累也是驱动脊髓背角突触可塑性改变和中枢敏化的重要因素。过量ROS可破坏脊髓神经网络兴奋-抑制平衡。一方面，ROS通过削弱γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）能抑制性调控，降低疼痛通路的内源性抑制作用；另一方面，ROS通过促进α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体磷酸化及膜转运，增强兴奋性突触传递和钙离子内流[16]。这种抑制减弱与兴奋增强的双重作用，可共同促进脊髓背角神经元持续高兴奋状态，推动中枢敏化形成。此外，ROS还可作为连接氧化损伤与神经炎症的重要信号分子，促进神经胶质细胞活化及炎症介质释放；外周神经损伤后，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）来源的ROS增加可促进小胶质细胞活化及促炎因子表达，进而诱导机械性异常痛和热痛觉超敏[17]。在脊髓损伤诱导的NP动物模型中，ROS进一步激活小胶质细胞丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信号，促进前列腺素E2生成，清除ROS或抑制相关激酶则可通过降低前列腺素E2水平改善NP[18]。（三）脂质代谢异常与NP脂质过氧化是铁死亡的关键执行环节，也是神经损伤转化为持续性疼痛的重要代谢基础。神经组织富含膜磷脂和多不饱和脂肪酸（poly-unsaturatedfattyacids，PUFAs）。铁死亡过程中，花生四烯酸、肾上腺酸等游离PUFAs可在长链脂酰辅酶A合成酶4（long-chainacyl-CoAsynthetase4，ACSL4）作用下生成PUFAs-CoA，继而由溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3重新酯化，生成富含PUFAs的PUFAs磷脂（PUFAs，PUFAs-PLs）。由于PUFAs-PLs具有较高氧化敏感性，在游离铁和ROS共同作用下易发生链式脂质过氧化反应。当脂质过氧化产物的生成超过细胞抗氧化系统清除能力时，膜脂稳态由适应性重塑转变为持续性氧化损伤，最终触发铁死亡[19]。NP相关模型内脂质代谢异常主要表现为易氧化膜磷脂增多、脂质过氧化产物蓄积及清除能力受限，持续的脂质紊乱会启动氧化损伤通路，进而推动神经细胞铁死亡与疼痛敏化进程。在坐骨神经慢性压迫损伤（chronicconstrictioninjury，CCI）诱导的NP大鼠模型中，脊髓组织ACSL4表达升高，并伴随PUFAs-PLs过氧化、铁积累及机械性和热痛觉超敏；给予铁死亡抑制剂利普司他丁-1（liproxstatin-1，Lip-1）后，脂质过氧化和铁死亡相关改变得到改善，疼痛亦明显减轻[11]。脂氧合酶参与的酶促氧化也是促进脂质过氧化的重要途径。Fan等[20]在糖尿病周围神经病理性疼痛（diabeticperipheralneuropathicpain，DPNP）小鼠模型及高糖诱导的神经元损伤模型中发现，花生四烯酸15-脂氧合酶（arachidonate15-lipoxygenase，ALOX15）表达显著升高；细胞实验证实，敲低ALOX15能够减少脂质过氧化、缓解游离铁蓄积并恢复细胞活力。上述结果提示，ALOX15可通过驱动脂质过氧化与铁稳态失衡诱发神经元铁死亡，参与DPNP病理进程。值得注意的是，脂质代谢异常对NP的影响不限于诱导细胞死亡。脂质过氧化产生的氧化磷脂和4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）等活性醛类物质可作为氧化损伤信号，影响伤害性感受相关离子通道和膜受体功能，降低神经元兴奋阈值并促进异常放电[21]。同时，持续性膜脂氧化可改变细胞膜结构及脂质微环境，影响膜蛋白功能和突触信号传递。氧化脂质及其衍生物还可促进神经源性炎症，增强胶质细胞活化及炎性因子释放，使氧化应激、脂质损伤和神经炎症形成相互促进的病理循环，进一步维持NP状态[22]。（四）抗氧化防御系统失衡与NP抗氧化防御能力下降是脂质过氧化失控并进一步进入铁死亡状态的重要条件，也是铁死亡介导NP的重要代谢环。其中，胱氨酸-谷氨酸反向转运体（SystemXc-）/谷胱甘肽（glutathione，GSH）/谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，GPX4）轴是维持细胞脂质氧化稳态的关键防御系统。SystemXc-由轻链亚基溶质载体家族7成员11（sSLC7A11）和重链亚基溶质载体家族3成员2（SLC3A2）组成，通过促进胱氨酸摄取，为半胱氨酸生成及GSH合成提供物质基础。GPX4则利用GSH作为还原底物，将有毒性的磷脂氢过氧化物转化为相应的脂质醇，从而限制脂质自由基扩增，维持轴突、髓鞘及突触膜结构稳定[23]。周围神经损伤诱导的持续氧化应激和炎症反应可逐渐削弱SystemXc-/GSH/GPX4防御轴，并进一步影响痛觉信号调控：一方面，损伤环境中谷氨酸水平升高可竞争性抑制SystemXc功能，减少胱氨酸摄取，限制GSH合成；另一方面，持续ROS积累和炎症介质释放可加速GSH消耗，并降低GPX4对脂质过氧化物的清除能力[24]。当脂质过氧化物的生成超过该防御轴的清除能力时，膜脂氧化由可逆性应激转变为持续性损伤，显著提高神经元和神经胶质细胞的铁死亡易感性，由此产生的细胞功能障碍和损伤信号释放可进一步增强神经炎症及疼痛敏化，推动NP持续化。恢复抗氧化防御可抑制铁死亡并减轻NP。在CCI大鼠模型中，电针干预可激活核因子E2相关因子2（nuclearfactorerythroid2relatedfactor2，Nrf2）信号，恢复脊髓神经元SystemXc-/GPX4抗氧化防御体系，降低脂质过氧化水平，并改善机械性和热痛觉超敏[25]；相反，外周神经损伤后，脊髓神经元中泛素特异性肽酶7（ubiquitinspecificprotease7，USP7）/BTB和CNC同源体1（Bach1）/NOX4信号轴可促进ROS持续生成，进一步加速GSH耗竭并削弱GPX4抗氧化防御，并诱导脊髓神经元铁死亡，最终破坏脊髓背角神经环路、放大神经炎症和中枢敏化[26]。二、铁死亡相关信号通路调控NP基于铁死亡代谢基础，不同信号通路可从抗氧化防御、铁代谢和ROS生成等环节调控NP。Nrf2/Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（kelch-likeech-associatedprotein1，Keap1）通路和Sirtuins家族主要维持抗氧化及铁代谢稳态，其功能受损可增加脂质过氧化和神经细胞铁死亡易感性，而NOX4信号轴则通过持续生成ROS放大氧化损伤（图1）。（一）Nrf2/Keap1信号Nrf2是调控细胞抗氧化防御的重要转录因子。静息状态下，Nrf2与胞浆蛋白Keap1结合，并通过泛素-蛋白酶体途径持续降解。氧化应激条件下，Keap1介导的降解过程受到抑制，使Nrf2稳定并转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（antioxidantresponseelement，ARE）结合，促进多种抗氧化和铁稳态相关基因表达，包括SLC7A11、GPX4、铁蛋白重链1（ferritinheavychain1，FTH1）及血红素氧合酶1（hemeoxygenase-1，HO-1）等[27]。在NP相关模型中，Nrf2信号异常与铁死亡增强密切相关。Lu等[28]在脊髓损伤诱导的NP小鼠模型中发现，损伤区域Nrf2/SLC7A11/GPX4抗氧化防御受损，并伴脂质过氧化增加、小胶质细胞铁死亡及痛觉敏化；负载槲皮素的可注射水凝胶可促进Nrf2核转位，恢复SLC7A11和GPX4表达，减少脂质过氧化及神经炎症，并改善疼痛程度，而抑制Nrf2后，其保护作用明显减弱。Gao等[29]发现，在糖尿病神经病理性疼痛（diabeticneuropathicpain，DNP）大鼠模型中，Nrf2介导的抗氧化系统功能障碍与坐骨神经氧化损伤、神经功能异常及机械性痛觉超敏密切相关。激活Nrf2可增强抗氧化防御，减轻氧化损伤并改善疼痛行为。因此，Nrf2/Keap1信号可能通过调控抗氧化防御能力、限制脂质过氧化积累，降低神经细胞铁死亡易感性，从而改善NP。（二）Sirtuins家族沉默信息调节因子（silentinformationregulators，SIRTs）是一类NAD⁺依赖性去乙酰化酶，可调节氧化还原稳态、线粒体功能和炎症反应。其中，SIRT1、SIRT2和SIRT3与NP关系较为密切，但三者参与铁死亡及疼痛调控的作用环节并不完全相同。1.SIRT1：SIRT1可通过调控抗氧化防御、铁稳态及炎症反应参与NP相关铁死亡过程。Liu等[30]在埃博霉素B诱导的周围神经病理性疼痛小鼠模型及施万细胞（Schwanncells，SCs）中发现，SIRT1失活可引起线粒体膜电位下降和线粒体ROS增加，继而促进SCs铁死亡,应用线粒体靶向抗氧化剂或Fer-1均可减轻该损伤。在高糖诱导的SCs损伤和DPNP大鼠模型中，SIRT1表达及活性降低，并伴随氧化损伤、线粒体功能障碍及疼痛敏化，激活AMPK/SIRT1/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（peroxisomeproliferator-activatedreceptorgammacoactivator1α，PGC-1α）信号轴可恢复SIRT1功能，改善氧化损伤和线粒体功能障碍，减少神经细胞铁死亡，并缓解机械性和热痛觉超敏状态[31]。2.SIRT2：SIRT2主要定位于胞质，参与氧化还原稳态、铁代谢及脂质过氧化调节，与NP发生发展密切相关。在SNI大鼠模型中，周围神经损伤可引起脊髓背角小胶质细胞SIRT2、FPN1表达下调，同步出现胞内铁蓄积、ACSL4上调与GPX4表达降低，提示损伤后铁稳态失衡且抗脂质过氧化能力减弱；进一步机制探索显示，过表达SIRT2能够促进FPN1介导的铁外排以降低胞内铁负荷，并抑制ACSL4、上调GPX4水平，缓解脂质过氧化与铁死亡相关损伤，最终改善大鼠的机械性异常痛[9]。3.SIRT3：SIRT3主要定位于线粒体，其功能更侧重于调控线粒体稳态和抗氧化防御。由于线粒体功能障碍可促进ROS生成并增加铁死亡敏感性，SIRT3介导的线粒体质量控制可能成为调节NP的重要途径。Zhou等[32]发现，DNP大鼠脊髓背角SIRT3表达下降，过表达SIRT3可通过去乙酰化叉头盒O类3a（forkheadboxO3a，FOXO3a），抑制其磷酸化和泛素化降解，上调超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）和过氧化氢酶（catalase，CAT）表达，并减轻机械性和热痛觉超敏；进一步机制研究显示，DNP大鼠背根神经节（DRG）神经元中SIRT3及FoxO3a/PTEN诱导假定激酶1（PTEN-inducedputativekinase1，PINK1）信号受到抑制，并伴随线粒体自噬障碍、膜电位降低及ATP生成不足。恢复SIRT3表达后，可激活FoxO3a/PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，改善线粒体功能并减轻机械性触发痛，而敲低FoxO3a则削弱上述保护作用[33]。SIRT3可通过FOXO3a依赖的抗氧化反应和线粒体自噬，减少线粒体ROS积累并维持能量代谢，从上游限制铁死亡相关氧化损伤，进而减轻疼痛敏化。（三）NOX4信号轴NOX是细胞内ROS的重要来源，其中NOX4主要生成过氧化氢，可通过持续增强氧化应激和脂质过氧化，降低细胞对铁死亡的耐受能力。与其他NOX亚型相比，NOX4具有持续促进ROS生成特点，因此可能成为连接氧化应激与铁死亡的重要调控因子。Liu等[34]发现，与假手术组相比，SNI大鼠模型中DRG组织NOX4表达增加约200%，ACSL4增加约300%，GPX4下降约60%，ROS水平升高100%~200%，组织铁负荷增加50%~100%，同时伴随机械性和冷痛觉超敏；进一步研究显示，过表达NOX4可加重脂质过氧化和铁死亡相关损伤，而甲基阿魏酸干预则能够降低NOX4表达，减少氧化脂质积累并改善疼痛程度，提示抑制NOX4介导的氧化应激可能是减轻外周神经元铁死亡的重要途径[34]。除外周感觉神经元外，NOX4同样参与脊髓水平疼痛信号调控。Zhang等[35]基于SNI大鼠模型证实，脊髓背角蛋白激酶Cα（proteinkinaseCα，PKCα）/NOX4信号通路呈异常激活状态；该通路活化可诱导ROS与Fe2+蓄积，下调SLC7A11、GPX4及GSH水平，诱发线粒体损伤，最终导致机械性痛觉超敏；维生素D3亦可通过阻断PKCα/NOX4信号通路抑制铁死亡相关反应，进而缓解NP。因此，NOX4可能分别在外周DRG和中枢脊髓背角持续放大氧化应激与脂质过氧化，促进神经细胞铁死亡，影响神经抑制性功能，从而推动NP的发生。三、不同神经细胞中铁死亡相关变化介导NP的机制不同神经细胞可将铁死亡代谢和信号变化转化为不同层级的疼痛效应。外周SCs和DRG神经元损伤主要影响髓鞘稳态、神经元兴奋性和外周敏化；脊髓GABA能神经元及神经胶质细胞功能异常则主要影响抑制性环路、神经炎症和中枢敏化。不同神经细胞中铁死亡相关变化介导NP的机制见图2。（一）SCsSCs是周围神经系统主要的胶质细胞，承担髓鞘形成、轴突营养支持及损伤后神经修复过程。在NP发生过程中，SCs铁死亡相关损伤主要通过破坏髓鞘稳态和神经修复功能促进异常感觉信号传递。SCs功能障碍可导致脱髓鞘及神经传导异常，使损伤后的感觉输入持续增强，从而促进外周敏化形成[36]。Wang等[37]在CCI诱导的三叉神经痛模型中发现，损伤后SCs出现明显铁死亡表型，包括铁积累增加以及GPX4、FPN和SLC7A11表达下降，并伴随线粒体损伤和髓鞘结构破坏；给予Lip-1抑制铁死亡后，可恢复铁稳态和抗氧化防御，改善脱髓鞘改变，并显著降低机械性痛觉超敏。该研究表明，SCs铁死亡并非单纯的细胞损伤，而可能通过破坏髓鞘稳态和周围神经功能，促进NP发生。除自身功能障碍外，SCs还可通过旁分泌方式调节感觉神经元状态，从而影响NP进程。有研究发现，功能正常的SCs来源细胞外囊泡可携带乳脂球表皮生长因子样蛋白8，被DRG神经元摄取后，通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ/p53/亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1（spermidine/spermineN1-acetyltransferase1，SAT1）/ALOX15信号轴，减少神经元脂质过氧化和铁死亡，并缓解神经损伤后的慢性疼痛[37-38]。因此，SCs在NP中的作用具有双重性，SCs自身铁死亡可导致髓鞘修复障碍并促进疼痛敏化，而功能正常的SCs可通过释放保护性因子降低DRG神经元的铁死亡易感性。（二）DRG神经元DRG是外周伤害性信息传递的重要初级中继部位，其神经元兴奋性异常是外周敏化形成的重要基础。周围神经损伤后，持续性氧化应激可削弱DRG神经元GPX4介导的抗氧化防御，并促进膜磷脂过氧化积累。其中，4-HNE作为铁死亡过程中脂质过氧化的重要反应产物，可与瞬时受体电位锚蛋白1（transientreceptorpotentialankyrin1，TRPA1）和瞬时受体电位香草酸亚型1（transientreceptorpotentialvanilloid1，TRPV1）等伤害性感受通道的半胱氨酸残基发生共价修饰，增强通道活性并促进Ca2+内流，降低神经元兴奋阈值，最终导致异常放电增加和机械性痛觉超敏[21]。DRG神经元具有较高的能量代谢需求，对铁死亡相关线粒体损伤较为敏感。神经损伤后，线粒体功能障碍可导致ATP生成减少，削弱Na⁺-K⁺-ATP酶维持离子梯度的能力，同时促进线粒体ROS生成。氧化负荷增加可削弱GPX4等抗氧化防御系统的保护作用，促进脂质过氧化物持续累积；线粒体功能障碍又可进一步增强ROS生成，从而形成相互促进的病理循环[39]。因此，脂质过氧化对DRG神经元的影响可能具有阶段性。早期产生的4-HNE等活性醛类可调节TRPA1及电压门控钠通道，增强感觉神经元兴奋性和异常放电[40]；当脂质过氧化持续累积并发展为铁死亡时，则可能通过神经元损伤、细胞膜破裂及损伤相关分子模式（damageassociatedmolecularpatterns，DAMPs）释放放大局部炎症，进而促进外周敏化和维持NP状态[41]。（三）GABA能神经元脊髓背角GABA能神经元承担内源性疼痛抑制功能，其功能下降是NP中枢敏化形成的重要原因。铁死亡相关损伤可能削弱GABA能神经元存活和功能维持能力，使脊髓背角抑制性调控减弱，导致投射神经元持续兴奋[42]。GABA能神经元铁死亡可能通过破坏脊髓背角内源性疼痛抑制环路而促进NP持续化。在SNL大鼠模型中，脊髓背角C-X-C基序趋化因子配体10（C-X-Cmotifchemokineligand10，CXCL10）/C-X-C基序趋化因子受体3（C-X-Cmotifchemokinereceptor3，CXCR3）/信号转导与转录激活因子3（signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3）信号通路被激活，并伴随铁积累增加、脂质过氧化增强及xCT/GPX4抗氧化防御受损[43]；进一步研究显示，活化的STAT3可抑制xCT表达，降低SystemXc⁻介导的胱氨酸摄取，导致GSH合成不足和GPX4抗脂质过氧化能力下降，从而促进GABA能神经元铁死亡及抑制功能丧失，抑制CXCL10信号后上述分子异常、GABA能神经元损伤和疼痛程度均得到改善[43]。（四）小胶质细胞小胶质细胞是NP中枢敏化形成的重要调节细胞，其主要作用并非直接导致疼痛信号产生，而是通过神经炎症调节疼痛的发生与进展。铁死亡相关氧化损伤可促进小胶质细胞活化，并增强炎性因子释放，进一步影响脊髓背角神经元兴奋状态。研究发现，铁死亡相关氧化损伤可改变小胶质细胞免疫功能，脂质过氧化产物及细胞膜损伤产生的DAMPs可促进高迁移率族蛋白1（highmobilitygroupbox1，HMGB1）释放，并激活Toll样受体4（Toll-Likereceptor4，TLR4）/NF-κB等促炎信号通路，诱导肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6等炎症介质释放，增强脊髓背角神经元兴奋性，促进中枢敏化及维持NP状态[44-45]。小胶质细胞内铁死亡与焦亡之间可能存在相互促进的病理联系，共同放大神经炎症并参与NP维持。铁死亡过程中产生的ROS和脂质过氧化产物可作为危险信号，促进小胶质细胞内NOD样受体热蛋白结构域蛋白3（nod-likereceptorfamilypyrindomaincontaining3，NLRP3）炎症小体活化，为焦亡发生提供条件。NLRP3炎症小体介导的焦亡则通过促进IL-1β、IL-18等炎症介质释放，进一步增强神经免疫反应并加重疼痛敏化[46]。Kui等[47]在CCI大鼠模型中发现，脊髓小胶质细胞NLRP3炎症小体活化增强，并伴随IL-1β、IL-18和TNF-α释放增加；抑制NLRP3炎症小体或电针干预均可降低小胶质细胞焦亡水平，并改善机械性和热痛觉超敏。Zhou等[48]进一步发现，在CCI大鼠模型中，巨噬细胞迁移抑制因子可通过激活NF-κB/NLRP3炎症小体信号促进小胶质细胞炎症反应和神经元焦亡，而抑制该通路能够减少炎症反应，并最终改善疼痛行为。因此，铁死亡可能通过ROS和脂质过氧化促进NLRP3炎症小体活化，与焦亡共同增强神经炎症反应，从而参与NP的发生与维持。四、靶向铁死亡治疗NP近年来，随着铁死亡在NP发生发展中的作用逐渐受到关注，针对铁死亡过程的干预逐渐成为NP治疗的潜在策略。Lip-1和Fer-1是目前研究较为广泛的铁死亡抑制剂，主要通过清除脂质自由基、阻断脂质过氧化链式反应发挥抗铁死亡作用。Lip-1可抑制NP大鼠脊髓铁死亡，并改善疼痛程度[11]。在臂丛神经撕脱诱导的NP模型中，Fer-1处理同样能够减少脊髓背角铁积累和脂质过氧化水平，改善ACSL4等铁死亡相关指标，减轻NP症状[49]。天然化合物因具有多靶点调节氧化应激和炎症反应的特点，也逐渐被用于NP干预研究。没食子酸是一种植物来源多酚类化合物。Yang等[50]在CCI联合慢性应激诱导的慢性疼痛伴抑郁大鼠模型中发现，没食子酸可减少P2X7受体介导的ROS生成，降低铁积累和脂质过氧化水平，从而改善铁死亡损伤，并缓解机械性痛觉超敏及抑郁样行为。青藤碱是来源于青风藤的生物碱。Chen等[51]利用青藤碱缓释水凝胶改善了DNP小鼠机械性痛觉超敏和神经功能损伤，其作用与激活Nrf2/HO-1信号、增强GPX4介导的抗氧化能力、降低ACSL4表达以及抑制小胶质细胞铁死亡有关，而阻断Nrf2信号后，青藤碱的神经保护作用明显减弱。除药物干预外，调节内源性抗铁死亡信号也为NP治疗提供了新的思路。在CCI诱导的NP模型中，电针能够抑制DRG中SAT1/ALOX15信号活性，减少脂质过氧化水平，影响铁死亡相关蛋白表达，并减轻自发性疼痛和热痛觉敏感性[52]。五、总结与展望NP是一种涉及外周神经损伤、氧化应激、神经炎症及中枢敏化的复杂疾病。不同神经细胞的铁死亡异常改变可共同作用于外周感觉传入通路、脊髓背角神经环路，并调控神经炎症，参与驱动疼痛敏化。由此可见，铁死亡可能是串联神经损伤、神经炎症以及疼痛持续化的重要调控节点。目前，围绕铁死亡介导NP病理过程的分子机制及靶向干预已取得部分研究进展，但仍存在明显局限：（1）现有研究主要基于动物模型，尚缺乏临床样本和前瞻性研究验证；（2）不同细胞在NP不同阶段发生铁死亡的时间顺序、损伤阈值及相互作用也未完全明确；（3）靶向铁死亡治疗还面临药物递送效率不足、神经组织和细胞类型特异性有限等问题，尤其是中枢疼痛环路的精准干预仍存在挑战。未来可结合细胞特异性示踪与条件性基因操作明确因果关系，并利用纳米递送、细胞靶向及局部给药策略提高药物在疼痛相关神经区域的有效富集，从而推动铁死亡靶向策略由机制研究向临床转化。参考文献[1]WongCE,LiuW,HuangCC,etal.Sciaticnervestimulationalleviatesneuropathicpainandassociatedneuroinflammationinthedorsalrootgangliainarodentmodel[J].JTranslMed,2024,22(1):770.DOI:10.1186/s12967-024-05573-1.[2]GisèleP,ElodieM,FlorenceT,etal.Localizedneuropathicpain:anexpertconsensusonlocaltreatments[J].DrugDesDevelTher,2017,11:2709-2718.DOI:10.2147/DDDT.S142630.[3]BernatonieneJ,SciupokasA,KopustinskieneDM,etal.Noveldrugtargetsandemergingpharmacotherapiesinneuropathicpain[J].Pharmaceutics,2023,15(7):1799.DOI:10.3390/pharmaceutics15071799.[4]WangH,HuoX,HanC,etal.Ferroptosisisinvolvedinthedevelopmentofneuropathicpainandallodynia[J].MolCellBiochem,2021,476(8):3149-3161.DOI:10.1007/s11010-021-04138-w.[5]DengY,XiangP,DuJ,etal.Intrathecalliproxstatin-1deliveryinhibitsferroptosisandattenuatesmechanicalandthermalhypersensitivitiesinratswithcompleteFreund'sadjuvant-inducedinflammatorypain[J].NeuralRegenRes,2023,18(2):456-462.DOI:10.4103/1673-5374.346547.[6]KongY,LiJ,LinR,etal.Understandingtheuniquemechanismofferroptosis:apromisingtherapeutictarget[J].FrontCellDevBiol,2023,11:1329147.DOI:10.3389/fcell.2023.1329147.[7]LaneDJR,MerlotAM,HuangML,etal.Cellularironuptake,traffickingandmetabolism:keymoleculesandmechanismsandtheirrolesindisease[J].BiochimBiophysActa,2015,1853(5):1130-1144.DOI:10.1016/j.bbamcr.2015.01.021.[8]HuX,XuY,XuH,etal.Progressinunderstandingferroptosisanditstargetingfortherapeuticbenefitsintraumaticbrainandspinalcordinjuries[J].FrontCellDevBiol,2021,9:705786.DOI:10.3389/fcell.2021.705786.[9]ZhangX,SongT,ZhaoM,etal.Sirtuin2alleviateschronicneuropathicpainbysuppressingferroptosisinrats[J].FrontPharmacol,2022,13:827016.DOI:10.3389/fphar.2022.827016.[10]ZhaoH,WangZ,WangH.TheroleofNCOA4-mediatedferritinophagyintheferroptosisofhepatocytes:amechanisticviewpoint[J].PatholResPract,2025,270:155996.DOI:10.1016/j.prp.2025.155996.[11]GuoY,DuJ,XiaoC,etal.Inhibitionofferroptosis-likecelldeathattenuatesneuropathicpainreactionsinducedbyperipheralnerveinjuryinrats[J].EurJPain,2021,25(6):1227-1240.DOI:10.1002/ejp.1737.[12]WangKL,YangPP,GuoXF,etal.TuinaanalgesiaisassociatedwiththemodulationoftheNCOA4-mediatedferroautophagy-ferroptosispathwayinSNL-inducedneuropathicpainrats[J].PainResManag,2026,2026(1):e6673176.DOI:10.1155/prm/6673176.[13]ChenX,LiJ,KangR,etal.Ferroptosis:machineryandregulation[J].Autophagy,2021,17(9):2054-2081.DOI:10.1080/15548627.2020.1810918.[14]FerrariLuizF,AdrienneC,OliverB,etal.RoleofDrp1,akeymitochondrialfissionprotein,inneuropathicpain[J].JNeurosci,2011,31(31):11404-11410.DOI:10.1523/JNEUROSCI.2223-11.2011.[15]ZhangK,LiS,PuX,etal.Targetedup-regulationofDrp1indorsalhornattenuatesneuropathicpainhypersensitivitybyincreasingmitochondrialfission[J].RedoxBiol,2022,49:102216.DOI:10.1016/j.redox.2021.102216.[16]LiCS,YangY,LiuSF,etal.StressinducespaintransitionbypotentiationofAMPAreceptorphosphorylation[J].JNeurosci,2014,34(41):13737-13746.DOI:10.1523/JNEUROSCI.2130-14.2014.[17]KimD,YouB,JoE,etal.NADPHoxidase2-derivedreactiveoxygenspeciesinspinalcordmicrogliacontributetoperipheralnerveinjury-inducedneuropathicpain[J].ProcNatlAcadSciUSA,2010,107(33):14851-14856.DOI:10.1073/pnas.1009926107.[18]ChoiDC,LeeJY,LimEJ,etal.InhibitionofROS-inducedp38MAPKandERKactivationinmicrogliabyacupuncturerelievesneuropathicpainafterspinalcordinjuryinrats[J].ExpNeurol,2012,236(2):268-282.DOI:10.1016/j.expneurol.2012.05.014.[19]HuX,BaoY,LiM,etal.Theroleofferroptosisanditsmechanisminischemicstroke[J].ExpNeurol,2024,372:114630.DOI:10.1016/j.expneurol.2023.114630.[20]FanZY,LiFY,LiZQ,etal.ALOX15-mediatedneuronalferroptosiswasinvolvedindiabeticperipheralneuropathicpain[J].CNSNeurosciTher,2025,31(5):e70440.DOI:10.1111/cns.70440.[21]TrevisaniM,SiemensJ,MaterazziS,etal.4-hydroxynonenal,anendogenousaldehyde,causespainandneurogenicinflammationthroughactivationoftheirritantreceptorTRPA1[J].ProcNatlAcadSciUSA,2007,104(33):13519-13524.DOI:10.1073/pnas.0705923104.[22]OehlerB,BrackA,BlumR,etal.Paincontrolbytargeti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