透析患者继发性甲旁亢诊疗指南2024

透析患者继发性甲旁亢诊疗指南2024一、定义与流行病学继发性甲状旁腺功能亢进症（secondaryhyperparathyroidism,SHPT）是维持性透析（血液透析/腹膜透析）患者最常见的慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD）核心并发症，其发病机制为钙磷代谢紊乱、1,25-二羟维生素D缺乏、成纤维细胞生长因子23（FGF23）抵抗、甲状旁腺细胞膜钙受体表达下调等因素共同作用，导致甲状旁腺细胞代偿性增生、全段甲状旁腺激素（intactparathyroidhormone,iPTH）过度合成与分泌，可进一步诱发骨痛、病理性骨折、血管钙化、心血管事件，显著升高患者全因死亡率。根据2023年中国血液净化病例信息登记系统（CNRDS）最新数据，我国维持性透析患者总人数已突破125万，透析患者SHPT整体患病率为68.7%，其中轻中度SHPT（iPTH300~600pg/ml）患病率为50.5%，重度SHPT（iPTH>600pg/ml）患病率为18.2%，较10年前升高4.3个百分点，与透析患者生存期延长、长期矿物质代谢紊乱累积相关。纳入全球16项队列研究的荟萃分析证实，iPTH>600pg/ml的维持性透析患者，全因死亡率较iPTH维持在150~300pg/ml者升高31.2%，心血管死亡率升高42.7%，发生病理性骨折的风险升高2.9倍，因此SHPT的规范化诊疗对改善透析患者长期预后至关重要。二、筛查与评估（一）筛查频率1.新发维持性透析患者，入透后3个月内启动首次SHPT筛查；2.病情稳定、无SHPT或SHPT已达标患者，每3个月筛查1次核心生化指标；3.SHPT诊断明确、正在调整治疗方案患者，每1~2个月筛查1次核心生化指标。（二）生化评估推荐的常规评估指标包括：校正血清钙、血清磷、iPTH、血清白蛋白、碱性磷酸酶（ALP）、25羟维生素D[25(OH)D]；不推荐将FGF23、特异性骨转换标志物作为常规筛查项目，仅用于疑难病例的鉴别诊断。校正钙计算公式为：校正血钙（mmol/L）=总血钙（mmol/L）+0.02×（40-血清白蛋白g/L），当血清白蛋白<40g/L时必须使用校正钙评估血钙水平，避免漏诊低钙血症或高钙血症。评估切点：①高磷血症定义为血清磷>1.78mmol/L，低钙血症为校正钙<2.10mmol/L，高钙血症为校正钙>2.50mmol/L；②ALP持续高于实验室检测上限提示高转换性骨病，是预后不良的独立危险因素；③25(OH)D<20ng/ml（50nmol/L）为维生素D缺乏，20~30ng/ml为维生素D不足，≥30ng/ml为维生素D充足。（三）影像学评估1.甲状旁腺影像学：当iPTH持续>300pg/ml，或药物治疗应答不佳、计划行侵入性治疗时，必须完善甲状旁腺影像学检查。首选颈部高频超声检查，可清晰显示甲状旁腺的数目、大小、位置、内部回声及血流信号，对直径>5mm的增生甲状旁腺诊断灵敏度达85%以上；当超声检查无法明确病变、怀疑异位甲状旁腺时，进一步行99m锝-甲氧基异丁基异腈（99mTc-MIBI）双时相显像或颈部增强CT/MRI检查，对纵隔等部位异位甲状旁腺的诊断灵敏度可达90%以上。若超声发现最大直径>1cm、伴丰富血流信号的甲状旁腺结节，提示结节存在自主分泌功能，药物治疗应答率不足30%。2.骨与心血管评估：所有维持性透析患者每年至少进行1次腰椎、股骨颈双能X线骨密度检查，评估骨量丢失情况；每年进行1次心血管钙化评估，推荐采用侧位腹部X线平片检测腹主动脉钙化，或心脏超声检测心脏瓣膜钙化，高风险患者可进一步行胸部CT评估冠脉钙化。三、治疗靶目标基于中国大样本透析人群10年随访队列研究数据，结合KDIGO2020年CKD-MBD指南更新推荐，2024版本指南推荐维持性透析患者SHPT治疗靶目标如下：1.校正血钙：2.10~2.50mmol/L，严格避免校正钙>2.50mmol/L，持续高钙血症会使血管钙化进展风险升高1.8倍，显著增加心血管死亡风险；2.血清磷：1.13~1.78mmol/L，尽量将血磷控制在上述范围内，血磷每升高0.32mmol/L，透析患者全因死亡率升高16%；3.iPTH：150~300pg/ml，一项纳入中国12347例维持性血液透析患者的多中心队列研究显示，iPTH维持在150~300pg/ml的患者5年全因死亡率为12.8%，显著低于<150pg/ml组（16.2%）、300~600pg/ml组（14.7%）、>600pg/ml组（19.7%）。iPTH<150pg/ml会增加低转换性骨病、无动力骨病、心血管钙化的发生风险，因此不推荐将iPTH控制在150pg/ml以下；4.25(OH)D：≥30ng/ml（75nmol/L）；5.血清ALP：维持在实验室检测正常范围内。对于年龄≥75岁、合并严重多器官功能不全的老年透析患者，可适当放宽靶目标：iPTH可放宽至100~500pg/ml，血钙放宽至2.10~2.60mmol/L，血磷放宽至1.13~2.10mmol/L，以减少治疗相关不良反应，优先改善患者生活质量。四、基础治疗SHPT的基础治疗是控制钙磷代谢紊乱，维持维生素D营养状态，是所有药物和侵入性治疗的前提。（一）维持透析充分性血液透析患者推荐达到单池Kt/V≥1.2，尿素清除率（URR）≥65%，推荐采用高通量透析，每1~2周联合1次血液灌流清除中大分子毒素，有助于改善钙磷代谢，延缓SHPT进展；腹膜透析患者推荐每周总Kt/V≥1.7，对于持续性高磷血症患者，可联合每周1~2次血液透析滤过治疗，增加磷的清除。（二）饮食磷管理推荐所有透析患者每日磷摄入量控制在800~1000mg，优先选择低磷食物，严格避免添加无机磷酸盐的加工食品，无机磷酸盐的肠道吸收率接近100%，远高于植物性食物中有机磷的30%~50%吸收率，对钙磷代谢的危害更大，需指导患者阅读食品标签，避免标注“磷酸盐”“磷酸氢盐”“焦磷酸盐”成分的食品。对于合并营养不良的患者，优先选择高生物价低磷蛋白，避免过度限磷加重营养不良。（三）磷结合剂治疗当饮食控制后血磷仍>1.78mmol/L时，启动磷结合剂治疗，根据血钙水平选择磷结合剂类型：①校正钙<2.10mmol/L的患者，优先选择含钙磷结合剂，包括碳酸钙（元素钙40%）、醋酸钙（元素钙25%），餐时嚼服，每日元素钙总摄入量（包括饮食+磷结合剂）不超过2000mg，避免总钙摄入过高诱发高钙血症；②校正钙≥2.10mmol/L或合并血管钙化的患者，优先选择非含钙磷结合剂，包括碳酸司维拉姆、碳酸镧。非含钙磷结合剂在控制血磷的同时，不增加高钙血症风险，可延缓血管钙化进展，一项纳入19项随机对照试验的荟萃分析显示，非含钙磷结合剂对比含钙磷结合剂可降低透析患者血管钙化进展风险23.8%，降低全因死亡率10.2%，降低心血管死亡率14.6%；③当血磷>2.42mmol/L时，推荐联合使用不同类型的磷结合剂，可提高降磷应答率至70%以上，减少单药剂量过大导致的不良反应。（四）维生素D营养补充当25(OH)D<30ng/ml时，启动普通维生素D补充治疗，首选维生素D3，每日口服1000~4000IU，每3个月复查25(OH)D调整剂量，维持25(OH)D≥30ng/ml。普通维生素D补充可降低iPTH水平，降低透析患者感染和全因死亡风险，无明显高钙风险。五、分层药物治疗根据iPTH水平将SHPT分为轻中度（300~600pg/ml）和重度（>600pg/ml），分层制定治疗方案：（一）轻中度SHPT（iPTH300~600pg/ml）首先纠正钙磷紊乱，经基础治疗血钙磷达标后，若iPTH仍持续高于300pg/ml，启动活性维生素D及其类似物治疗，常用药物及用法如下：①骨化三醇：轻度升高者每日口服0.25~0.5μg，睡前服用；iPTH接近600pg/ml者可采用间歇冲击疗法，血液透析患者每次透析结束后口服1~2μg，每周2~3次；②阿法骨化醇：每日口服0.5~1.0μg，冲击疗法为每周2~3次，每次2~4μg；③帕立骨化醇：对甲状旁腺的选择性更高，对血钙磷的影响更小，适合合并轻度高钙高磷的患者，每日口服1μg，或血液透析患者每次透析后静脉注射2~4μg，每周3次。用药注意事项：每次用药前监测血钙磷，校正钙>2.5mmol/L、血磷>1.78mmol/L时暂停用药，先控制钙磷达标后再恢复治疗；每1~3个月监测iPTH，若治疗3个月后iPTH仍未达标，或治疗过程中反复出现高钙高磷，加用拟钙剂联合治疗。（二）重度SHPT（iPTH>600pg/ml）重度SHPT患者多存在结节性增生的甲状旁腺，药物治疗难度大，推荐首选拟钙剂联合活性维生素D及其类似物治疗，该方案可使65%~70%的重度SHPT患者iPTH达标，显著降低侵入性治疗的需求：1.西那卡塞：是第一个口服拟钙剂，通过激活甲状旁腺细胞膜钙受体，抑制PTH合成与分泌，同时降低血钙水平，适合合并高钙血症的重度SHPT患者。起始剂量为每日25mg，餐时口服，每2~4周调整一次剂量，根据iPTH结果逐渐加量，最大剂量不超过每日100mg。主要不良反应为胃肠道反应（恶心、呕吐、食欲下降），发生率约20%，多发生在用药前1个月，小剂量起始逐渐加量可降低不良反应发生率，其次为低钙血症，因此用药期间需密切监测血钙，校正钙<2.10mmol/L时暂停用药，纠正低钙后再恢复。2.依卡格鲁特：是新型长效拟钙剂，2023年在中国获批用于透析患者SHPT治疗，每周一次皮下注射，依从性显著优于口服西那卡塞，胃肠道不良反应发生率仅为8.7%，远低于西那卡塞的19.2%，适合口服药依从性差、西那卡塞不耐受的患者。起始剂量为每周60mg皮下注射，每4周调整一次剂量，最大剂量为每周180mg，国内三期临床研究显示，依卡格鲁特治疗12周可使62%的西那卡塞不耐受患者iPTH降至300pg/ml以下，安全性良好。3.新药进展：靶向PTHmRNA的反义寡核苷酸药物Pelacarsent已于2023年获美国FDA批准用于透析患者SHPT治疗，每月一次皮下注射，降PTH效果持久，不良反应轻微，目前国内已开展三期临床研究，有望成为未来SHPT治疗的新选择。经规范药物治疗3~6个月，iPTH仍持续>600pg/ml，或无法耐受药物不良反应、合并持续性高钙高磷者，转入侵入性治疗。六、侵入性治疗侵入性治疗包括超声引导下经皮甲状旁腺消融术和甲状旁腺切除术（PTX），适合药物治疗无效的SHPT患者。（一）侵入性治疗指征①规范药物治疗3~6个月，iPTH仍持续>600pg/ml，钙磷代谢紊乱无法控制；②影像学检查证实存在1枚及以上增大的甲状旁腺（最大直径>1cm），伴自主分泌功能；③出现SHPT相关临床症状：如难治性骨痛、病理性骨折、顽固性皮肤瘙痒、钙化防御、血管钙化进展迅速；④反复出现高钙血症、高磷血症无法用药物控制。（二）消融治疗超声引导下经皮甲状旁腺消融术包括乙醇消融（PEIT）和射频消融（RFA），是目前首选的微创侵入性治疗方式，优势为创伤小、恢复快、可在门诊完成、费用低，适合以下人群：①合并严重基础疾病无法耐受外科手术的老年患者；②存在1~3枚增大的甲状旁腺，无异位甲状旁腺；③PTX术后复发的残余甲状旁腺增生。消融治疗的技术成功率可达95%以上，术后1年iPTH达标率为82%~88%，5年复发率为6.3%，主要并发症为出血、喉返神经损伤，发生率低于1.5%，安全性优于外科手术。（三）甲状旁腺切除术适合以下人群：①4枚及以上甲状旁腺弥漫性增生，或最大结节直径>2cm；②怀疑甲状旁腺癌；③存在异位甲状旁腺消融无法定位或处理；④消融治疗后复发。常用手术方式包括：次全甲状旁腺切除术、全甲状旁腺切除术+自体移植、全甲状旁腺切除术不移植，对于无肾移植计划的维持性透析患者，推荐首选全甲状旁腺切除术不移植，术后长期复发率仅为2%~5%，远低于次全切除的15%~20%；对于有明确肾移植计划的患者，推荐全甲状旁腺切除术+自体移植，保留部分甲状旁腺功能，避免术后长期低PTH。PTX的总体缓解率可达90%以上，术后最常见的并发症为低钙血症，发生率为30%~50%，多为骨饥饿综合征导致，术后需常规给予静脉补钙，逐渐过渡到口服补钙和活性维生素D，维持血钙在正常范围，多数患者术后1~3个月血钙可逐渐稳定。对于合并钙化防御的SHPT患者，若药物治疗iPTH不达标，推荐早期行PTX或消融治疗，可显著降低钙化防御患者的死亡率，研究显示早期侵入性治疗可将钙化防御患者1年生存率从45%提高到78%。七、特殊人群SHPT的处理（一）腹膜透析患者腹膜透析患者SHPT患病率约为56.8%，低于血液透析，但由于腹膜透析液中含钙，长期透析易发生高钙血症，因此推荐腹膜透析SHPT患者优先选择非含钙磷结合剂，拟钙剂的耐受性更好，靶目标与血液透析患者一致，侵入性治疗指征也与血液透析相同。（二）老年透析患者（≥75岁）老年透析患者合并症多，耐受性差，治疗以改善症状、降低不良事件风险为主，可适当放宽治疗靶目标，iPTH控制在100~500pg/ml即可，优先选择依从性好、不良反应少的药物，如依卡格鲁特，避免追求严格达标导致严重不良反应，对于重度SHPT，优先选择微创消融治疗，而非外科