高草酸尿症诊疗指南2023

高草酸尿症诊疗指南20231定义与分类1.1定义高草酸尿症是一组因机体草酸代谢紊乱，导致尿草酸排泄异常升高的疾病，以草酸钙结晶沉积于肾脏、尿路及全身多器官为主要病理特征，可引起反复泌尿系结石、肾钙化、慢性肾功能不全，严重者进展至终末期肾病（ESRD），并可出现心脏、血管、骨骼等多系统草酸沉积损害。1.2分类根据病因分为原发性高草酸尿症（primaryhyperoxaluria,PH）和继发性高草酸尿症两大类：（1）原发性高草酸尿症：为单基因突变导致的先天性草酸代谢异常，目前已明确4种致病亚型：①PH1：由位于2号染色体的*AGXT*基因突变致病，占所有PH的70%~80%，是病情最重、最常见的亚型；②PH2：由*GRHPR*基因突变致病，占PH的10%~15%；③PH3：由*HOGA1*基因突变致病，占PH的5%~10%，病情相对最轻；④PH4：由*DHDPSL*基因突变致病，临床极为罕见，目前报道病例不足百例。（2）继发性高草酸尿症：获得性因素导致的草酸代谢异常或吸收增加，常见亚型包括：①肠道性高草酸尿症：最常见，因肠道脂肪吸收不良、游离草酸吸收增加致病，见于炎症性肠病、乳糜泻、胰腺外分泌功能不全、减重代谢术后、短肠综合征等；②饮食性高草酸尿症：长期大量摄入高草酸食物或大剂量维生素C补充导致；③其他：乙二醇中毒、甲氧氟烷麻醉、维生素B6缺乏、慢性胰腺炎等也可导致继发性高草酸尿症。2流行病学原发性高草酸尿症国外报道活产儿发病率为1/120000~1/50000，由于约30%患者成年后才发病，且症状缺乏特异性，漏诊率高达60%以上，实际发病率约为1/30000。我国目前无全国性流行病学数据，基于临床病例和基因数据库估算，我国原发性高草酸尿症患者约1.5万~3万，超过50%患者确诊时已进展至中重度慢性肾病（CKD），15岁以下儿童不明原因肾结石中，PH占比约8%~12%，是儿童终末期肾病的少见但重要的病因。继发性高草酸尿症近年发病率呈上升趋势，其中肠道高草酸尿症占所有高草酸尿症的60%以上，袖状胃切除术后1~5年高草酸尿症发生率为15%~28%，症状性肾结石发生率为5%~10%；炎症性肠病合并高草酸尿症发生率约10%~15%，合并肾功能不全的比例可达20%。3发病机制正常生理状态下，人体草酸主要来源于肝脏内源合成（占80%~85%），仅15%~20%来源于饮食摄入，草酸无法进一步代谢，主要经肾脏排泄，正常每日尿草酸排泄量多<40mg，当内源合成增加或肠道吸收增加，即可导致高草酸尿症。3.1原发性高草酸尿症发病机制各型PH均因肝脏草酸合成通路关键酶缺陷导致：（1）PH1：*AGXT*基因编码丙氨酸-乙醛酸转氨酶（AGT），该酶定位于肝细胞过氧化物酶体，功能是催化乙醛酸转化为甘氨酸。*AGXT*基因突变导致AGT酶活性下降或错误定位到线粒体，乙醛酸无法正常代谢，蓄积后被乳酸脱氢酶氧化为草酸，导致肝脏草酸合成大量增加，同时乙醛酸蓄积还会导致乙二醇酸生成增加，因此PH1患者同时出现尿草酸和尿乙二醇酸升高。（2）PH2：*GRHPR*基因编码甘油酸脱氢酶/羟基丙酮酸还原酶，突变后该酶功能缺陷，羟基丙酮酸无法代谢为甘油酸，蓄积后氧化生成草酸，因此PH2患者同时出现尿草酸和甘油酸升高。（3）PH3：*HOGA1*基因编码4-羟基-2-酮戊二酸醛缩酶，该酶缺陷导致4-羟基-2-酮戊二酸蓄积，经代谢转化生成草酸，多数PH3患者儿童期尿草酸升高，随年龄增长酶通路代偿，成年后尿草酸可逐渐降至正常，因此进展至ESRD的比例极低。3.2继发性高草酸尿症发病机制（1）肠道性高草酸尿症：肠道疾病导致脂肪吸收不良，未吸收的脂肪酸与肠道内钙离子结合形成钙皂，导致游离钙离子减少，无法与草酸结合形成不溶性草酸钙（无法被肠道吸收），大量游离草酸经肠道黏膜吸收进入血液，经肾脏排泄导致高草酸尿，同时肠道菌群紊乱导致产草酸降解酶菌群减少，进一步加重草酸吸收。（2）饮食性高草酸尿症：每日饮食草酸摄入超过100mg，或每日维生素C补充超过2g，维生素C代谢生成草酸，即可导致尿草酸排泄升高，长期过量摄入可诱发结石形成。4临床表现高草酸尿症临床表现差异大，与病因、分型、肾功能状态相关：4.1肾脏表现（1）反复泌尿系结石：是最常见的首发症状，约80%PH患者首发症状为肾结石，可在婴幼儿期即发病，表现为腰痛、肉眼血尿、尿路梗阻、尿路感染，结石多为双侧、复发性，常规碎石术后复发率远高于普通草酸钙结石。PH3几乎仅表现为反复肾结石，极少累及肾功能。（2）肾钙化：约50%PH1患者出现肾髓质钙化，草酸钙结晶沉积于肾髓质间质，可损伤肾小管间质，持续进展导致肾功能下降。（3）慢性肾功能不全：PH1进展最快，约60%~70%PH1患者在25岁前进展至ESRD；PH2进展相对缓慢，约50%患者在40岁前进展至ESRD；PH3仅不到5%患者进展至肾功能不全。继发性肠道高草酸尿症若未及时干预，10年进展至ESRD的比例约15%~20%。4.2肾外系统性表现长期高草酸血症可导致草酸钙沉积于全身多器官，尤其是eGFR下降后，草酸排泄减少，更易出现肾外损害：（1）心血管系统：草酸钙沉积可导致心肌钙化、心脏传导阻滞、冠状动脉钙化、外周血管钙化，可增加心力衰竭、心律失常、心肌梗死的发生风险，PH合并ESRD患者心血管事件发生率是普通ESRD患者的2~3倍。（2）骨骼系统：草酸钙沉积于骨组织，可抑制成骨细胞活性，导致骨密度下降、病理性骨折，约40%PH患者合并骨质疏松。（3）其他：视网膜草酸沉积可导致视力下降，皮肤草酸沉积可出现皮肤溃疡，红细胞草酸沉积可导致溶血性贫血。5诊断与评估5.1筛查指征符合以下任意一项者需进行高草酸尿症筛查：（1）儿童期（<18岁）发现的不明原因肾结石或肾钙化；（2）成人不明原因的双侧、复发性草酸钙结石，每年结石复发≥2次；（3）不明原因的快速进展性慢性肾病，尤其是年轻无高血压糖尿病病史的患者；（4）直系亲属中有高草酸尿症或不明原因早期肾结石、ESRD病史；（5）炎症性肠病、乳糜泻、减重代谢术后、短肠综合征患者出现肾结石或肾功能下降；（6）不明原因的多系统钙化，如心肌钙化、血管钙化原因不明者。5.2诊断流程与标准（1）第一步：初步筛查尿草酸推荐留取24小时尿测定尿草酸排泄量，诊断标准：成人24小时尿草酸>500μmol/24h（>45mg/24h）即可诊断高草酸尿症；儿童以体表面积校正，>0.5mmol/1.73m²/24h为高草酸尿。对于无法配合留取24小时尿的人群，可采用随机尿草酸/肌酐比值筛查，成人>0.03mmol/mmol、儿童>0.04mmol/mmol提示高草酸尿。注意：对于eGFR<60ml/min/1.73m²的患者，因肾小球滤过率下降，尿草酸排泄可降低，因此尿草酸正常不能排除高草酸尿症，需进一步测定血草酸，血草酸>10μmol/L即可诊断高草酸血症，支持高草酸尿症诊断。（2）第二步：分型诊断尿草酸升高后需进一步区分原发性还是继发性：①检测尿乙二醇酸和甘油酸：尿乙二醇酸升高提示PH1，尿甘油酸升高提示PH2，PH3多仅尿草酸升高，二者均正常。②基因检测：是原发性高草酸尿症确诊的金标准，推荐所有疑似PH的患者行靶向基因检测，覆盖*AGXT*、*GRHPR*、*HOGA1*、*DHDPSL*四个致病基因，确诊率可达95%以上，同时可明确分型，指导治疗和家系筛查。仅少部分基因检测阴性的疑似患者需要行肝活检酶学检查确诊。③继发性高草酸尿症诊断：存在明确的获得性病因，如肠道疾病、减重手术、高草酸饮食史，基因检测排除原发性高草酸尿症，即可诊断。5.3病情评估确诊后需完善全面评估，指导治疗方案制定：（1）肾脏病变评估：行泌尿系CT平扫（敏感性优于超声，可发现直径<5mm的小结石和早期肾钙化）明确结石位置、大小、数量，有无肾积水；检测血肌酐、胱抑素C，计算eGFR，评估肾功能分期：1期eGFR≥90ml/min/1.73m²，2期60~89，3期30~59，4期15~29，5期<15。（2）肾外病变评估：常规行心电图、心脏超声评估心脏结构功能，排查心肌钙化；行颈动脉超声、下肢动脉超声排查血管钙化；检测骨密度，评估骨质疏松；行眼底检查排查视网膜病变。（3）家系评估：确诊原发性高草酸尿症后，推荐直系亲属（父母、兄弟姐妹、子女）行尿草酸筛查和基因检测，尽早发现无症状患者，实现早诊早治。6治疗高草酸尿症治疗目标为：降低尿草酸排泄，减少草酸钙结晶沉积，预防结石复发，延缓肾功能进展，减少肾外并发症，改善长期预后。6.1基础治疗（所有类型高草酸尿症通用）（1）充足饮水：是所有高草酸尿症治疗的基础，推荐成人每日饮水量维持在2.5~3.0L，保证每日尿量≥2.5L；儿童按体重调整，每日饮水量为120~150ml/kg，保证尿量≥1ml/kg/h。充足饮水可降低尿草酸浓度，使结石复发风险降低50%以上。（2）饮食管理：①限制草酸摄入：推荐每日饮食草酸摄入<50mg，避免食用高草酸食物，包括菠菜、苋菜、空心菜、韭菜、坚果、浓茶、可可、巧克力、大黄等；②合理补充钙：推荐每日钙摄入1000~1200mg，优先选择饮食钙（即随餐补充钙），随餐摄入的钙可与肠道草酸结合形成不溶性草酸钙，随粪便排出，减少草酸吸收；低钙饮食会升高尿草酸水平，增加结石风险，需避免严格限钙；③限制维生素C摄入：每日维生素C摄入不超过1000mg，避免大剂量补充维生素C；④限制钠摄入：推荐每日钠摄入<2g，避免高钠饮食增加尿钙排泄，加重结石形成；⑤控制体重，维持BMI在18.5~23.9kg/m²。（3）碱化尿液与抑制结晶：推荐尿pH维持在6.2~6.8，可增加草酸钙溶解度，减少结晶沉积。首选枸橼酸钾，剂量为1~2g/次，每日3次口服，根据尿pH调整剂量，枸橼酸本身可抑制草酸钙结晶形成，可降低结石复发风险约40%。对于肾功能不全患者，用药期间需监测血钾，避免高钾血症；无法耐受枸橼酸钾的患者可改用碳酸氢钠，3~6g/d分三次口服，但疗效弱于枸橼酸钾。6.2原发性高草酸尿症特异性治疗（1）维生素B6（吡哆醇）治疗：适用于PH1患者，吡哆醇是AGT酶的辅酶，可提高突变AGT酶的活性，减少草酸合成。推荐治疗方案：起始剂量儿童为5mg/kg/d，成人为5mg/kg/d，逐步滴定至10~20mg/kg/d，最大剂量不超过200mg/d，避免大剂量导致周围神经病变。治疗1~3个月后复查24小时尿草酸，尿草酸下降≥30%或降至正常范围为治疗敏感，可长期维持用药；约30%~50%的PH1患者对吡哆醇治疗敏感，携带*AGXT*基因p.Gly170Arg纯合突变的患者敏感率可达80%以上，优先推荐治疗。（2）RNA干扰治疗：①卢马西兰（Lumasiran）：是靶向抑制乙醇酸氧化酶的小干扰RNA药物，2023年已在我国获批用于原发性I型高草酸尿症的治疗，可减少乙醛酸生成，从而减少草酸合成。适应症为所有年龄段的PH1患者，无论肾功能分期。临床研究数据显示，治疗6个月后尿草酸较基线平均下降65%，85%的患者尿草酸降至正常范围，延长治疗12个月可维持疗效，eGFR下降速率较基线减慢50%，严重不良事件发生率与安慰剂相当，不良反应主要为轻度注射部位红斑、疼痛，发生率约12%，多可自行缓解。给药方案：体重>10kg的成人及儿童，起始剂量为3mg/kg皮下注射，每周1次，连续3次，之后每3个月给予6mg/kg皮下注射维持治疗；体重≤10kg的婴幼儿，起始剂量0.5mg/kg皮下注射，每月1次，连续3次，之后每3个月给予1mg/kg维持治疗。②奈多西兰（Nedosiran）：靶向抑制乳酸脱氢酶的小干扰RNA药物，国外已获批用于PH1、PH2、PH3的治疗，可减少草酸合成，临床研究显示治疗12个月后PH1尿草酸下降55%，PH2下降64%，安全性良好，国内目前处于临床试验阶段。（3）泌尿外科干预：对于合并尿路梗阻的结石患者，需及时行内镜碎石或手术取石解除梗阻，避免梗阻加重肾功能损伤，不推荐常规开放手术，优先选择微创治疗。6.3终末期肾病（ESRD）的治疗PH进展至ESRD后，常规血液透析无法充分清除草酸，PH患者每日内源合成草酸约1~5mmol，常规每周3次血液透析仅能清除约10~15mmol草酸，无法维持草酸平衡，因此推荐每日血液透析或延长透析时间，或联合血液灌流增加草酸清除，为移植治疗创造条件。器官移植是PH合并ESRD的首选治疗方案：（1）PH1：优先推荐肝肾联合移植，肝脏是AGT酶表达的主要器官，肝肾联合移植可纠正代谢缺陷，避免复发，5年患者生存率可达80%~90%，移植肾5年存活率可达70%~80%，远高于单纯肾移植（单纯肾移植术后5年复发率可达60%~70%，5年移植肾存活率仅30%~40%）。对于等待移植的患者，术前可予卢马西兰治疗降低草酸负荷，改善移植预后。（2）PH2/PH3：PH2进展至ESRD可选择单纯肾移植，因病情进展慢，复发时间晚，也可根据患者情况选择肝肾联合移植；PH3极少进展至ESRD，多数单纯肾移植预后良好