女性不孕规范化诊疗指南2023

女性不孕规范化诊疗指南2023一、不孕定义与流行病学根据世界卫生组织（WHO）定义，不孕指育龄夫妇同居1年以上，有规律性生活、未采取任何避孕措施，而女方未能获得临床妊娠；其中既往从未获得妊娠者为原发性不孕，既往曾有过妊娠史（包括足月分娩、早产、流产、异位妊娠、葡萄胎等妊娠相关事件）后未避孕1年以上未妊娠者为继发性不孕。2023年我国国家卫健委妇幼健康司发布的生殖健康统计数据显示，我国育龄人群不孕发生率从2010年的11.9%上升至2022年的17.6%，其中女性因素导致的不孕占不孕总病因的40%~55%，已成为影响育龄家庭幸福的重大公共卫生问题。本指南针对女性不孕规范化诊疗流程制定，依据2023年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）、美国生殖医学学会（ASRM）及中华医学会生殖医学分会（CSRM）最新发布的临床指南，结合我国育龄人群疾病特征更新，旨在规范临床诊疗行为，提高妊娠率、改善妊娠结局。二、诊断流程与规范化检查（一）第一步：病史采集与基础体格检查1.病史采集要点：需全面采集夫妇双方病史，重点包括：①月经史：初潮年龄、月经周期、经期、经量、有无痛经，提示排卵功能异常及盆腔病变可能；②婚育史：妊娠次数、结局，有无流产史（包括人工流产、自然流产、清宫史），有无异位妊娠病史；③不孕年限：明确原发/继发不孕，指导后续检查优先级；④既往病史：有无盆腔手术史（阑尾切除术、卵巢囊肿切除术、子宫肌瘤切除术、输卵管手术等）、盆腔炎性疾病病史、性传播疾病病史、内分泌疾病史（多囊卵巢综合征、甲状腺疾病、糖尿病、高泌乳素血症等）、自身免疫性疾病史（系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等）、结核病史（尤其是盆腔结核）；⑤生活方式：体重变化、吸烟饮酒史、咖啡因摄入、职业暴露（有毒化学物质、电离辐射、高温作业）、精神压力状态；⑥家族史：有无不孕不育、出生缺陷、遗传疾病家族史。男方需同时完成生殖相关病史采集，包括性功能史、既往生殖系统疾病史、遗传病史、生活习惯等，建议男方同步完成精液分析，排除男方因素后聚焦女性病因检查。2.体格检查要点：①全身检查：测量身高、体重、计算BMI[BMI=体重(kg)/身高²(m²)]，腰围，血压；检查有无多毛、痤疮、黑棘皮征（提示高雄激素血症），有无泌乳（提示高泌乳素血症），甲状腺有无肿大，有无第二性征发育异常；②妇科检查：检查外阴阴道发育、宫颈情况，行双合诊/三合诊检查子宫大小、位置、质地、活动度，有无附件区包块、压痛，宫骶韧带有无触痛结节（提示子宫内膜异位症），盆腔有无粘连。对于有性生活史女性优先行经阴道妇科检查，无性生活史女性可经直肠检查。（二）第二步：病因筛查与辅助检查按照从无创到有创、从基础到特殊的顺序开展检查，避免过度侵入性操作。1.排卵功能评估：排卵障碍是女性不孕第一大病因，占女性不孕的30%~40%，常用评估方法：①基础体温（BBT）测定：睡前将体温计甩至35℃以下置于床头，清晨清醒后未活动、未进食前测量舌下体温5分钟，连续记录一个月经周期，双相体温提示有排卵，单相体温提示无排卵，准确率约70%~80%，可作为居家初筛方法；②经阴道超声监测排卵：是目前排卵评估的金标准，准确率>90%。从月经周期第8~10天开始监测，根据卵泡大小调整监测频率：卵泡直径<10mm时每3天监测1次，10~15mm时每2天监测1次，>15mm时每天监测1次，直至观察到卵泡破裂、子宫直肠陷凹出现游离液体，明确排卵发生；同时可评估子宫内膜厚度及形态，排查卵巢窦卵泡数量，评估卵巢储备功能；③血清生殖激素测定：月经周期第2~4天（自然周期）空腹采血测定基础性激素：卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E₂）、睾酮（T）、催乳素（PRL）、孕酮（P），评估基础卵巢功能；排卵后1周（月经周期第21~23天左右）测定血清孕酮，孕酮>10ng/ml提示有排卵，<5ng/ml提示无排卵；对于月经稀发或闭经患者可随时采血；④黄体生成素（LH）排卵试纸监测：居家可通过监测尿LH峰值预测排卵，阳性后24~48小时排卵，准确率约80%，可用于指导同房时机。2.卵巢储备功能评估：卵巢储备功能下降占排卵障碍病因的15%左右，35岁以上女性不孕需优先评估，常用指标及参考值：①基础FSH：月经第2~4天FSH>10IU/L提示卵巢储备下降，FSH>40IU/L提示卵巢功能衰竭；②抗缪勒管激素（AMH）：不受月经周期影响，随时可测定，AMH<1.1ng/ml提示卵巢储备下降，AMH<0.5ng/ml提示卵巢储备严重下降，AMH>3.5ng/ml提示卵巢高反应（多囊卵巢综合征风险），参考区间0.5~3.5ng/ml为正常储备；③窦卵泡计数（AFC）：经阴道超声计数双侧卵巢直径2~10mm的卵泡总数，AFC<5个提示卵巢储备下降；以上三项联合评估准确率可达95%以上。3.输卵管通畅度检查：输卵管性不孕占女性不孕的25%~35%，是第二大常见病因，常用检查方法：①子宫输卵管X线造影（HSG）：是一线筛查方法，准确率约80%~85%，操作简便、价格低廉，可同时显示宫腔形态，判断有无宫腔粘连、畸形；需在月经干净后3~7天、禁性生活进行，术前排除生殖道炎症；②子宫输卵管超声造影（HyCoSy）：无电离辐射，次月即可备孕，对输卵管近端阻塞诊断准确率与HSG相当，对盆腔粘连诊断敏感性优于HSG，准确率约85%~90%，是目前推荐的首选筛查方法，适合对辐射敏感、近期有备孕计划的患者；③腹腔镜检查+输卵管通液：是诊断输卵管通畅度的金标准，准确率>95%，可同时观察盆腔粘连、子宫内膜异位症、卵巢病变并进行治疗，属于有创检查，不作为一线筛查，仅用于其他检查提示输卵管异常、需要手术治疗的患者；④输卵管镜检查：可直接观察输卵管腔内黏膜情况，仅用于特殊病例，不常规推荐。4.宫腔与盆腔病变筛查：①经阴道超声检查：作为一线筛查，可排查子宫肌瘤、子宫腺肌症、卵巢囊肿、子宫内膜息肉、宫腔粘连、子宫畸形等，对宫腔病变诊断敏感性约70%~80%；②三维超声检查：对子宫畸形（如纵隔子宫、双角子宫）诊断准确率可达90%以上，优于二维超声；③宫腔镜检查：是诊断宫腔病变的金标准，可直接观察宫腔形态、子宫内膜情况、输卵管开口情况，对于超声提示宫腔异常、反复着床失败、复发性流产的患者需常规行宫腔镜检查明确诊断。5.其他病因检查：①甲状腺功能检查：甲状腺疾病是导致不孕的常见内分泌病因，约10%~15%排卵障碍不孕合并甲状腺功能异常，需常规检测促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT₄）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）；②糖耐量试验+胰岛素释放试验：肥胖、BMI>24kg/m²、多囊卵巢综合征患者需常规检查，排查胰岛素抵抗，高胰岛素血症会影响排卵及着床；③自身免疫相关检查：对于复发性不孕、反复着床失败、复发性流产患者，需检测抗磷脂抗体（狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体）、抗核抗体、自身抗体谱，排查自身免疫性疾病；④染色体核型分析：对于原发性闭经、严重卵巢储备下降、反复流产、家族性遗传病史的夫妇，需常规行夫妇双方染色体核型分析，排查遗传因素；⑤病原体检查：常规行阴道分泌物检查，排查滴虫、霉菌、细菌感染，沙眼衣原体、淋病奈瑟菌感染，生殖道感染会影响精子存活、运输，增加输卵管阻塞风险。三、女性不孕病因分类根据检查结果，可将女性不孕分为五类，各类病因占比参考2023年CSRM全国生殖中心登记数据：1.排卵障碍性不孕：占比31.3%，主要包括：①下丘脑-垂体性排卵障碍：如低促性腺激素性性腺功能减退、高泌乳素血症、垂体肿瘤；②卵巢性排卵障碍：多囊卵巢综合征（PCOS）占排卵障碍的70%以上，其次为卵巢储备功能下降、卵巢早衰、先天性性腺发育不良；③其他：甲状腺功能异常、肾上腺功能异常导致的排卵障碍。2.输卵管性不孕：占比30.2%，主要病因包括：盆腔炎性疾病后遗症、输卵管绝育术后、输卵管妊娠术后、子宫内膜异位症导致输卵管粘连扭曲、阻塞，先天性输卵管发育异常罕见。3.盆腔与宫腔病变性不孕：占比16.7%，包括子宫肌瘤（黏膜下肌瘤影响妊娠，肌壁间大肌瘤>5cm可能影响妊娠）、子宫内膜息肉、宫腔粘连、子宫畸形、子宫内膜异位症、子宫腺肌症、卵巢肿瘤等。4.不明原因性不孕：占比15.8%，即夫妇双方所有常规检查均未发现明确异常，推测可能与卵母细胞质量异常、受精障碍、胚胎发育异常、子宫内膜容受性异常、免疫因素等有关，多为隐匿性病因。5.其他因素：占比6.0%，包括精神心理因素、体重异常（低体重BMI<18.5kg/m²或肥胖BMI≥28kg/m²）、不良生活方式、免疫因素等。四、规范化治疗方案（一）排卵障碍性不孕的治疗1.基础调整：所有排卵障碍患者首先行生活方式干预，BMI≥28kg/m²的肥胖患者需减重5%~10%，可恢复自发排卵，提高妊娠率；BMI<18.5kg/m²的低体重患者需增加体重至正常范围；戒烟戒酒、规律作息、缓解精神压力；存在胰岛素抵抗的患者，给予二甲双胍（500mg，每日3次，餐中服用）或噻唑烷二酮类药物改善胰岛素抵抗，为排卵做准备。2.促排卵治疗：①一线促排卵：氯米芬（CC）/来曲唑（LE）。来曲唑为PCOS一线促排卵药物，2023年ESHRE指南明确指出，来曲唑的活产率（40%~45%）显著高于氯米芬（30%~35%），且对子宫内膜影响更小，多胎妊娠率更低；用法：月经周期第3~5天开始，口服来曲唑2.5~5mg/d，连用5天，超声监测排卵，指导同房，排卵后给予黄体支持；氯米芬用于来曲唑无效患者，用法：月经第3~5天开始，50~150mg/d，连用5天，使用氯米芬后子宫内膜厚度<7mm者可添加小剂量雌激素改善内膜条件。②二线促排卵：促性腺激素（Gn）。用于一线促排卵失败（3~6个周期未排卵未妊娠）、低促性腺激素性性腺功能减退患者，常用药物为尿促性腺激素（HMG）、重组卵泡刺激素（r-FSH），用法：起始剂量75IU/d，根据超声监测卵泡发育调整剂量，避免多卵泡发育导致卵巢过度刺激综合征（OHSS），多胎妊娠率约15%~20%，需严格掌握适应症。③手术促排卵：腹腔镜下卵巢打孔术，仅用于药物促排卵失败、PCOS合并其他腹腔镜手术指征的患者，不推荐常规使用，术后可能出现卵巢储备下降、盆腔粘连等并发症。3.特殊排卵障碍的治疗：高泌乳素血症患者给予溴隐亭治疗，起始剂量1.25mg/d，每周递增，常用治疗剂量2.5~10mg/d，维持泌乳素在正常范围，排卵恢复后妊娠，垂体大腺瘤患者需多学科评估后备孕。甲状腺功能减退患者给予左甲状腺素钠替代治疗，维持TSH在0.1~2.5mIU/L后备孕。（二）输卵管性不孕的治疗根据输卵管病变程度选择治疗方案：1.近端输卵管阻塞：可首选宫腔镜下输卵管插管通液术，术后试孕6~12个月，未妊娠者建议行辅助生殖技术（ART）。2.轻度输卵管病变（通而不畅、轻度粘连、伞端轻度粘连）：行宫腹腔镜下输卵管粘连分离术、伞端成形术，术后给予抗感染、防粘连处理，术后试孕6~12个月，年龄<35岁、卵巢储备正常者可期待自然妊娠，35岁以上或术后1年未妊娠者建议行ART。3.中重度输卵管病变（输卵管积水、严重粘连、阻塞）：对于拟行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的患者，术前建议行腹腔镜下输卵管切除或近端结扎，避免积水反流影响胚胎着床，降低IVF妊娠率，研究显示输卵管切除术后IVF临床妊娠率可提高15%~20%。4.输卵管绝育术后复通：年龄<35岁、卵巢储备正常、无其他不孕因素者，可选择腹腔镜下输卵管吻合术，术后累计妊娠率约60%~70%，年龄>35岁或合并其他不孕因素者，建议直接行IVF-ET。（三）盆腔与宫腔病变的治疗1.子宫内膜息肉：直径>1cm、有症状的息肉建议行宫腔镜下息肉摘除术，术后妊娠率提高20%~30%，术后试孕，复发率约10%~15%。2.宫腔粘连：根据粘连分度治疗，轻度粘连行宫腔镜下粘连分离，术后放置宫内节育器+雌激素治疗2~3个周期，促进内膜修复，重度粘连分离术后复发率约30%~50%，需多次手术，术后需尽早备孕，重度粘连内膜损伤严重者妊娠率低，可考虑胚胎移植后联合内膜容受性改善治疗。3.子宫肌瘤：黏膜下肌瘤建议宫腔镜下肌瘤切除术，肌壁间肌瘤>5cm、压迫宫腔、影响内膜者建议行腹腔镜下肌瘤剔除术，术后避孕半年至1年根据子宫恢复情况备孕，浆膜下肌瘤不影响妊娠可不处理。4.子宫畸形：纵隔子宫影响妊娠，建议行宫腔镜下纵隔切除术，术后宫腔形态恢复后试孕，双角子宫、单角子宫无明显症状可不处理，反复流产者可考虑行矫形手术。5.子宫内膜异位症/子宫腺肌症：年轻、轻中度内异症可先行腹腔镜手术去除病灶，术后给予促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗3~6个月，停药后尽早试孕或促排卵助孕，年龄>35岁、卵巢储备下降、重度内异症术后建议尽早行ART；子宫腺肌症患者，可先给予GnRH-a缩小子宫体积，再行促排卵或ART，宫腔放置左炔诺孕酮宫内缓释系统（曼月乐）可改善症状，备孕前取出即可。（四）不明原因性不孕的治疗对于不孕年限<3年、年龄<35岁的患者，可先给予期待治疗+诱导排卵+宫腔内人工授精（IUI）治疗，3~6个周期IUI未妊娠者，改行IVF-ET；不孕年限>3年、年龄≥35岁、卵巢储备下降者，直接行IVF-ET助孕。（五）辅助生殖技术应用规范辅助生殖技术是女性不孕治疗的最终手段，应用需严格掌握适应症：1.宫腔内人工授精（IUI）：适应症为：排卵障碍、不明原因不孕、轻度男性因素不孕、宫颈因素不孕、子宫内膜异位症轻中度病变，术后临床妊娠率约10%~15%/周期，不超过6个周期，未妊娠者改行IVF-ET。2.体外受精-胚胎移植（IVF-ET，即第一代试管婴儿）：适应症为：输卵管性不孕、严重排卵障碍、子宫内膜异位症、不明原因不孕、IUI失败的患者，临床妊娠率约40%~50%/移植周期，活产率约35%~40%，年龄<35岁患者活产率可达50%以上。3.卵胞浆内单精子注射（ICSI，即第二代试管婴儿）：适应症为严重男性因素不孕（严重少弱精、梗阻性无精症）、既往IVF受精失败、需要植入前遗传学检测的患者，适应症需严格掌握，非男性因素不孕不推荐常规使用ICSI，其妊娠结局与IVF无显著差异。4.植入前遗传学检测（PGT）：适应症为夫妇一方染色体异常、复发性流产、反复着床失败、需要进行单基因遗传病检测、高龄女性（≥38岁）需要筛查胚胎非整倍体的患者，可提高着床率，降低流产率，不推荐常规用于所有不孕患者。五、并发症防治与妊娠管理1.卵巢过度刺激综合征（OHSS）：是促排卵治疗最常见的并发症，轻度OHSS发生率约20%~33%，中度约3%~6%，重度约0.1%~2%，高危因素为PCOS、年轻、BMI低、HCG扳机日E₂>3000pg/ml、获卵数>15个。预防：对于高风险患者，扳机日采用GnRH-a扳机代替HCG，减少OHSS发生，全胚胎冷冻，择期冻胚移植；治疗：轻度无需特殊处理，多饮水、高蛋白饮食，监测体重、腹围，中重度需住院治疗，纠正水电解质紊乱，扩容，预防血栓形成，严重者终止妊娠。2.多胎妊娠：促排卵及ART多胎妊娠率约20%~30%，多胎妊娠增加流产、早产、妊娠期高血压疾病、产后出血等母儿并发症风险，规范化要求减少多胎妊娠，推荐选择性单胚胎移植，对于三胎及三胎以上妊娠必须行选择性减胎