紫癜性肾炎诊疗指南2023

紫癜性肾炎诊疗指南20231定义与流行病学IgA血管炎（ImmunoglobulinAVasculitis,IgAV）既往称过敏性紫癜，是一类以IgA1沉积于小血管壁为主要病理特征的系统性小血管炎，当IgAV累及肾脏出现肾小球损伤时，称为IgA血管炎相关性肾炎，即临床所称紫癜性肾炎（Henoch-SchönleinPurpuraNephritis,HSPN，本指南统一简称IgAVN）。IgAVN是我国儿童最常见的继发性肾小球肾炎，也是成人继发性肾病的常见病因。流行病学数据显示，全球IgAV年发病率为儿童10.2~20.5/10万人，成人3.1~5.8/10万人，我国北方地区发病率高于南方，冬春季为发病高峰，约30%~50%的IgAV患者会发生肾脏受累，其中儿童患者肾脏受累发生率为20%~45%，成人患者可达50%以上，且成人患者肾脏损伤程度更重、预后更差。约15%~20%的IgAVN患者会在起病10年内进展为终末期肾病（EndStageRenalDisease,ESRD），给社会和家庭造成沉重疾病负担。2病因与发病机制2.1病因IgAVN的病因尚未完全阐明，目前认为是遗传易感性基础上多种环境因素共同作用的结果：①感染：是最常见的前驱诱因，约30%~50%的患者起病前1~2周有A组β溶血性链球菌上呼吸道感染史，此外EB病毒、巨细胞病毒、流感病毒、幽门螺杆菌（Hp）感染也与IgAVN发病相关，研究显示Hp阳性IgAVN患者根除Hp后疾病复发率可从32.1%降至10.8%；②过敏原暴露：约15%~25%的患者发病前有明确的食物（鱼虾、蛋奶、坚果等）、药物（抗生素、解热镇痛药、疫苗等）、花粉、尘螨等过敏原接触史；③遗传易感性：已证实HLA-DRB1*01、HLA-DQB1*03、血管内皮生长因子基因多态性、补体C4缺陷等与IgAVN的发病易感性相关，有家族史者发病风险是普通人群的3~5倍。2.2发病机制目前IgAVN的核心发病机制已明确：①糖基化缺陷IgA1（gd-IgA1）生成：遗传或环境因素导致机体B细胞合成的IgA1分子O-糖链末端半乳糖缺失，形成gd-IgA1；②自身免疫反应：机体针对gd-IgA1产生特异性自身抗体，形成循环免疫复合物，沉积于肾小球系膜区；③炎症损伤：沉积的免疫复合物激活补体旁路途径，诱导补体C3、C5b-9在肾小球沉积，激活系膜细胞增殖、释放炎症因子，造成肾小球内皮损伤、滤过屏障破坏，同时凝血系统激活、血小板聚集，进一步加重肾小球节段坏死、新月体形成。近年研究还发现，肠道黏膜免疫异常在gd-IgA1生成中发挥重要作用，肠道黏膜屏障损伤导致异常抗原持续刺激B细胞，是IgAVN复发的重要诱因。3临床表现与分型3.1肾外临床表现①皮肤紫癜：是IgAVN的特征性表现，95%以上的患者以皮肤紫癜为首发症状，典型表现为双下肢伸侧、臀部对称性分布的可触性紫癜，分批出现，压之不褪色，数日后转为暗紫色、逐渐消退，重症患者紫癜可融合成大疱伴坏死；②胃肠道表现：约50%的儿童患者、20%的成人患者出现胃肠道症状，表现为脐周或下腹部阵发性绞痛，伴恶心、呕吐、便血，少数重症患者可出现肠穿孔、肠套叠；③关节表现：约60%~70%的患者出现关节受累，以膝、踝等下肢大关节受累多见，表现为关节红肿、疼痛，活动受限，一般不遗留关节畸形；④其他：少数患者可累及肺、中枢神经系统、生殖系统，出现咯血、头痛、抽搐、睾丸炎等表现。3.2肾脏临床表现肾脏症状多发生于皮疹出现后1~8周内，少数可在皮疹出现后数月甚至数年才出现，根据临床表现可分为以下5型：①轻型（无症状性血尿蛋白尿型）：最常见，占所有IgAVN的40%~50%，表现为镜下血尿或间断肉眼血尿，伴轻度蛋白尿（尿蛋白定量<0.5g/d），无水肿、高血压及肾功能异常；②急性肾炎综合征型：占10%~15%，表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压，一过性肾功能轻度异常；③肾病综合征型：占儿童患者的10%~20%，成人患者的20%~30%，表现为大量蛋白尿（>3.5g/d）、低蛋白血症（白蛋白<30g/L），伴水肿、高脂血症，部分患者可合并肾功能损伤；④急进性肾炎综合征型：占所有IgAVN的不到5%，起病急骤，表现为持续性肉眼血尿、进行性肾功能下降，数周或数月内进展为ESRD；⑤慢性肾炎综合征型：表现为持续性血尿蛋白尿、高血压、肾功能进行性减退，病程迁延超过3个月，多逐渐进展至ESRD。3.3病理分型目前推荐结合国际儿童肾脏病研究协作组（ISKDC）分级与牛津IgA肾病MEST-C评分进行病理评估：（1）ISKDC分级：根据肾小球病变程度分为5级：I级：轻微病变；II级：单纯系膜增生；III级：系膜增生伴节段性肾小球硬化、新月体形成，受累肾小球<50%；IV级：系膜增生伴新月体形成，受累肾小球50%~75%；V级：系膜增生伴新月体形成，受累肾小球>75%；（2）牛津MEST-C评分：M0（系膜增生<50%）/M1（系膜增生≥50%）；E0（无内皮增生）/E1（有内皮增生）；S0（无节段肾小球硬化/粘连）/S1（有节段肾小球硬化/粘连）；T0（肾小管萎缩/间质纤维化<25%）/T1（25%~50%）/T2（>50%）；C0（无新月体）/C1（新月体<25%）/C2（新月体≥25%）。牛津评分可更好地预测IgAVN的长期预后，其中T1/T2、S1、C2是明确的不良预后病理标志。4诊断与鉴别诊断4.1诊断标准根据2023年中华医学会肾脏病学分会联合儿科肾脏病学组发布的《IgA血管炎相关性肾炎诊疗共识》，符合以下条件即可诊断：①存在明确的IgAV全身表现：可触性对称性皮肤紫癜，伴或不伴腹痛、关节痛；②存在肾脏损害证据：持续性镜下血尿（红细胞>3个/高倍视野）或肉眼血尿，和/或蛋白尿（成人尿蛋白>150mg/24h，儿童尿蛋白>50mg/kg·24h，或尿白蛋白肌酐比（ACR）>30mg/g）；排除其他继发性肾小球疾病即可确诊。4.2肾穿刺活检指征肾穿刺活检明确病理类型是指导治疗、判断预后的核心依据，2023版指南更新的肾穿刺指征为：①儿童患者：持续蛋白尿>1g/1.73m²·d超过4周；出现急性肾损伤、肾功能进行性下降；临床表现不典型怀疑合并其他肾小球疾病；②成人患者：任何程度的持续性蛋白尿>0.5g/d，或合并血尿、肾功能异常，均建议行肾穿刺活检，因成人IgAVN病理损伤更重、预后更差，早期明确病理可改善远期结局。4.3实验室检查常规检查项目包括：①尿液检查：尿常规、尿沉渣镜检、24小时尿蛋白定量、尿ACR，其中尿ACR可替代24小时尿蛋白定量用于门诊随访，敏感性更高；②血液检查：血常规、肝肾功能、电解质、血尿酸、血脂、凝血功能、D-二聚体、血清IgA、补体C3/C4、自身抗体（ANA、抗dsDNA、ANCA、抗GBM抗体）、乙肝/丙肝病毒血清学检查；③影像学检查：泌尿系超声检查明确肾脏大小结构；④必要时行胃肠镜检查排除胃肠道其他疾病。4.4鉴别诊断①原发性IgA肾病：无皮肤紫癜、腹痛、关节痛等肾外表现，无系统性小血管炎证据，病理虽均有IgA沉积，但无系统性小血管炎受累可鉴别；②狼疮性肾炎：多有系统性红斑狼疮全身表现，ANA、抗dsDNA、抗Sm抗体阳性，病理可见满堂亮、白金耳等特征性改变，可鉴别；③ANCA相关血管炎肾损害：多有发热、乏力等全身症状，ANCA阳性，病理多为寡免疫复合物沉积型坏死性新月体肾炎，可鉴别；④急性链球菌感染后肾炎：多在链球菌感染后1~2周急性起病，皮疹多不典型，补体C3一过性下降，8周内可恢复，预后良好，可鉴别；⑤乙肝病毒相关性肾炎：有乙肝病毒感染史，乙肝表面抗原阳性，病理可见乙肝病毒抗原沉积，可鉴别。5治疗IgAVN采用分层分级治疗策略，根据临床表现、病理分级制定个体化方案：5.1一般治疗急性期（皮疹活动期）患者应卧床休息，避免劳累，暂停接触可疑过敏原，明确有细菌感染者给予抗生素治疗，A组β溶血性链球菌感染给予青霉素G或阿莫西林治疗10~14天，Hp阳性患者给予规范四联根除治疗。有水肿、高血压患者给予低盐饮食，每日盐摄入量<3g，大量蛋白尿患者给予优质低蛋白饮食，蛋白质摄入量0.8~1.0g/kg·d，肾功能不全患者调整为0.6~0.8g/kg·d。5.2基础疾病治疗（1）RAS阻断剂：是所有IgAVN患者的基础治疗药物，无论血压是否升高，只要尿蛋白>0.5g/d，无低血压、双侧肾动脉狭窄、高钾血症等禁忌证，均应启动RAS阻断剂治疗。剂量：ACEI类如贝那普利，成人起始10mg/d，最大可加至20mg/d，儿童0.1~0.2mg/kg·d；ARB类如缬沙坦，成人起始80mg/d，最大可加至160mg/d，儿童0.5~1mg/kg·d。治疗目标：成人血压控制<130/80mmHg，儿童血压控制在同年龄同性别第90百分位以下，尿蛋白降至<0.3g/d以下。RAS阻断剂可降低IgAVN患者尿蛋白30%~50%，降低ESRD发生风险25%以上。（2）SGLT2抑制剂：2023版指南新增推荐，对于eGFR≥30ml/min/1.73m²、尿蛋白>0.5g/d的IgAVN患者，在RAS阻断剂治疗基础上，加用SGLT2抑制剂可进一步降低尿蛋白，延缓肾功能进展。大型临床研究显示，SGLT2抑制剂可降低IgAVN患者主要不良肾脏事件风险28%，安全性良好，常用药物达格列净10mg/d、恩格列净10mg/d，用药期间注意监测生殖道感染、血肌酐、血钾。（3）抗栓治疗：对于高凝状态（D-二聚体>0.5mg/L）、病理有节段坏死、新月体形成的患者，给予低分子肝素5000~10000IU/d皮下注射，疗程1~4周，后续可给予双嘧达莫100~150mg/d口服维持，改善肾脏微循环，降低血栓形成风险。5.3免疫抑制治疗根据分层选择方案：（1）轻度病变：无症状血尿，尿蛋白<0.5g/d，病理ISKDCI~II级，仅给予RAS阻断剂治疗，定期随访，无需使用糖皮质激素及免疫抑制剂，该类患者10年肾存活率可达98%以上。（2）中度病变：尿蛋白0.5~1g/d（儿童0.5~1g/1.73m²·d），病理ISKDCII~III级，经足量RAS阻断剂治疗3~6个月后尿蛋白仍未降至0.5g/d以下者，给予口服糖皮质激素治疗。方案：泼尼松1mg/kg·d（最大剂量60mg/d，儿童0.8~1mg/kg·d），足量治疗4~8周后，每1~2周减量10%，逐渐减至维持量5~10mg/d，总疗程6~12个月。（3）重度病变：尿蛋白>1g/d（儿童>1g/1.73m²·d），病理ISKDCIII级以上，或合并轻度肾功能异常者，一线方案为糖皮质激素联合吗替麦考酚酯（MMF）治疗。激素用法同前，MMF剂量：成人1.5~2.0g/d，儿童25~30mg/kg·d，分2次空腹口服，疗程12~24个月，逐渐减量停药。我国多中心临床研究显示，该方案的完全缓解率可达78%，10年肾存活率达85%，不良反应发生率显著低于环磷酰胺。对于MMF不耐受或治疗3~6个月无效者，可换用环磷酰胺（CTX）冲击治疗，方案：CTX0.5~1.0g/m²体表面积，每月冲击1次，总共6~8次，累计剂量不超过150mg/kg，冲击治疗期间给予口服激素维持，CTX冲击治疗结束后换用MMF或硫唑嘌呤维持治疗1~2年。对于表现为肾病综合征、激素联合MMF效果不佳者，也可选用环孢素A治疗，剂量3~5mg/kg·d，分2次口服，监测血药谷浓度维持在100~150ng/ml，疗程12个月，用药期间注意监测肾功能、血压，避免肾毒性。（4）急进性病变：表现为急进性肾炎综合征，病理提示新月体肾炎（受累肾小球>50%），肾功能进行性下降者，给予甲泼尼龙冲击治疗，方案：甲泼尼龙500~1000mg/d（儿童15~30mg/kg·d），加入生理盐水静脉滴注，连续使用3天，之后改为口服足量泼尼松维持治疗，同步给予CTX冲击治疗，对于严重肾功能不全（血肌酐>300μmol/L）的患者，可联合血浆置换治疗，清除循环免疫复合物，该方案可将急进性IgAVN的5年肾存活率从30%提高至60%以上。（5）难治复发性IgAVN：对于经激素、MMF、CTX规范治疗后仍未缓解或反复复发的患者，可选用利妥昔单抗治疗，方案：每次375mg/m²体表面积，每周1次，共用2~4次，后续根据gd-IgA1滴度决定是否重复给药，研究显示利妥昔单抗治疗难治性IgAVN的缓解率可达62%，可显著降低复发率。5.4肾脏替代治疗对于已经进展至ESRD的患者，给予维持性血液透析或腹膜透析治疗，病情稳定1年以上无活动者可进行肾移植治疗，IgAVN肾移植术后复发率约为20%~30%，复发患者多数对免疫抑制治疗反应良好，10年移植肾存活率约为70%，略低于其他原发性肾小球疾病。6预后与随访6.1预后IgAVN预后差异较大，儿童患者整体预后较好，约80%~90%的儿童患者可完全缓解，仅3%~5%进展至ESRD；成人患者预后较差，起病10年约30%~40%进展至ESRD，15年ESRD发生率可达50%。明确的不良预后危险因素包括：①成人起病；②