急性间质性肾炎诊疗指南

急性间质性肾炎诊疗指南一、定义与流行病学急性间质性肾炎（AcuteInterstitialNephritis,AIN）是一组以肾间质炎性细胞浸润、间质水肿、肾小管不同程度受损，伴肾功能急性减退为主要特征的临床病理综合征，病变不累及肾小球和肾血管（或仅为轻微受累）。根据病因可将AIN分为药物相关性AIN、感染相关性AIN、特发性AIN三类，其中药物相关性占所有AIN病例的60%~70%，感染相关性占10%~15%，特发性占5%~10%。AIN是急性肾损伤（AcuteKidneyInjury,AKI）的常见病因，社区获得性AKI中AIN占比约10%~15%，住院患者AKI中AIN占比约15%~27%，肾活检确诊的AKI病例中AIN占比高达20%~30%。发病年龄无显著限制，以50~70岁中老年人群多见，儿童AIN多与感染相关，药物相关性AIN无明显性别差异，特发性AIN女性发病率约为男性的2倍。总体来看，AIN经及时干预后肾功能多数可恢复，仍有10%~30%的患者会进展为慢性肾脏病，5%~10%的患者最终维持终末期肾病替代治疗。二、病因与发病机制（一）病因分类1.药物相关性AIN：是AIN最常见的病因，常见致病药物包括以下几类：β-内酰胺类抗生素：以甲氧西林、氨苄西林最为常见，占药物性AIN的20%左右，其次为头孢菌素类、青霉素类其他亚型；非甾体类抗炎药（NSAIDs）：包括选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，占药物性AIN的15%~20%，老年人群、联合使用肾毒性药物者风险显著升高；质子泵抑制剂（PPIs）：近年来占比逐年升高，目前已占药物性AIN的25%~30%，是中老年人群不明原因AIN首要排查药物，服药1周~1年均可发病，中位发病时间为3个月；其他药物：利尿剂（呋塞米、氢氯噻嗪）、抗结核药（利福平、异烟肼）、抗痛风药（别嘌醇）、免疫抑制剂（环孢素、他克莫司）、解热镇痛药、部分中成药（含马兜铃酸制剂）均可诱发AIN。2.感染相关性AIN：病原体直接侵犯肾间质引发炎症反应所致，分为全身性感染相关和肾脏局部感染两类：全身性感染包括细菌感染（链球菌、葡萄球菌、Legionella菌、结核分枝杆菌）、病毒感染（EB病毒、巨细胞病毒、汉坦病毒、新型冠状病毒）、螺旋体感染（梅毒、钩端螺旋体）等；肾脏局部感染包括肾盂肾炎、肾结核，可直接累及肾间质引发AIN。儿童AIN中约60%与感染相关。3.特发性AIN：无明确药物、感染诱因及系统性疾病证据，约1/3患者合并眼色素膜炎，称为肾小管间质性肾炎-眼色素膜炎综合征（TINU综合征），多见于青少年及儿童。4.系统性疾病相关AIN：属于继发性AIN，见于系统性红斑狼疮、干燥综合征、结节病、血管炎等自身免疫性疾病，占AIN病例的5%~10%，肾间质浸润多为疾病全身表现的一部分。（二）发病机制AIN本质为免疫介导的炎症反应，分为体液免疫和细胞免疫两类：1.细胞免疫是核心机制：药物或感染代谢产物作为半抗原结合肾小管基底膜蛋白，形成新的抗原被抗原呈递细胞识别，激活CD4+辅助性T细胞，招募炎性细胞浸润，同时激活CD8+细胞毒性T细胞直接损伤肾小管上皮细胞；2.体液免疫参与部分病例的发病：部分患者可检测到抗肾小管基底膜抗体，免疫复合物可沉积于肾间质，补体激活放大炎症反应，最终导致间质水肿、肾小管上皮细胞坏死脱落，肾有效滤过压下降，肾功能急性减退。三、临床表现AIN的临床表现缺乏特异性，轻重程度差异较大，轻者仅表现为轻度肾功能异常，重者可出现少尿型急性肾衰竭。（一）全身表现1.药物相关性AIN：多在用药后1~2周发病，超敏反应特征为发热、皮疹、关节痛，“三联征”同时出现仅见于10%~15%的患者，因此不能以三联征阴性排除诊断。约80%患者会出现发热，皮疹多为红色斑丘疹或荨麻疹，发生率约30%~50%，外周血嗜酸性粒细胞升高发生率约30%~60%，NSAIDs所致AIN超敏反应较少见，多仅表现为肾功能异常合并肾病综合征。2.感染相关性AIN：多存在前驱感染史，全身表现为发热、寒战、乏力、肌肉酸痛等感染中毒症状，感染控制后AIN多可逐步缓解。3.TINU综合征：除肾功能异常外，可出现眼红、眼痛、视力下降等眼色素膜炎表现，部分患者可合并发热、体重下降、乏力等全身症状，约20%患者眼部症状晚于肾脏病变出现，间隔时间可达数月。（二）肾脏表现1.肾功能损伤：是AIN最核心的表现，多数患者表现为轻度至中度的血肌酐升高，1/3患者可出现少尿，20%~40%患者进展为需要透析的重度AKI。肾功能损伤进展速度差异较大，数天至数周不等，部分老年患者可表现为缓慢进展的肾功能异常，容易漏诊。2.尿液检查异常：AIN典型尿液改变为轻中度蛋白尿，定量多<1g/24h，仅10%~15%患者蛋白尿>2g/24h；NSAIDs所致AIN可合并肾小球微小病变，出现大量蛋白尿（>3.5g/24h）。镜下血尿发生率约50%，肉眼血尿少见，白细胞尿发生率约70%，可出现无菌性白细胞尿，部分患者可见嗜酸性白细胞尿，嗜酸性白细胞尿诊断AIN的敏感度约50%，特异度约85%。肾小管功能损伤突出，可表现为肾性糖尿、氨基酸尿、低比重尿、肾小管酸中毒，近端肾小管功能损伤提示病变累及皮质深部髓袢，预后较差。3.电解质紊乱：常见低钠血症、低钾血症、低钙血症，部分患者可出现高血压，水肿少见。四、辅助检查（一）实验室检查1.肾功能：血清肌酐、尿素氮进行性升高，符合AKI的诊断标准，估算肾小球滤过率（eGFR）不同程度下降。2.血常规：药物相关性AIN可见外周血嗜酸性粒细胞计数升高（>0.5×10^9/L），白细胞升高、血沉增快也较为常见；感染相关性AIN可见白细胞及中性粒细胞升高，病毒感染可出现淋巴细胞计数异常；TINU综合征可见血沉、C反应蛋白升高。3.尿液检查：尿常规：可见轻中度蛋白尿、镜下血尿、白细胞尿，结晶尿提示药物结晶梗阻可能；尿白细胞分类：嗜酸性粒细胞占白细胞比例>5%提示药物性AIN可能；尿生化：尿渗透压降低，尿β2微球蛋白、α1微球蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）升高，提示肾小管损伤，尿钠排泄分数（FENa）>1%，提示肾性AKI，部分非少尿型患者FENa可<1%，需结合其他指标判断。4.自身抗体检查：怀疑系统性疾病相关AIN需筛查抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗SSA/SSB抗体、血清血管紧张素转换酶（结节病提示）等，排除继发性病因。（二）影像学检查肾脏超声检查是首选筛查方式，AIN患者多表现为双侧肾脏体积增大、肾皮质增厚，回声增强，慢性化病变可出现肾脏体积正常或缩小，肾脏超声可排除肾后性梗阻、肾脏占位等其他疾病，敏感度约70%，特异度约80%。CT、MR不作为常规推荐，怀疑合并肾脓肿、肿瘤压迫、血管病变时可选择针对性检查。（三）肾活检病理检查肾活检是AIN确诊的金标准，可明确病变程度、判断预后、指导治疗。1.光镜表现：肾间质弥漫性水肿，间质大量炎性细胞浸润，以淋巴细胞、单核细胞为主，可混有嗜酸性粒细胞、中性粒细胞浸润，嗜酸性粒细胞浸润强烈提示药物性AIN；肾小管上皮细胞不同程度变性、坏死、脱落，肾小管管腔扩张，肾小球和肾血管多无明显异常，少数长期病变可出现间质纤维化。2.免疫荧光：多数病例无免疫球蛋白沉积，少数可见IgG、补体C3沿肾小管基底膜线性沉积，提示抗肾小管基底膜病相关AIN。3.电镜：可见肾间质水肿、炎性细胞浸润，肾小管上皮细胞线粒体肿胀、刷状缘脱落，合并NSAIDs相关肾病可见肾小球足突广泛融合。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程1.第一步：确认存在急性肾损伤，按照KDIGO2012年AKI诊断标准确认：48小时内血清肌酐升高≥0.3mg/dl（≥26.5μmol/L），或7天内血清肌酐升高≥基础值的1.5倍，或尿量<0.5ml/(kg·h)持续6小时以上，符合任意一条即可诊断AKI。2.第二步：排查AIN病因：详细询问发病前4周内用药史，特别关注PPIs、NSAIDs、抗生素等常见致病药物；询问近期感染史，包括呼吸道、消化道、泌尿道感染，排查全身感染性疾病；询问系统性疾病病史，排查自身免疫病；对无明确诱因患者排查TINU综合征，常规进行眼底检查。3.第三步：结合临床和实验室检查拟诊AIN：若患者存在明确致病药物接触史，出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞升高，伴肾小管功能损伤、尿嗜酸性粒细胞阳性、肾脏体积增大，即可临床拟诊AIN；拟诊后需要进一步与其他AKI病因鉴别，诊断不明确、病情进展快、怀疑合并其他肾小球疾病者及时行肾活检确诊。4.诊断标准：①符合AKI诊断；②存在AIN相关病因；③存在肾小管功能损伤表现；④病理符合AIN改变，临床拟诊符合前三条即可启动干预，病理确诊为金标准。（二）鉴别诊断1.急性肾小管坏死（ATN）：ATN多有明确肾缺血（低血压、休克、脱水）或肾毒性药物暴露史，临床少尿更常见，尿钠排泄分数多>2%，尿酶升高更显著，AIN多有超敏反应，肾小管损伤更早，多数情况下肾脏体积增大，鉴别困难时可行肾活检明确。2.急性肾小球肾炎：急性肾小球肾炎多表现为蛋白尿、血尿、水肿、高血压，蛋白尿多为中重度，肾功能多为一过性轻度升高，病理可见肾小球毛细血管内皮细胞增生，可明确鉴别。3.急进性肾小球肾炎：急进性肾小球肾炎多表现为短期内肾功能快速进展，大量蛋白尿、肉眼血尿多见，病理可见新月体形成，自身抗体多阳性，可与AIN鉴别。4.慢性肾脏病基础上的急性肾损伤：既往存在慢性肾脏病病史，超声可见肾脏体积缩小、皮质变薄，病理可见慢性肾小球硬化、间质纤维化，可与AIN鉴别。5.肾后性梗阻性肾病：梗阻性肾病多有腰痛、无尿病史，超声可见肾盂输尿管扩张，解除梗阻后肾功能可逐步恢复，容易鉴别。六、治疗AIN治疗原则为：尽早去除病因，保护肾功能，防治并发症，促进肾功能恢复，避免进展为慢性肾脏病。（一）去除病因1.停用致病药物：药物相关性AIN一旦临床拟诊，需立即停用所有可疑致病药物，避免使用同类肾毒性药物。对于必须使用药物治疗基础疾病者，需更换为肾毒性更低的替代药物。多数轻型AIN患者停用致病药物后1~2周肾功能可自行恢复，不需要特殊免疫抑制治疗。2.控制感染：感染相关性AIN需积极针对病原体进行抗感染治疗，清除感染灶，感染控制后多数AIN可缓解，仅少数感染控制后肾功能仍不恢复者需要激素治疗。3.治疗基础疾病：系统性疾病相关AIN需积极控制原发病，调整免疫抑制方案，控制自身免疫炎症反应。（二）支持对症治疗1.维持水电解质酸碱平衡：根据尿量、血压、体重调整液体入量，避免容量过多或不足，纠正低钠、低钾、代谢性酸中毒等电解质紊乱。2.降压治疗：合并高血压者选择肾素血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）控制血压，血肌酐>265μmol/L时需谨慎使用，监测血钾和肌酐变化，不达标者联合钙通道阻滞剂等其他降压药物，将血压控制在130/80mmHg以下。3.营养支持：给予优质低蛋白饮食，合并AKI患者蛋白质摄入控制在0.8~1.0g/(kg·d)，避免营养不良，维持热量摄入30~35kcal/(kg·d)。4.肾脏替代治疗：当AIN进展为重度AKI，出现以下情况时及时启动肾脏替代治疗：①少尿或无尿2天以上；②血清肌酐>442μmol/L，尿素氮>21mmol/L；③高钾血症，血钾>6.5mmol/L；④严重代谢性酸中毒，pH<7.2；⑤急性肺水肿、脑水肿等容量负荷过重。多数患者肾功能可逐步恢复，待肾功能好转后可脱离透析，仅少数患者遗留慢性肾功能不全需要长期维持替代治疗。（三）糖皮质激素治疗对于停用致病药物后肾功能仍无好转，病理提示炎症浸润广泛、无明显纤维化的患者，建议启动糖皮质激素治疗，循证医学证据显示激素可缩短肾功能恢复时间，提高完全恢复率，降低进展为慢性肾脏病的风险，不会增加感染等不良反应发生率。推荐治疗方案：1.起始剂量：泼尼松口服，0.5~1.0mg/(kg·d)（最大剂量不超过60mg/d），或甲泼尼龙静脉滴注，每天0.5g，连用3天，之后改为口服泼尼松，适用于肾功能快速进展、血肌酐进行性升高的重症患者。2.疗程：起始剂量使用2~4周后，若肾功能好转、炎症指标下降，逐步缓慢减量，总疗程控制在8~12周，避免长期大剂量使用激素。不推荐长期维持小剂量激素治疗，以免增加不良反应风险。3.注意事项：对于已经出现肾间质纤维化、慢性肾功能不全的患者，激素治疗获益有限，不推荐常规使用，以对症支持治疗为主。（四）免疫抑制剂治疗对于激素治疗2~4周后肾功能仍无明显好转，病理提示炎症活动度高，或存在激素使用禁忌证的患者，可联合使用免疫抑制剂，常用药物为环磷酰胺、吗替麦考酚酯。环磷酰胺推荐剂量为每月1g静脉滴注，或2mg/(kg·d)口服，吗替麦考酚酯推荐剂量为1.0~1.5g/d，分两次口服，使用期间需监测血常规、肝功能，警惕骨髓抑制、感染等不良反应，总疗程不超过6个月。特发性AIN合并TINU综合征，若激素治疗效果不佳，可联合使用免疫抑制剂控制眼部和全身炎症反应。七、预后与随访（一）预后影响因素AIN总体预后较好，约60%~70%的患者肾功能可完全恢复至基础水平，10%~30%的患者遗留不同程度的肾功能不全，5%~10%进展为终末期肾病，预后与以下因素相关：1.病因：感染相关性AIN预后最好，停药及时的药物性AIN预后次之，特发性AIN约1/3患者遗留肾功能异常，系统性疾病相关AIN预后与原发病控制情况相关。2.诊断时机：发病后1~2周内明确诊断、停用致病药物者，肾功能完全恢复率可达90%以上，诊断延迟、发病超过2周才启动干预者，完全恢复率下降至60%左右。3.病变严重程度：发病时血肌酐>500μmol/L、需要透析治疗、合并大量蛋白尿、近端肾小管功能严重损伤者，预后