晚期非小细胞肺癌诊疗指南（CSCO2026）

晚期非小细胞肺癌诊疗指南（CSCO2026）一、病理诊断与分子分型（一）标本处理规范手术切除标本需离体30分钟内固定，固定液采用10%中性缓冲福尔马林，固定时间6~48小时，标本块厚度不超过5mm。活检标本固定时间不少于6小时，不超过24小时，所有标本需标注肿瘤部位、大小、肉眼侵犯范围、切缘距离。针对新辅助治疗后的标本，需单独标注残余肿瘤范围、退缩分级，采用CAP改良退缩分级：0级（完全退缩，无残余肿瘤）、1级（部分退缩，残余肿瘤<10%）、2级（退缩不明显，残余肿瘤10%~90%）、3级（无退缩，残余肿瘤>90%）。（二）必检分子分型所有经组织学/细胞学确诊的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），均需完成以下必检基因检测：EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E、KRASG12C、MET14外显子跳跃突变、RET融合、HER220外显子插入突变，共8个驱动基因位点，检测优先采用组织样本，组织不可及者可采用液体活检（外周血循环肿瘤DNA，ctDNA），检测灵敏度满足肿瘤细胞占比≥20%的要求，ctDNA检测阴性者需再次争取组织样本复测。截止2025年底，全球多中心临床数据显示，晚期NSCLC驱动基因总检出率约67.2%，其中东亚人群EGFR突变率为42.8%，ALK融合为5.7%，ROS1融合为1.8%，BRAFV600E为1.6%，KRASG12C为3.2%，MET14跳跃突变为2.7%，RET融合为1.5%，HER220插入为1.9%。（三）推荐检测项目对于驱动基因阴性的晚期NSCLC，推荐常规进行PD-L1表达检测，采用TPS评分法；对于拟接受免疫联合治疗的患者，可补充肿瘤突变负荷（TMB）检测，TMB≥10mut/Mb为高TMB，可作为免疫治疗获益的参考指标，不做强制推荐；对于罕见驱动基因（如NRG1融合、NTRK融合等），仅在无上述8个常见驱动基因突变时，可选做检测。二、分期诊断采用IASLC第8版TNM分期系统，晚期NSCLC定义为ⅢB~Ⅳ期：ⅢB期包括T3N2M0（N2为多站纵隔淋巴结转移）、T4N1M0；ⅢC期为任何TN3M0；Ⅳ期为任何T任何NM1。分期诊断必须包含：胸部增强CT、腹部增强CT/超声、头颅增强MRI、全身骨扫描，对于怀疑肾上腺、肝脏转移的患者，需补充腹部增强MRI确认；对于怀疑纵隔淋巴结转移、锁骨上淋巴结转移的患者，需完成超声支气管镜（EBUS）或经食管超声内镜（EUS）引导下穿刺活检明确分期；PET-CT为可选检查，用于常规检查无法明确转移灶性质、评估孤立转移灶的情况，不做常规普及推荐。三、不可手术Ⅲ期NSCLC治疗不可手术Ⅲ期NSCLC指体力状态评分（PS）0~1分，无法接受根治性同步放化疗的Ⅲ期患者，分层治疗如下：（一）PS0~1分，能耐受根治性剂量放疗1.驱动基因阴性：优先推荐度伐利尤单抗（1500mg/次，q4w）联合同步放化疗（顺铂60mg/m²d1+培美曲塞500mg/m²d1，q3w，2~3周期同步，根治性放疗剂量60~66Gy/30~33f），PACIFIC-6研究5年生存率达42.9%，优于放化疗序贯免疫的31.2%；不能耐受同步放化疗者，序贯放化疗（化疗2~3周期后放疗）后序贯度伐利尤单抗巩固治疗，2年生存率达53.6%，优于单纯放化疗的39.1%，为Ⅱ级推荐。2.驱动基因阳性（EGFR敏感突变/ALK融合）：优先推荐靶向治疗序贯根治性放疗，EGFR突变患者采用三代EGFR-TKI奥希替尼80mgqd，疾病控制后给予根治性纵隔放疗60~66Gy，LAURA研究3年无进展生存率（PFS）达41.4%，优于放化疗联合免疫的28.5%，为Ⅰ级推荐；ALK融合患者采用阿来替尼150mgbid，疾病控制后序贯放疗，为Ⅱ级推荐。（二）PS2分，无法耐受根治性放化疗驱动基因阳性者优先给予对应靶向药物单药治疗；驱动基因阴性者给予低剂量姑息放疗联合卡铂+培美曲塞化疗，或单药化疗联合PD-L1抑制剂，PS2分患者接受免疫联合化疗的客观缓解率（ORR）达37.2%，中位总生存期（OS）达14.1个月，优于单纯化疗的9.2个月。四、Ⅳ期驱动基因阳性NSCLC治疗（一）EGFR敏感突变（19del、L858R）1.一线治疗：Ⅰ级推荐三代EGFR-TKI：奥希替尼80mgqd，FLAURA研究数据更新，中位OS达38.6个月，5年OS率31.1%；阿美替尼110mgqd，AENEAS研究中位PFS达19.3个月，中位OS达38.3个月，脑转移转移灶控制率91.2%，奥希替尼为90.6%；伏美替尼80mgqd，FURLONG研究中位PFS达20.8个月，3级以上不良反应发生率11%，低于奥希替尼的18%，为Ⅰ级推荐。对于合并脑膜转移的EGFR突变患者，优先推荐伏美替尼160mgqd，国内研究ORR达74.2%，中位OS达12.8个月，优于常规剂量奥希替尼的8.5个月。2.一代/二代TKI治疗进展后：经组织/液体活检证实T790M阳性者，推荐奥希替尼80mgqd或阿美替尼110mgqd，中位PFS约11~12个月；T790M阴性、孤立进展者，推荐原TKI联合局部放疗；广泛进展者，推荐化疗联合抗血管生成治疗联合免疫，或参加临床试验。3.三代TKI治疗进展后：对于无症状进展、孤立颅外/颅内进展，可继续三代TKI联合局部治疗；有症状广泛进展者，分层处理：①仅中枢神经系统进展：推荐奥希替尼加量至160mgqd，联合头颅放疗，ORR达42%；②合并MET扩增：推荐奥希替尼联合赛沃替尼，ORR达41.2%，中位PFS7.6个月；③合并BRAF、HER2等共突变，对应联合靶向药物；④无明确耐药机制者，推荐化疗联合贝伐珠单抗联合PD-1/PD-L1抑制剂，或参加ADC类药物临床试验。（二）EGFR罕见突变（G719X、L861Q、S768I等）一线推荐阿法替尼40mgqd，ORR达60%左右；或奥希替尼80mgqd，ORR达65.1%，中位PFS8.9个月，优于一代TKI，为Ⅰ级推荐。（三）ALK融合1.一线治疗：Ⅰ级推荐阿来替尼600mgbid，ALEX研究更新中位OS达57.9个月，5年OS率45.8%，脑转移患者中位PFS达25.4个月，优于克唑替尼的8.8个月；塞瑞替尼450mgqd随餐服用，ASCEND-4研究中位PFS16.6个月；洛拉替尼100mgqd，CROWN研究中位PFS未达到，3年PFS率63.5%，针对G1202R耐药突变ORR达69%，对于基线伴脑转移患者，颅内ORR达83%，为Ⅰ级推荐。布格替尼180mgqd（7d90mg导入），ALTA-1L研究中位PFS24个月，也为Ⅰ级推荐。2.一代/二代ALK-TKI治疗进展后：进展后经检测证实G1202R突变，推荐洛拉替尼100mgqd，ORR达69%，中位PFS12.5个月；无G1202R突变或症状广泛进展者，推荐洛拉替尼或化疗联合免疫，或参加临床试验。（四）ROS1融合一线推荐克唑替尼250mgbid，ORR达72%，中位PFS19.3个月；恩曲替尼600mgqd，对于合并脑转移患者，颅内ORR达55%，中位PFS15.2个月，为Ⅰ级推荐；劳拉替尼100mgqd，针对克唑替尼进展后患者ORR达62%，中位PFS14.2个月，为Ⅱ级推荐。（五）BRAFV600E突变一线推荐达拉非尼150mgbid+曲美替尼2mgqd，BRF113928研究更新中位OS达24.6个月，5年OS率19%，ORR达64%，优于单药达拉非尼或维莫非尼，为Ⅰ级推荐；不能耐受靶向治疗者，推荐化疗联合免疫。（六）KRASG12C突变一线推荐阿达格拉西布400mgbid，KRYSTAL-1研究ORR达43%，中位OS达12.6个月；索托拉西布960mgqd，CodeBreaK100研究ORR达37%，中位PFS6.8个月，中位OS12.5个月，均为Ⅰ级推荐；对于二线及以上KRASG12C突变，优先推荐阿达格拉西布联合帕博利珠单抗，ORR达49%，中位PFS10.8个月，优于单药靶向。对于KRASG12D突变，目前推荐参加临床试验。（七）MET14外显子跳跃突变一线推荐赛沃替尼600mgqd（体重≤50kg者400mgqd），国内注册研究ORR达49.2%，中位PFS9.7个月，中位OS18.4个月，脑转移患者ORR达40.4%；卡马替尼400mgbid，GEOMETRYmono-1研究一线治疗ORR达68%，中位PFS12.4个月，均为Ⅰ级推荐；特泊替尼450mgqd，VISION研究ORR达46%，中位PFS8.5个月，为Ⅱ级推荐。对于MET扩增（基因拷贝数≥5），一线推荐赛沃替尼联合奥希替尼，ORR达30%，中位PFS5.6个月，为Ⅱ级推荐。（八）RET融合一线推荐塞尔帕替尼160mgbid，LIBRETTO-001研究ORR达64%，中位PFS16.5个月，颅内ORR达81%；普拉替尼400mgqd，ARROW研究中国人群ORR达66.7%，中位PFS17.1个月，均为Ⅰ级推荐。（九）HER220外显子插入突变一线推荐德曲妥珠单抗（DS-8201）5.4mg/kgq3w，DESTINY-Lung02研究ORR达58.1%，中位PFS11.7个月，中位OS19.5个月，优于化疗的4.1个月，为Ⅰ级推荐；阿法替尼、波齐替尼为Ⅱ级推荐，DS-8201耐药后推荐参加ADC新药临床试验。五、Ⅳ期驱动基因阴性NSCLC治疗驱动基因阴性指无上述8种常见驱动基因突变，分层按照PD-L1表达评分治疗：（一）PD-L1TPS≥50%1.一线治疗：Ⅰ级推荐PD-L1/PD-1抑制剂单药：帕博利珠单抗200mgq3w，KEYNOTE-024研究更新5年OS率31.1%，中位OS16.7个月；阿替利珠单抗1200mgq3w，IMpower110研究中位OS20.2个月，优于化疗的13.1个月；替雷利珠单抗200mgq3w，RATIONALE304研究ORR达46.7%，中位OS21.6个月，均为Ⅰ级推荐。对于PD-L1TPS50%~89%患者，也可选择免疫联合化疗，ORR较单药免疫提高15%~20%，中位PFS延长3~4个月；PD-L1TPS≥90%患者，单药免疫的获益与联合治疗相当，毒性更低，优先推荐单药。对于合并肝转移、一般状态好的患者，推荐帕博利珠单抗联合仑伐替尼（20mgqd），LEAP-002研究校正后中位OS达21.2个月，优于单纯化疗的14.5个月，为Ⅱ级推荐。（二）PD-L1TPS1%~49%Ⅰ级推荐PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂双药化疗，非鳞NSCLC：帕博利珠单抗+培美曲塞+顺铂，KEYNOTE-189研究中位OS22.0个月，5年OS率18.5%，优于单纯化疗的10.6个月；替雷利珠单抗+培美曲塞+铂类，RATIONALE304研究中位PFS9.7个月，中位OS21.6个月，优于化疗的11.9个月；卡瑞利珠单抗+培美曲塞+铂类，CameL研究中位OS27.9个月，3年OS率42.3%，均为Ⅰ级推荐。鳞NSCLC：帕博利珠单抗+吉西他滨+铂类，KEYNOTE-407研究中位OS17.2个月，5年OS率18.4%，优于化疗的11.6个月；替雷利珠单抗+吉西他滨+铂类，RATIONALE303研究中位OS17.2个月，优于化疗的11.9个月；帕博利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂，ORR达58%，毒性更低，适合老年患者，为Ⅰ级推荐。对于不能耐受化疗的患者，可选择PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，为Ⅱ级推荐。（三）PD-L1TPS<1%Ⅰ级推荐PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂双药化疗，非鳞NSCLC可进一步联合贝伐珠单抗，IMpower150研究显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，中位OS19.2个月，优于贝伐珠单抗联合化疗的14.7%，对于肝转移患者获益更显著，为Ⅰ级推荐。针对鳞NSCLC，不推荐常规联合贝伐珠单抗，可选择免疫联合化疗联合重组人血管内皮抑素，降低出血风险。（四）一线治疗进展后治疗1.PS0~1分：未接受过免疫治疗者，优先推荐免疫联合化疗；一线含铂化疗进展后，非鳞NSCLC推荐多西他赛联合雷莫芦单抗，中位OS10.5个月，优于单药多西他赛的9.1个月；无驱动基因、经免疫+含铂化疗进展后，推荐斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇，ORR达35.2%，中位PFS5.6个月，优于单药化疗；对于TMB高的患者，可选择纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，中位OS达11.5个月；PS0~1分患者均推荐参加新药临床试验。2.PS2分：推荐单药化疗（多西他赛、培美曲塞、白蛋白紫杉醇）联合PD-1抑制剂，或单药免疫治疗，最佳支持治疗为基础。六、特殊人群诊疗（一）老年患者（年龄≥75岁）治疗前需进行CGA（老年综合评估），评估分为fit（适合根治性/全剂量治疗）、vulnerable（适合减剂量治疗）、frail（仅适合支持治疗）。Fit的老年患者，驱动基因阳性优先给予全剂量靶向治疗，毒性优于化疗；驱动基因阴性，PS0~1分可给予全剂量免疫联合化疗，调整化疗药物剂量（顺铂换卡铂，培美曲塞无需调整），数据显示75~80岁老年患者接受免疫联合化疗的中位OS达16.2个月，优于单纯化疗的10.1个月，3级以上不良反应发生率32%，可耐受。Vulnerable老年患者，推荐免疫单药或单药化疗联合免疫，避免全剂量双药化疗。Frail老年患者，给予最佳支持治疗，合并症状者给予姑息放疗缓解症状。（二）脑转移患者无症状脑转移：驱动基因阳性优先给予透过血脑屏障的靶向药物（奥希替尼、阿美替尼、阿来替尼、洛拉替尼、德曲妥珠单抗），无需upfront头颅放疗，3个月后复查评估，疾病进展再放疗；有症状脑转移：优先给予头颅局部放疗（SBRT/WBRT，优先SBRT，不良反应更低），后续给予全身靶向/免疫治疗；脑膜转移：EGFR突变患者给予伏美替尼160mgqd，或奥希替尼160mgqd，联合鞘内注射化疗，中位OS可达10~12个月，优于单纯放疗的4~6个月。（三）恶性胸腔积液初治合并恶性胸腔积液的患者，可给予胸腔置管引流后，胸腔内灌注顺铂+PD-1抑制剂，ORR达68%，可有效控制积液生成，延长引流置管时间，优于单纯顺铂灌注；驱动基因阳性患者，全身靶向治疗有效的前提下，无需常规胸腔灌注，仅在积液控制不佳时灌注。（四）合并间质性肺炎病史放疗后肺纤维化、特发性肺纤维化患者，驱动基因阳性优先给予低剂量起始靶向治疗，定期监测CT，每2周复查血气，避免免疫治疗；驱动基因阴性，给予单药化疗，密切监测不良反应，不推荐常规免疫联合化疗。七、随访与全程管理治疗期间：每2个治疗周期（6~8周）进行疗效评估，采用RECIST1.1标准，评估部位包含原发灶、转移灶，常规做胸部CT、腹部CT，头颅MRI每3个月1次，骨扫描每6个月1次，疾病稳定（SD）以上继续原方案治疗；免疫治疗期间，每周期治疗前需要评估免疫相关不良反应，采用CTCAE5.0分级，分级处理。治疗获得完全缓解（CR）/部分缓解（PR）后，维持治疗期间每3个月复查1次，2年后每6个月复查1次，5年后每年复查1次，随访内容包含肿瘤标志物、胸部CT、腹部CT，必要时头颅MRI、骨扫描，重点监测第二原发肿瘤、治疗远期不良反应（如免疫相关