高尿酸血症骨关节损害诊疗指南2024

高尿酸血症骨关节损害诊疗指南20241定义与流行病学1.1定义高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA）定义为：非同日2次空腹血尿酸水平，男性＞420μmol/L（7mg/dl），绝经前女性＞360μmol/L（6mg/dl），绝经后女性＞420μmol/L（7mg/dl）。HUA骨关节损害指血尿酸持续升高导致尿酸钠晶体（MonosodiumUrate,MSU）沉积于关节软骨、滑膜、骨皮质、韧带等关节结构，诱发炎症反应与骨代谢紊乱，造成关节结构破坏与功能损伤，涵盖从亚临床结构损伤到慢性畸形的全谱系病变，其中仅部分患者表现为临床痛风性关节炎发作。1.2流行病学根据2023年中国慢性病及营养监测项目发布的最新数据，我国18岁以上成人HUA患病率为16.8%，患病人数超1.8亿，较10年前上升8.5%，且40岁以下年轻人群占比达46.2%，年轻化趋势显著。目前研究证实，约35%~40%的HUA患者存在不同程度的骨关节损害，总患病人数约6300万；其中约20%的无症状HUA（无急性痛风性关节炎发作史）已存在亚临床骨关节损害，这部分患者漏诊率高达90%以上，是我国骨关节致残的潜在高危人群。HUA骨关节损害的发生风险与血尿酸水平、HUA病程正相关：血尿酸＞540μmol/L者，10年内发生临床痛风性关节炎的风险达30%以上；HUA病程＞10年者，慢性痛风性关节炎合并骨破坏的发生率达30%~35%。近年来研究显示，合并肥胖、高血压、2型糖尿病、高脂血症等代谢综合征的HUA患者，骨关节损害发生风险升高2.3倍，进展速度加快1.8倍。2发病机制2.1MSU晶体沉积血尿酸浓度超过饱和浓度（37℃时为404μmol/L）后，MSU晶体析出并沉积于关节组织。关节局部温度降低可降低MSU溶解度，因此肢体远端关节（如第一跖趾关节）更易沉积；关节负重、微小损伤可导致血管通透性增加，促进MSU沉积于关节软骨、滑膜间隙。近年研究证实，即使血尿酸轻度升高（420~480μmol/L），也可在关节软骨基质发生微结晶沉积，启动早期损伤，这是亚临床骨关节损害的病理基础。2.2炎症反应激活沉积的MSU晶体通过激活固有免疫通路诱发炎症：MSU可结合滑膜巨噬细胞表面的Toll样受体4（TLR4），进一步激活NLRP3炎症小体，促进白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子释放，诱发血管扩张、滑膜充血水肿，导致急性关节炎发作。持续的低水平炎症可导致慢性滑膜增生，侵蚀软骨与骨组织，是慢性骨关节损害进展的核心机制。近年研究发现，肠道菌群紊乱导致的代谢内毒素血症可放大全身炎症反应，进一步加重关节局部的骨破坏，这为骨关节损害的防治提供了新靶点。2.3骨代谢紊乱MSU晶体可直接作用于骨组织细胞，干扰骨代谢平衡：MSU可促进骨髓单核细胞向破骨细胞分化，增强破骨细胞的骨吸收活性，同时抑制成骨细胞的增殖与矿化能力，打破骨吸收-骨形成平衡，导致骨侵蚀、骨量减少。长期高尿酸还可抑制甲状旁腺激素的活性，减少肠道钙吸收，进一步加重骨量丢失，增加骨质疏松与病理性骨折风险。数据显示，慢性痛风性关节炎患者腰椎骨密度降低发生率达42.7%，髋部骨质疏松发生率达28.3%，显著高于健康人群。3临床表现3.1亚临床型骨关节损害无明确急性痛风性关节炎发作史，仅在影像学检查时发现关节软骨表面MSU沉积、滑膜增生或轻度骨侵蚀，多数患者仅表现为受累关节轻微酸胀、活动后不适，或无明显自觉症状，常被误诊为退行性骨关节炎或运动劳损。该型多见于HUA病程5年以内、血尿酸轻度升高的年轻患者，若不干预，5年内进展为临床痛风性关节炎的风险达40%以上。3.2急性痛风性关节炎是HUA骨关节损害最常见的临床表现，多急性起病，常于夜间或清晨发作，诱因包括高嘌呤饮食、饮酒、受凉、剧烈运动、外伤、手术、突然停药等。85%以上为单关节受累，50%~70%首次发作累及第一跖趾关节，其次为足背、踝、膝、指、腕等关节。典型表现为受累关节迅速出现红、肿、热、痛，疼痛程度多剧烈，VAS评分可达7~10分，伴关节活动受限，部分患者可出现低热、乏力等全身症状，外周血白细胞计数、血沉、C反应蛋白升高。未经治疗的急性发作多在1~2周内自行缓解，症状完全消退。3.3间歇期关节炎急性发作缓解后进入无症状间歇期，多数患者首次发作后1年内复发，约60%患者1年内复发，16%患者复发间隔超过5年，仅约7%患者终身仅发作1次。随着病程延长，间歇期逐渐缩短，发作持续时间延长，受累关节增多，逐渐进展为慢性关节炎。3.4慢性痛风性关节炎多见于HUA病程10年以上、长期血尿酸未达标的患者，反复急性发作导致滑膜慢性增生、MSU持续沉积形成痛风石，骨破坏逐渐加重。临床表现为受累关节持续性肿胀、疼痛，活动后加重，可出现多个关节受累，约1/3患者出现皮下痛风石，最常见于耳郭、手指、足趾关节周围，痛风石破溃后可排出白色牙膏样MSU结晶，伤口经久不愈。严重者出现关节强直、畸形，关节功能完全丧失，甚至致残。3.5特殊部位骨关节损害3.5.1脊柱骨关节损害：约10%~15%的慢性痛风患者存在脊柱MSU沉积，多见于腰椎、颈椎，可累及椎体、椎间盘、棘突、神经根。临床表现为慢性腰痛、颈部疼痛，活动后加重，若MSU沉积压迫神经根可出现放射性疼痛、肢体麻木，压迫脊髓可导致行走不稳甚至截瘫，常被误诊为腰椎间盘突出症、颈椎病、强直性脊柱炎、脊柱结核或肿瘤，漏诊率达70%以上。3.5.2大关节损害：肩、髋、骶髂关节受累多见于老年慢性痛风患者，MSU沉积可导致髋关节疼痛、活动受限，易误诊为股骨头坏死、原发性骨关节炎，骶髂关节受累可表现为腰骶部疼痛，误诊为强直性脊柱炎。3.5.3肌腱韧带损害：跟腱、髌腱是好发部位，MSU沉积可导致痛风性跟腱炎，表现为跟部疼痛、肿胀，行走加重，易误诊为跟腱炎、跟骨骨刺，严重者可出现跟腱自发断裂。4辅助检查4.1实验室检查（1）血尿酸检测：是诊断HUA的基础，要求空腹8小时以上，非同日2次检测，避免检测前1天高嘌呤饮食、饮酒，减少误差。（2）24小时尿尿酸检测：用于区分HUA类型，低嘌呤饮食5天后，24小时尿尿酸＜3.6mmol（600mg）为尿酸排泄减少型，占我国HUA患者的65%~70%；＞3.6mmol为生成过多型，仅占30%左右，对降尿酸药物选择有指导意义。（3）关节液检查：是诊断HUA骨关节损害的金标准，在偏振光显微镜下观察到MSU晶体呈负性双折光的针状晶体，即可确诊，敏感性和特异性均达90%以上，即使在间歇期也可检测到MSU晶体，对不典型病例诊断价值高。（4）炎症指标：急性发作期血沉、C反应蛋白均升高，慢性痛风性关节炎也可出现轻度升高，可用于评估炎症活动度。（5）其他常规检查：推荐常规检测肝肾功能、血糖、血脂、血钙、血磷、估算肾小球滤过率（eGFR），用于评估合并症、指导药物选择。4.2影像学检查4.2.1超声检查：推荐作为HUA骨关节损害的首选筛查方法，无辐射、价格低廉，可早期发现亚临床病变。典型表现包括：①双轨征：关节软骨表面MSU沉积形成的双线回声，特异性达90%以上，是早期损害的特征性表现；②暴雪征：滑膜增生合并MSU沉积表现为不均匀高回声；③痛风石：表现为边界清楚的不均匀高回声或低回声团块；④骨侵蚀：表现为骨皮质连续性中断。超声对亚临床骨关节损害的敏感性达75%，可发现无症状HUA的早期病变，适合随访监测。4.2.2双能CT（DECT）：DECT通过不同能量X线对不同组织的衰减差异，可特异性识别MSU沉积，通过彩色编码将MSU标记为绿色，对MSU沉积诊断的敏感性达85%，特异性达95%以上，对不典型部位（脊柱、髋、肩、骶髂关节）的病变诊断价值高，可发现直径＜2mm的微小MSU沉积，是目前诊断不典型HUA骨关节损害的首选影像学方法。缺点是存在一定辐射，检查费用高于超声。4.2.3X线检查：对早期亚临床骨关节损害敏感性低，仅能发现晚期病变，典型表现为关节边缘穿凿样或虫蚀样骨缺损，边界清楚，边缘有硬化带，严重者可见关节间隙狭窄、关节畸形、痛风石钙化，多用于晚期患者的术前评估。4.2.4MRI检查：可清晰显示关节滑膜增生、骨髓水肿、骨侵蚀、软组织肿物、神经压迫等改变，但不能特异性识别MSU结晶，多用于评估脊柱痛风的神经压迫、鉴别肿瘤、结核等病变，评估软组织病变程度。4.2.5骨密度检查：推荐HUA病程＞5年的患者常规检测腰椎、髋部骨密度，高尿酸血症患者骨量减少、骨质疏松发生率显著高于健康人群，早期筛查可及时干预降低骨折风险。5诊断与鉴别诊断5.1诊断流程①第一步：确诊HUA：符合非同日2次空腹血尿酸诊断标准即可确诊；②第二步：评估骨关节损害：对所有HUA患者，询问关节症状，进行关节体格检查，对有症状或HUA病程＞5年者行关节影像学筛查，对疑似病例可行关节穿刺液镜检；③第三步：分期与严重程度分层，指导治疗。5.2诊断标准（1）临床诊断：符合HUA诊断标准，同时满足以下任意1项即可临床诊断：①有典型急性痛风性关节炎发作表现；②影像学检查发现典型MSU沉积表现（超声双轨征、DECTMSU沉积阳性）；③可见皮下痛风石。（2）确诊诊断：关节穿刺液或痛风石活检标本镜检发现负性双折光的MSU针状晶体即可确诊。5.3分期与严重程度分层分期：①亚临床期：存在影像学证实的骨关节损害，无急性关节炎发作史；②急性发作期：存在典型急性关节炎发作表现；③间歇期：急性发作缓解后，无明显症状；④慢性关节炎期：存在持续关节疼痛、痛风石、骨破坏。严重程度分层：①轻度：亚临床损害，或每年急性发作＜1次，无骨破坏、痛风石；②中度：每年急性发作≥2次，存在轻度骨侵蚀，无关节畸形；③重度：慢性关节炎，存在痛风石、关节畸形、功能障碍。5.4鉴别诊断5.4.1急性发作期鉴别：①蜂窝织炎：多有皮肤破损，全身发热明显，关节疼痛相对较轻，病变弥漫，血尿酸正常，可鉴别；②化脓性关节炎：关节腔积脓，全身中毒症状重，关节液培养阳性，无MSU晶体，血尿酸正常；③焦磷酸钙沉积病（假性痛风）：多见于老年人，好发于膝关节，血尿酸多正常，X线可见软骨钙化，关节液镜检可见菱形正性双折光晶体；④反应性关节炎：多有前驱感染史，不对称性下肢大关节炎，可伴结膜炎、尿道炎，血尿酸正常，HLA-B27可阳性。5.4.2慢性关节炎期鉴别：①类风湿关节炎：对称性多关节受累，近端指间关节、掌指关节多见，类风湿因子、抗CCP抗体阳性，血尿酸正常，影像学表现为普遍骨质疏松、对称性关节间隙狭窄，无MSU沉积；②骨关节炎：多见于中老年人，负重关节受累，血尿酸正常，影像学表现为骨质增生、关节间隙狭窄，无穿凿样骨破坏与MSU沉积；③强直性脊柱炎：青年男性多见，慢性腰骶部疼痛，HLA-B27阳性，骶髂关节对称性侵蚀硬化，血尿酸正常，无MSU沉积；④银屑病关节炎：有银屑病皮损病史，对称性指趾关节炎，血尿酸正常，无MSU沉积。5.4.3脊柱痛风鉴别：需与腰椎间盘突出症、脊柱结核、脊柱肿瘤鉴别，DECT发现MSU沉积可明确诊断。6治疗治疗原则：早诊断早治疗，长期维持血尿酸达标，控制炎症，阻止或逆转骨破坏，保护关节功能，改善预后。6.1一般治疗（1）膳食指导：推荐每日嘌呤摄入控制在＜200mg，严格限制酒精摄入（任何类型酒精均会增加发作风险，禁啤酒、白酒，红酒也不推荐），限制高果糖谷物糖浆摄入（含糖饮料、加工甜点），增加新鲜蔬菜、全谷物、低脂乳制品摄入，适量摄入豆制品（不推荐禁止，每日不超过100g大豆当量），每日食用樱桃可降低痛风发作风险，研究显示每周食用1~2份樱桃可使发作风险降低35%。（2）水分摄入：心肾功能正常者，推荐每日饮水2000~3000ml，均匀分配，避免一次性大量饮水，优先选择白开水、淡茶水，避免含糖饮料。（3）体重管理：将BMI控制在18.5~23.9kg/m²，肥胖者逐步减重，避免快速减重诱发急性发作。（4）运动指导：推荐规律中等强度运动，每周运动≥150分钟，避免剧烈运动与突然受凉，避免关节受伤。6.2降尿酸治疗降尿酸治疗是控制HUA骨关节损害进展的核心，所有存在影像学证实骨关节损害的HUA患者，无论有无痛风发作，均需启动降尿酸治疗。（1）目标值：轻度骨关节损害：血尿酸＜360μmol/L；中度及重度骨关节损害（合并痛风石、慢性关节炎、每年发作≥2次）：血尿酸＜300μmol/L；不推荐血尿酸长期低于180μmol/L，避免低尿酸带来的神经损伤风险。（2）药物选择：①抑制尿酸生成类：别嘌醇：作为一线用药，价格低廉，疗效明确，推荐用药前常规检测HLA-B*5801基因，我国汉族人群该基因阳性率为6%~8%，阳性者禁用别嘌醇，避免发生致死性剥脱性皮炎等严重过敏反应。起始剂量100mg/d，eGFR＜60ml/min/1.73m²者起始剂量50mg/d，每2~4周递增100mg，最大剂量不超过300mg/d，eGFR＜15ml/min/1.73m²者禁用。非布司他：新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，降尿酸效力优于别嘌醇，轻中度肾功能不全无需调整剂量，最新中国人群大样本研究显示，非布司他的心血管不良事件发生率与别嘌醇无显著差异，推荐用于别嘌醇过敏、HLA-B*5801阳性、肾功能不全的患者。起始剂量40mg/d，2周后血尿酸不达标者增至80mg/d，eGFR＜30ml/min/1.73m²者慎用。②促进尿酸排泄类：苯溴马隆：一线用药，适用于尿酸排泄减少型HUA，eGFR≥30ml/min/1.73m²者可安全使用。起始剂量25mg/d，最大剂量100mg/d，用药期间需多饮水、碱化尿液，将尿pH值控制在6.2~6.9，减少尿酸肾结晶发生。禁忌证：严重尿路结石、eGFR＜30ml/min/1.73m²。合并疾病的优选药物：合并高血压者优先选择氯沙坦降压，合并高甘油三酯血症者优先选择非诺贝特降脂，合并2型糖尿病者优先选择SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净）降糖，上述药物均兼具轻度降尿酸作用，可兼顾治疗。③新型降尿酸药物：培戈洛酶：重组尿酸氧化酶，2023年国内获批用于难治性痛风，即常规降尿酸治疗无效、严重痛风石合并骨关节损害的患者，推荐剂量为每2周静脉滴注8mg，可快速溶解MSU结晶，缩小痛风石，改善骨破坏，不良反应主要为输液反应、过敏反应，费用较高。（3）降尿酸治疗注意事项：起始降尿酸治疗时，因血尿酸波动可诱发急性痛风发作，推荐常规给予预防性抗炎治疗：首选小剂量秋水仙碱0.5mg/d，持续用3~6个月；秋水仙碱不耐受者，可选择小剂量非甾体抗炎药或小剂量糖皮质激素，肾功能不全者秋水仙碱需减量。血尿酸长期达标后，可逐渐减少降尿酸药物剂量，以最小维持剂量长期治疗，不推荐随意停药。6.3急性发作期抗炎镇痛治疗治疗原则：尽早用药，发作24小时内启动治疗疗效最佳，急性期卧床休息，抬高患肢。（1）秋水仙碱：一线用药，推荐小剂量疗法：首剂1mg口服，1小时后服用0.5mg，12小时后改为0.5mg每日1~2次，直至发作缓解。小剂量疗法与传统大剂量疗法疗效相当，不良反应发生率降低60%以上，安全性显著提高。（2）非甾体抗炎药（NSAIDs）：一线用药，选择性COX-2抑制剂（依托考昔、塞来昔布）镇痛效果好，胃肠道不良反应少，推荐优先选择，足量应用至发作缓解后停药。活动性消化道溃疡患者需联合质子泵抑制剂，严重心血管疾病、重度肾功能不全患者慎用。（3）糖皮质激素：一线用药，用于秋水仙碱、NSAIDs禁忌或无效的患者，多关节发作者可口服泼尼松30~35mg/d，连用3~5天后停药；单关节发作者首选关节腔注射曲安奈德40~80mg/次，局部起效快，全身不良反应少。（4）IL-1β抑制剂：用于难治性急性发作，常规治疗无效的患者，疗效显著，目前国内尚未上市。6.4局部微创与手术治疗（1）关节镜治疗：推荐用于药物治疗效果不佳的慢性滑膜炎、关节内大量MSU沉积、早期骨破坏的患者，关节镜下清理滑膜、冲